Агомелатин, структурный аналог мелатонина, был одобрен Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) для лечения большого депрессивного расстройства (БДР) у взрослых в феврале 2009 г. [1]. Основываясь на его особом фармакодинамическом профиле, характеризующемся агонизмом к обоим типам мелатонинергических рецепторов (MT1/MT2) и антагонизмом по отношению к серотонинергическим 5-HT2C-рецепторам, агомелатин был предложен в качестве инновационного антидепрессивного средства, оказывающего модулирующее действие на сон [2], поскольку именно мелатонин отвечает за время засыпания, качество сна [3—5] и регуляцию циркадианных ритмов [6]. До получения разрешения на применение агомелатина при лечении заболеваний у человека был доказан его антидепрессивный эффект на животных моделях, а также на здоровых [7]. Тем не менее на протяжении последних 10 лет продолжается активное обсуждение вопроса об эффективности и безопасности этого антидепрессанта, поскольку первоначально появились публикации, позиционирующие агомелатин как эффективный антидепрессант, значительно превосходящий по эффективности плацебо [8]. Действительно, после завершения маркетинговых исследований агомелатина был опубликован ряд обзорных работ, показавших эффективность агомелатина при лечении БДР [9—15]. Однако в дальнейшем в отношении клинически значимых различий в антидепрессивном эффекте между агомелатином и плацебо появились сомнения, вызванные противоречиями в полученных результатах, обусловленными разными критериями отбора пациентов и методологией исследований [7, 16—19]. Кроме того, в 2013 г. в Кохрейновской базе данных был опубликован обзор, посвященный антидепрессивной эффективности агомелатина по сравнению с другими антидепрессантами, авторы которого пришли к выводу о том, что агомелатин «не имеет существенного преимущества в антидепрессивной эффективности по сравнению с другими антидепрессантами» (селективными ингибиторами обратного захвата серотонина — СИОЗС и венлафаксином) [20]. Помимо вопросов эффективности, была поставлена под сомнение и безопасность агомелатина с точки зрения степени его гепатотоксичности [21, 22]. Принимая во внимание противоречивые выводы относительно эффективности и в меньшей степени безопасности агомелатина, существующие в доступных в настоящее время публикациях, среди психиатров сохраняется некоторая неопределенность относительно места агомелатина в лечении БДР [23].

Цель данного обзора — анализ опубликованных до настоящего времени исследований относительно эффективности и безопасности агомелатина при лечении большой депрессии. Следует отметить, что в последние годы появились работы, посвященные применению агомелатина при лечении и других заболеваний, однако в данной статье наибольшее внимание будет уделено эффективности и безопасности агомелатина при лечении большой депрессии.

Поиск информации проводили в онлайн-базах данных Elsevier (Embase), Medline (Pubmed) и Scopus с использованием поисковых терминов «агомелатин» и «S20098» (результаты поиска в Pubmed — 744 и 496 соответственно). Были включены только статьи на английском языке, содержащие оригинальные данные или результаты метаанализов (опубликованных и неопубликованных исследований), касающиеся фармакологии (фармакокинетики и фармакодинамики), безопасности и переносимости, а также эффективности агомелатина при лечении БДР. Для статей, не перечисленных в вышеупомянутых базах данных, была проведена проверка действующих ссылок. Кроме того, проведен поиск информации на сайте Европейского агентства по лекарственным средствам — EMA (до декабря 2009 г. ЕМЕА); доступный по адресу http://www.ema.europa.eu/ema/) для получения «Отчета об оценке CHMP для Thymanax/Valdoxan» (CHMP — Комитет Европейского медицинского агентства по лекарственным средствам для человека), «Краткой характеристики продукта» («Summary of Product characteristics») и дополнительных отчетов об оценке эффективности и безопасности (например, «Подтверждение ЕМА положительного соотношения пользы и риска для антидепрессанта Вальдоксан/Тиманакс (агомелатин)» («EMA confirms positive benefit-risk for antidepressant Valdoxan/Thymanax (agomelatine)»); «Отчет об оценке изменения условий разрешения на маркетинг» («Scientific conclusions and grounds for the variation to the terms of the marketing authorisation»), опубликованный 15.09.16), в которых содержатся обновления профиля безопасности агомелатина. Наконец, был проведен поиск в Кохрейновской библиотеке систематических обзоров (доступной по адресу http://www.thecochranelibrary.com/view/0/index.html).

