Овчаров П.С.

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии имени В.А. Насоновой», Москва, Россия

Лисицына Т.А.

Научно-исследовательский институт ревматологии РАМН

Вельтищев Д.Ю.

Московский НИИ психиатрии

Буренчев Д.В.

Городская клиническая больница №20, Москва

Ищенко Д.А.

Московский научно-исследовательский институт психиатрии Минздрава России, Москва

Серавина О.Ф.

Московский научно-исследовательский институт психиатрии Минздрава России, Москва

Ковалевская О.Б.

Московский научно-исследовательский институт психиатрии Минздрава России, Москва

Алекберова З.С.

Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой РАН, Москва

Насонов Е.Л.

"Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой"

Когнитивные нарушения при болезни Бехчета

Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019;119(2): 11-17

Просмотров : 87

Загрузок : 1

Как цитировать

Овчаров П. С., Лисицына Т. А., Вельтищев Д. Ю., Буренчев Д. В., Ищенко Д. А., Серавина О. Ф., Ковалевская О. Б., Алекберова З. С., Насонов Е. Л. Когнитивные нарушения при болезни Бехчета. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019;119(2):11-17. https://doi.org/10.17116/jnevro201911902111

Авторы:

Овчаров П.С.

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии имени В.А. Насоновой», Москва, Россия

Все авторы (9)

Болезнь Бехчета (ББ) — системный васкулит неизвестной этиологии, проявляющийся рецидивирующим афтозным стоматитом, язвенным поражением гениталий, увеитом, поражением кожи и других органов. Имеет хроническое течение с непредсказуемыми обострениями и ремиссиями. При отсутствии терапии может приводить к инвалидизации и угрозе жизни пациента [1].

Неврологические и психические нарушения не входят в критерии заболевания, хотя встречаемость их при ББ достаточно велика. Так, неврологические проявления ББ встречаются у 2,2% из 59% [2, 3], психические нарушения — у 26,5% из 86% [4]. Когнитивные нарушения (КН), которые при ББ встречаются особенно часто — от 40 до 87% [2, 5, 6], представляют собой комплекс изменений, включающий снижение памяти, внимания, умственной работоспособности и других когнитивных функций. КН оказывают крайне негативное воздействие на качество жизни как самого пациента, так и его ближайшего окружения, и поэтому нуждаются в коррекции. Все это обусловливает важность диагностики и правильного анализа характера и выраженности КН у каждого конкретного пациента [7].

Причины КН при ББ до конца не ясны. Принято связывать КН прежде всего с поражением головного мозга в рамках основного заболевания, а также с сопутствующими тревожными и депрессивными психическими расстройствами. В большинстве работ любые психические расстройства и КН авторы связывают с ББ, хотя существует и другая точка зрения, предполагающая влияние факторов, не связанных с основным заболеванием, на их возникновение [6, 8, 9]. Показано, что легкие КН при ББ в большей степени ассоциированы с низким образовательным уровнем пациентов, злоупотреблением алкоголем и психоактивными веществами, занятием травматичными видами спорта (борьба, бокс), в то время как умеренные КН сопровождаются более высокой активностью ББ, часто сочетаются с поражением центральной нервной системы (ЦНС) и депрессией [6, 10, 11]. Как правило, редукция легких и умеренных КН отмечается на фоне адекватной терапии ББ и психофармакотерапии депрессии. К основным факторам, влияющим на развитие психических и КН при ББ, в настоящее время относят стрессовые [5].

Какова природа КН — органическая, связанная с паренхиматозным поражением ЦНС на фоне васкулита в рамках ББ, либо КН в большей степени обусловлены расстройствами тревожно-депрессивного спектра (РТДС) — до сих пор окончательно не ясно. Ответы на эти вопросы крайне важны для определения подходов к терапии КН при ББ. В настоящее время большинство исследователей предлагают комплексный терапевтический подход — активную противовоспалительную и иммуносупрессивную терапию ББ и психофармакотерапию, включающую антидепрессанты, нейролептики и акатинол мемантин для коррекции выраженных КН [6].

Цель настоящей работы — изучение частоты и клинико-патогенетических взаимосвязей КН при ББ.

Материал и методы

В исследование включены 106 пациентов с достоверным диагнозом согласно классификационным критериям международной группы по изучению ББ (International Study Group for Behcet’s Disease (ISGBD)) 1990 г.[12], подписавших информированное согласие на участие.

Среди пациентов преобладали мужчины — 76 (71,7%) человек. Средний возраст по группе составил 33,3±0,98 года, средняя длительность ББ — 148,5±10,4 мес (около 11 лет). Пациенты различались по этнической принадлежности: 51,9% пациентов с ББ были уроженцами Северного Кавказа, 18,9% были русскими. Из 85 пациентов, обследованных на носительство HLA-B5 (51) — антигена, ассоциированного с ББ, 51 (60%) имел положительный результат. Для большинства больных была характерна поздняя диагностика ББ — на 8—9-м году болезни. Активность Б.Б. оценивали с помощью индекса BDCAF (Behçet’s Disease Current Activity Form), степень тяжести ББ — согласно классификации Ch. Zouboulis. На момент включения в исследование 67 (63,2%) пациентов с ББ имели высокую степень тяжести и умеренную текущую активность заболевания (BDCAF=3,78±0,20 балла). Адекватная терапия ББ до госпитализации в ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой в большинстве случаев не проводилась, средняя длительность постоянной терапии ББ составила 3,10±0,43 года.

Все пациенты, вошедшие в исследование, прошли обследование у невролога, а также комплексное клинико-психопатологическое и клинико-психологическое обследование у психиатра и психолога. В качестве скрининга психических расстройств использованы методики, эффективность которых доказана при различных соматических заболеваниях. Среди них Госпитальная шкала тревоги и депрессии (Hospital Anxiety and Depression Scale — HADS) [13], а также шкала благополучия ВОЗ (WBI-5) [14]. КН и психические расстройства диагностировал психиатр в ходе полуструктурированного интервью (интервью, которое состоит из тематических блоков и содержит перечень обязательных аспектов, относительно которых должна быть получена информация). Для оценки выраженности тревоги и депрессии использовали шкалу тревоги