В настоящее время опубликованы данные нескольких рандомизированных, двойных слепых и плацебо-контролируемых исследований (РКИ), а также исследований с активными препаратами сравнения, в которых оценивали эффективность агомелатина при лечении БДР [23—30] и предоставлены статистические доказательства большей антидепрессивной эффективности агомелатина по сравнению с плацебо или указанными препаратами.

Среди РКИ несколько исследований были сосредоточены не на антидепрессивной эффективности агомелатина, а на влиянии препарата на ассоциированные с депрессией проявления, такие как ангедония [30], тревога и нарушение циркадианных ритмов у пациентов с БДР [27]. Оценивали также сексуальное функционирование в сравнении с венлафаксином [25], антидепрессивную эффективность препарата у пожилых пациентов [29], качество сна [26] и симптомы отмены препарата [24]. Кроме того, было выполнено несколько других РКИ (в основном по дизайну фирмы-производителя препарата) с частично отрицательными результатами в отношении эффективности агомелатина, однако эти данные не были полностью опубликованы [7, 8, 16]. В частности, в ходе получения разрешения на маркетинг агомелатина первая заявка производителя в 2006 г. была отклонена EMEA [31, 32] на основании соответствующего отчета, в котором, по мнению этой организации, не было достаточных доказательств антидепрессивной эффективности агомелатина по сравнению с плацебо. Однако повторная заявка, содержащая данные большего числа исследований, получила положительную оценку [33], несмотря на то, что CHMP считал, что баланс между преимуществами и рисками при лечении агомелатином БДР у взрослых, хотя и смещается в сторону преимуществ, остается не вполне убедительным. В окончательной рекомендации были отражены различные мнения и указано на необходимость более достоверного подтверждения как собственно терапевтической эффективности препарата, так и диапазона эффективных доз [23, 32].

Действительно, эффективность агомелатина при лечении БДР неоднократно ставилась под сомнение, что нашло отражение в мнениях исследователей, которые считали, что имеет место некоторое искажение ситуации [8, 16, 34]. Метаанализ опубликованных и неопубликованных исследований, проведенный в 2013 г. M. Koesters и соавт. [16], подтвердил наличие существенного смещения в публикациях в отношении антидепрессивной эффективности агомелатина в сторону ее переоценки. В большом метааналитическом исследовании, проведенном D. Taylor и соавт. в 2014 г. [7], было выявлено различие между опубликованными и неопубликованными исследованиями: «опубликованные исследования с большей вероятностью, чем неопубликованные работы, демонстрируют результаты, предполагающие преимущества агомелатина». В связи с этим до сих пор сохраняется некоторая неопределенность в отношении антидепрессивной эффективности агомелатина при лечении БДР [7, 16, 20]. Обсуждение в этом аспекте отдельных клинических исследований было представлено М. Fornaro и соавт. [35] и R. Howland [34].

Рассмотрим более подробно упоминавшуюся выше публикацию М. Koesters и соавт. [16], в которой были проанализированы данные опубликованных и неопубликованных рандомизированных, плацебо-контролируемых, двойных слепых клинических исследований у пациентов в возрасте 18 лет и старше с диагнозом БДР (диагноз ставился по критериям МКБ-10, DSM-IV или DSM-IV-TR). В анализ были включены исследования сравнения эффективности и безопасности агомелатина в качестве монотерапии (в дозе 25—50 мг/сут) с плацебо при лечении острой фазы БДР и его рецидивов; поиск информации проводили с использованием различных онлайн-баз данных и веб-сайтов — хранилищ результатов клинических исследований, реестров и регулирующих органов, а также данных фармацевтических компаний. Критерием первичного исхода при лечении агомелатином острого состояния при БДР был средний групповой балл по шкале Гамильтона для оценки депрессии (HRSD) в конце клинического исследования (либо изменение показателя по данной шкале от исходного уровня в начале терапии по сравнению с окончанием исследования), а для долгосрочных исследований — процент пациентов с рецидивом в течение дальнейшего наблюдения. Критериями вторичного исхода были средние групповые баллы по любой другой шкале для оценки БДР или шкале общего клинического впечатления CGI (изменение показателей от исходного уровня до конечной точки или баллы в конце клинического исследования), процент пациентов — респондеров, демонстрировавших снижение на 50% и более по шкале HRSD, шкале Монтгомери—Асберга для оценки депрессии (MADRS) или любой другой шкале для оценки БДР или улучшение по шкале CGI до 1 или 2 баллов, а также процент пациентов, демонстрировавших оценку 7 баллов или менее по 17-пунктовой шкале HRSD или 8 баллов и менее по расширенной ее версии, 10 баллов и менее по шкале MADRS, или 1 или 2 балла по шкале CGI-S. В данный метаанализ вошло 13 клинических исследований, в том числе 7 неопубликованных (10 краткосрочных и 3 долгосрочных по профилактике рецидивов); все исследования были проведены при поддержке компании-производителя агомелатина. Исследования острой фазы БДР (9 исследований с использованием шкалы HRSD; 2947 пациентов) продемонстрировали статистически значимые различия по баллам шкалы HRSD (–1,51 балла) между пациентами, получавшими агомелатин, по сравнению с плацебо; что касается исследований по профилактике рецидивов БДР, в которые вошли 983 пациента, то агомелатин не продемонстрировал какого-либо значимого различия в эффективности по сравнению с плацебо [16]; анализ критериев вторичного исхода с точки зрения терапевтического ответа в 10 исследованиях острой фазы БДР продемонстрировал значительное преимущество агомелатина по сравнению с плацебо, в то время как в отношении поддержания ремиссии (7 исследований, 2346 пациентов) различий между агомелатином и плацебо обнаружено не было. Изменения средних групповых баллов по любой шкале для оценки депрессии (10 исследований острой фазы) при терапии агомелатином значительно отличались от плацебо, а с точки зрения риска рецидива заболевания результаты 3 долгосрочных исследований (983 пациента) не выявили какого-либо значимого различия в группах агомелатина и плацебо [16]. Основной вывод M. Koesters и соавт. обсуждают на основании результатов обследования больных по шкале HRSD при применении агомелатина и плацебо. Общая величина эффекта была оценена как 0,18. Поскольку принято считать клинически значимыми изменения по шкале HRSD не менее 2 баллов [16, 36, 37], то было отмечено небольшоое преимущество агомелатина по сравнению с плацебо. Учитывая этот небольшой терапевтический эффект, авторы поставили под сомнение использование агомелатина в качестве препарата первой линии для лечения БДР. Кроме того, исследователи указали на тот факт, что ни одно из исследований с отрицательными результатами не было опубликовано, а стандартизированный размер терапевтического эффекта в опубликованных исследованиях был более чем в 3 раза выше, чем в неопубликованных. В результате авторы делают вывод об отсутствии доказательств, свидетельствующих о наличии клинически значимых различий между агомелатином и плацебо у пациентов с униполярной депрессией.

D. Taylor и соавт. [7] провели метааналитическое исследование с использованием, как говорилось выше, другой схемы анализа. В него вошли двойные слепые, рандомизированные и контролируемые плацебо (и/или другими антидепрессантами) исследования, оценивающие эффективность и безопасность агомелатина (в дозе 25—50 мг/сут) в острой фазе БДР (6—12 нед) у взрослых пациентов. Из анализа исключали те исследования, основной целью которых была профилактика рецидива, или исследования, не продемонстрировавшие терапевтического эффекта препарата в острой фазе заболевания. Поиск включал различные онлайн-базы данных, отчеты EMA и данные неопубликованных исследований, полученные от европейского производителя агомелатина. Показателями первичного исхода было изменение средних групповых баллов по шкале оценки депрессии в конце лечения (HRSD, MADRS); критериями вторичного исхода были качество ремиссии и число пациентов-респондеров в соответствии с определениями, используемыми в первоначальных исследованиях (терапевтический ответ в основном определялся как 50% снижение показателей базовой шкалы или показатели по шкале HRSD ≤7 и MARDS ≤12). В данный метаанализ было включено 20 исследований (в результате было получено 12 парных сравнений с плацебо и 13 — с другими антидепрессантами; из них 13 опубликованных исследований, 4 — полученные от EMA, и 5 — от производителя препарата); антидепрессантами сравнения с агомелатином были эсциталопрам, флуоксетин, сертралин, пароксетин и венлафаксин. Авторы отметили, что производитель агомелатина указал на то, что нет никаких других завершенных исследований, известных производителю, кроме тех, которые были определены в ходе первоначального метааналитического поиска; в этих исследованиях были выявлены статистически значимые различия по критериям первичного исхода (изменение показателя по шкале HRSD) в отношении эффективности агомелатина по сравнению с плацебо при лечении острой фазы БДР (12 исследований; 3951 пациент); кроме того, терапевтический ответ в группе пациентов, получавших агомелатин, был достоверно выше, чем в группе плацебо; однако в отношении показателей ремиссии не было обнаружено существенной разницы между агомелатином и плацебо. Относительно эффективности агомелатина по сравнению с другими антидепрессантами при лечении острой фазы БДР (13 исследований; 4559 пациентов) статистически значимых различий с точки зрения как первичного, так и вторичного исхода (терапевтического ответа при остром состоянии и качества ремиссии) между агомелатином и другими антидепрессантами зарегистрировано не было. Авторы данного метааналитического исследования пришли к выводу, что агомелатин по сравнению с плацебо имеет величину эффекта 0,24 при лечении острой фазы БДР и одинаковую эффективность с другими антидепрессантами по всем остальным показателям. По сравнению с величиной эффекта 0,31, рассчитанной в результате комплексного метаанализа других антидепрессантов [38], величина эффекта агомелатина, представленная в метаанализе D. Taylor и соавт., была оценена как низкая в абсолютном выражении; однако авторы объясняют этот результат возможным усилением частоты плацебо-эффекта с течением времени в исследованиях по терапии депрессии и возможной переоценкой эффекта других антидепрессантов [7]. Таким образом, D. Taylor и соавт. пришли к выводу о том, что агомелатин является эффективным антидепрессантом. Примечательно, что вскоре после публикации результатов метаанализа D. Taylor и соавт. в «British Medical Journal» было опубликовано несколько критических статей (см.: http://www.bmj.com/search/agomelatine), в которых была отмечена спорность квалификации агомелатина как средства, превосходящего плацебо и сравнимого по эффективности с другими антидепрессантами, а также недостатки стратегии включения исследований в метаанализ [23].

Несмотря на сказанное, представляет интерес сравнение изложенных выше исследований M. Koesters и соавт., D. Taylor и соавт., которые кажутся противоречивыми. Во-первых, стратегии поиска и время проведения исследования были разными, что привело к заметному расхождению в количестве включенных и оцененных исследований (13 против 20 исследований, соответственно 9 против 20 исследований, исключая 3 исследования по предотвращению рецидивов и еще 1исследование, несоответствовавшее общим критериям, в метаанализе M. Koesters и соавт. [16]) и пациентов (2947 против 3855). Во-вторых, были небольшие различия в определениях оценки первичных исходов (исключительно оценка по шкале HRDS по сравнению с HRDS или MADRS), а также вторичных результатов (различные параметры, касающиеся терапевтического ответа и ремиссии). Кроме того, исследование M. Koesters и соавт. было сосредоточено только на оценке агомелатина по сравнению с плацебо (однако авторы также включили в свой метаанализ исследования по профилактике рецидивов), в то время как D. Taylor и соавт. оценивали исследования агомелатина в сравнении с плацебо и/или активным контролем (другими антидепрессантами) только в острой фазе БДР. Однако результаты обоих метаанализов позволяют предположить, что агомелатин обладает статистически значимым преимуществом по сравнению с плацебо при лечении острой фазы БДР. Тем не менее оба метаанализа обнаружили сравнительно небольшие величины эффекта (0,18 против 0,24), хотя эти результаты по-разному интерпретируются авторами [7, 16]. Метаанализ D. Taylor и соавт. [7] является более полным, поскольку в нем проведена оценка большей выборки и, таким образом, обеспечена большая статистическая достоверность выявленной величины эффекта (0,24), хотя эта величина все же немного меньше, чем величины эффекта других антидепрессантов, рассчитанные в предыдущих крупных метаанализах [17, 38]. Вместе с тем метаанализ, проведенный D. Taylor и соавт., не лишен некоторых недостатков, касающихся применяемых статистических методов и стратегии включения в исследование (см.: http://www.bmj.com/search/agomelatine) [23].

G. Guaiana и соавт. опубликовали Кохрейновский обзор [20], посвященный анализу эффективности агомелатина по сравнению с другими антидепрессантами при лечении БДР. Целью данного обзора были оценка эффективности агомелатина в отношении острых симптомов БДР по сравнению с другими антидепрессантами (без акцента на профилактике рецидивов), приемлемости терапии агомелатином по сравнению с другими антидепрессантами и изучение профиля побочных эффектов препарата. В данный обзор были включены рандомизированные и/или контролируемые плацебо или другими антидепрессантами клинические исследования, оценивающие эффективность агомелатина в дозе 25—50 мг/сут у взрослых пациентов с БДР. Стратегия поиска заключалась в анализе данных различных онлайн-баз, дополнительных сведений, предоставленных производителем агомелатина или другими специалистами, а также доступных публикаций результатов исследований или обзорных статей; однако авторы заявили, что им не удалось связаться с производителем агомелатина для получения дополнительной информации, касающейся данных всех неопубликованных исследований. Таким образом, в данный обзор было включено 13 клинических исследований (4495 обследованных), и в качестве активных препаратов контроля выступали флуоксетин, пароксетин, эсциталопрам, сертралин и венлафаксин. Авторы установили, что агомелатин не имеет каких-либо преимуществ или недостатков по сравнению с другими антидепрессантами в отношении критериев первичного исхода — ответа на лечение в острой фазе БДР, и вторичного исхода — ремиссии (результаты относительно переносимости препарата приведены в настоящем обзоре далее). В итоге авторы сделали вывод о том, что агомелатин «…не имеет существенного преимущества в эффективности по сравнению с другими антидепрессантами для лечения острой фазы тяжелой депрессии». Более того, авторы отметили, что общее методологическое качество проведенных исследований было довольно низким, и, следовательно, не может быть сделано четких выводов относительно эффективности и переносимости агомелатина [20, 23].

А. Khoo и соавт. [18] провели сетевой метаанализ эффективности терапии 10 наиболее широко используемыми для лечения острой фазы БДР умеренной или тяжелой степени по критериям DSM антидепрессантами (агомелатин, дулоксетин, эсциталопрам, флувоксамин, флуоксетин, миртазапин, пароксетин, сертралин, тразодон, венлафаксин) у пациентов старше 18 лет. Авторы провели систематический поиск англоязычных статей в базах данных PubMed, Embase, Cochrane Library до июня 2015 г. В анализ были включены прямые сравнительные РКИ продолжительностью 6 нед и более, в которых оценивали монотерапию БДР двумя из указанных антидепрессантов. Не принимали во внимание исследования с участием детей, подростков и беременных, а также исследования с наличием у пациентов психической коморбидности (биполярное аффективное расстройство, психотические расстройства, злоупотребление психоактивными веществами). Критериями эффективности среди прочих была доля пациентов, ответивших на терапию и достигших ремиссии в течение 6—12 нед терапии, т. е. продемонстрировавших снижение общего балла по шкале HDRS или MADRS на 50% и более от исходного уровня. Достижение ремиссии оценивали как 7 баллов и менее по 17-пунктовой шкале HDRS или 8 баллов и менее по более полной версии данной шкалы, состоящей из 21 пункта, либо 12 баллов и менее по шкале MADRS. Переносимость и безопасность препаратов оценивали по показателю доли досрочно прекративших участие в исследовании пациентов из-за нежелательных явлений (НЯ). Анализ опубликованных данных изначально включал результаты 6469 исследований, однако в конечном итоге для детального анализа были выбраны 76 исследований, проведенных в период с 1989 по 2014 г. (16 389 пациентов). По критерию терапевтической эффективности (≥50% редукции общего балла по шкалам HDRS и MADRS по сравнению с исходным уровнем) агомелатин, эсциталопрам, миртазапин и венлафаксин продемонстрировали значительно более высокие результаты по сравнению с флуоксетином. Кроме того, при терапии миртазапином и агомелатином был зарегистрирован более высокий процент респондеров по сравнению с флуоксетином (отношение шансов (ОШ) 1,56; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,24—1,97 и ОШ 1,46; 95% ДИ 1,18—1,81); далее в порядке убывания эффекта лечения оказались венлафаксин, эсциталопрам, пароксетин, сертралин. В 50 исследованиях конечной точкой была заявлена доля пациентов, достигших ремиссии, однако для флувоксамина эти данные не были доступны. Доля достигших ремиссии при терапии агомелатином и венлафаксином значительно превышала таковую при терапии флуоксетином и сертралином. Более того, у агомелатина по сравнению с флуоксетином эффект лечения по оценке доли достигших ремиссии пациентов оказался максимальным; далее в порядке убывания величины эффекта лечения оказались венлафаксин, миртазапин, эсциталопрам. Миртазапин и эсциталопрам продемонстрировали клинически незначимые результаты. При анализе переносимости терапии было отмечено, что агомелатин продемонстрировал статистически значимо меньший риск досрочного прекращения участия в исследовании из-за побочных эффектов в сравнении со всеми остальными препаратами, кроме сертралина, отличие от которого было оценено как статистически незначимое (ОШ 1,58; 95% ДИ 0,96—2,59). В процессе терапии эсциталопрамом и сертралином риск досрочного прекращения участия в исследовании был значительно ниже, чем при лечении пароксетином и венлафаксином. Несмотря на то что терапия эсциталопрамом и сертралином также переносилась лучше, чем лечение флуоксетином, различие не достигало уровня статистической значимости. Терапия дулоксетином по сравнению с флуоксетином сопровождалась значительно большим риском досрочного прекращения участия в исследовании из-за НЯ (ОШ 2,23; 95% ДИ 1,52—3,28); на втором месте по риску возникновения НЯ оказался венлафаксин (ОШ 1,41; 95% ДИ 1,10—1,81). По результатам анализа вошедших в данный метаанализ исследований дулоксетин продемонстрировал худшую, чем другие антидепрессанты, переносимость (различия с эсциталопрамом, миртазапином, пароксетином, сертралином и венлафаксином достигали уровня статистической значимости). Таким образом, в данном метааналитическом исследовании наиболее эффективными по частоте реакции больных на лечение были названы 4 антидепрессанта — миртазапин (89,6%), венлафаксин (79,4%), агомелатин (79,8%) и эсциталопрам (64,5%), а в отношении достижения ремиссии максимальные результаты были отмечены при использовании агомелатина (86,8%), венлафаксина (74,1%), миртазапина (69,8%) и эсциталопрама (63,1%) [18, 19].

Наиболее современным и полным представляется метааналитическое исследование A. Cipriani и соавт. [39], проанализировавших данные Кохрейновского центрального регистра контролируемых исследований разных антидепрессантов, включая агомелатин, баз данных CINAHL, Embase, LILACS, MEDLINE, MEDLINE In-Process, PsycINFO, веб-сайтов регулирующих органов и международных реестров опубликованных и неопубликованных двойных слепых рандомизированных контролируемых исследований до 8 января 2016 г. Авторы включили в метаанализ исследования, контролируемые плацебо или активными препаратами сравнения (другими антидепрессантами), используемыми для терапии острой фазы БДР у взрослых (≥18 лет обоих полов). Из анализа исключали «квазирандомизированные» исследования, которые были неполными или включали 20% участников и более с биполярным аффективным расстройством, психотической депрессией или терапевтически резистентной депрессией, а также пациентов с серьезными сопутствующими заболеваниями. Критериями оценки в данном метаанализе стали показатели эффективности (скорость наступления терапевтического ответа), переносимости и безопасности (прекращение лечения по любой причине). Авторы оценивали ОШ с использованием парного и сетевого метаанализа со случайными эффектами. Это исследование зарегистрировано в международном проспективном регистре систематических обзоров PROSPERO под номером CRD42012002291. Авторы обнаружили 28 552 ссылки на 522 исследования (116 477 участников). Все антидепрессанты, использованные в этих исследованиях, продемонстрировали эффективность, превосходящую плацебо, со средней величиной терапевтического эффекта 2,13 (ОШ 2,15; 95% ДИ 1,89—2,41) для амитриптилина и 1,37 (ОШ 1,39; 95% ДИ 1,16—1,63) для ребоксетина. Следует отметить, что только на фоне терапии агомелатином (ОШ 0,84, ДИ 95% 0,72—0,97) и флуоксетином (ОШ 0,88; 95% ДИ 0,80—0,96) отмечено меньшее число пациентов, прекративших участие в исследовании, чем в группе плацебо, тогда как у кломипрамина этот показатель был выше, чем у плацебо (ОШ 1,30; 95% ДИ 1,01—1,68). Когда были проанализированы все исследования, различия в ОШ между антидепрессантами варьировались в интервале от 1,15 до 1,55 для эффективности и от 0,64 до 0,83 для переносимости и безопасности. Из 21 антидепрессанта, включенного в данное метааналитическое исследование, наибольшую эффективность продемонстрировали агомелатин, амитриптилин, эсциталопрам, миртазапин, пароксетин, венлафаксин и вортиоксетин (ОШ 1,58; 95% ДИ 1,19—1,96), тогда как флуоксетин, флувоксамин, ребоксетин и тразодон были менее эффективны при лечении острой фазы БДР у взрослых (ОШ 0,68; 95% ДИ 0,51—0,84). При анализе переносимости и безопасности препаратов было выявлено, что агомелатин, циталопрам, эсциталопрам, флуоксетин, сертралин и вортиоксетин продемонстрировали лучшую переносимость, чем другие антидепрессанты (ОШ 0,60; 95% ДИ 0,43—0,77), тогда как амитриптилин, кломипрамин, дулоксетин, флувоксамин, ребоксетин, тразодон и венлафаксин имели самые высокие показатели прекращения участия в исследовании в связи с критерием переносимости (ОШ 1,81; 95% ДИ 1,30—2,32). Из 522 проанализированных клинических исследований 46 (9%) были оценены как имевшие высокий риск предвзятости полученных результатов, 380 (73%) — умеренный, и 96 (18%) — низкий или очень низкий. Таким образом, согласно результатам метаанализа A. Cipriani и соавт., все проанализированные антидепрессанты были более эффективны, чем плацебо, при лечении острой фазы БДР у взрослых. Однако при сравнении антидепрессантов между собой препараты продемонстрировали различные показатели терапевтической эффективности и переносимости.

Агомелатин обладает более благоприятным профилем нежелательных лекарственных реакций, особенно в отношении сексуального функционирования, влияния на беременность и развитие метаболических нарушений [25]. Данные Кохрейновского метаанализа свидетельствуют о том, что агомелатин реже приводит к развитию головокружения по сравнению с венлафаксином и обладает такой же переносимостью, как пароксетин, флуоксетин, сертралин и эсциталопрам [20].

Отдельного внимания заслуживает вопрос о влиянии агомелатина на функцию печени. По данным ряда исследований [21, 22], во время лечения этим препаратом возникает риск развития гепатотоксических расстройств. Это также отражено в публикациях EMA в 2013, 2014 и 2016 гг. в «Поставторизационном заключении» и дополнениях к нему, в которых связанные с приемом агомелатина «гепатотоксические реакции» прямо упоминаются в качестве новой проблемы безопасности на уровне «важного идентифицированного риска» [33]. Так как природа ассоциированной с приемом агомелатина гепатотоксичности в настоящее время недостаточно изучена, а развитие соответствующей гепатотоксической реакции непредсказуемо, при назначении препарата настоятельно рекомендуется следовать инструкциям производителя относительно выполнения регулярных тестовых исследований состояния функции печени.

В связи со сказанным следует обратить внимание на фармакокинетику агомелатина. Биодоступность агомелатина увеличивается в 3 раза при приеме препарата в первой половине дня по сравнению с приемом во второй половине дня; в 2 раза выше у пациентов женского пола по сравнению с пациентами мужского пола и в 3 раза выше у некурящих женщин, получавших лечение эстрогенами, по сравнению с некурящими женщинами без эстрогенной терапии [32]. Кроме того, агомелатин, вводимый пациентам с изначально имеющейся недостаточностью функции печени, а также одновременное назначение препарата с ингибиторами CYP1A2 (например, ципрофлоксацином и флувоксамином) может привести к значительному увеличению концентрации агомелатина в сыворотке крови, поэтому одновременное назначение этих препаратов противопоказано.

Агомелатин является антидепрессивным агентом с особым фармакодинамическим профилем, включающим агонизм к мелатонинергическим рецепторам (MT1/MT2) и антагонистические эффекты в отношении серотонинергических 5-HT2C-рецепторов. Это единственный антидепрессант, обладающий подобным фармакодинамическим профилем. Более того, клинические исследования подтверждают, что агомелатин способен оказывать положительное воздействие на субъективное качество сна [26, 40], а также на некоторые параметры сна и бодрствования [28] у пациентов с БДР. Несмотря на то что авторы ряда исследований [7, 8, 16, 20, 34] выражают сомнение в достаточной эффективности агомелатина при лечении большой депрессии, метаанализы опубликованных и неопубликованных клинических данных показывают преимущества агомелатина по сравнению с плацебо в лечении острой фазы БДР. Таким образом, агомелатин может быть оценен как эффективное антидепрессивное средство в отношении лечения острой фазы БДР. Однако выявленный общий эффект агомелатина с точки зрения антидепрессивной эффективности был небольшим по сравнению с другими известными антидепрессантами (особенно СИОЗС и венлафаксином). Учитывая клиническую гетерогенность БДР и особенности механизма действия агомелатина со способностью оказывать модулирующее действие на сон, можно предположить, что агомелатин может обладать большей антидепрессивной эффективностью у пациентов с нарушениями цикла сна и бодрствования [6, 40—45].

Что касается возможности применения агомелатина в профилактике рецидивов БДР, то этот вопрос в настоящее время до конца не решен. Тем не менее недостаточное количество проведенных исследований не позволяет в полной мере оценить потенциал агомелатина в этом отношении, необходимо проведение дальнейших долгосрочных исследований.

Учитывая рассмотренные в настоящем обзоре некоторые ограничения в клиническом действии агомелатина и принимая во внимание доступность других потенциально эффективных антидепрессантов, агомелатин не следует считать препаратом первого выбора при лечении БДР. Однако, учитывая благоприятный профиль побочных эффектов препарата, его можно рассматривать как препарат выбора у пациентов, имеющих противопоказания к назначению других антидепрессантов или при отсутствии терапевтического ответа на другую антидепрессивную терапию. Более того, фармакодинамический профиль этого препарата и его положительное влияние на некоторые функции сна могут быть использованы при лечении пациентов с определенными психопатологическими характеристиками.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Сведения об авторах:

Филиппова Н.В. — e-mail: natdoc@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-3380-5935

Барыльник Ю.Б. — e-mail: juljab@yandex.ru; https://orcid.org/0000-0001-6837-5894

Шульдяков А.А. — e-mail: shuldaykov@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-3009-9262

Антонова А.А. — e-mail: 64antonova@gmail.com; https://orcid.org/0000-0002-7806-3429

Автор, ответственный за переписку: Филиппова Н.В. — e-mail: natdoc@mail.ru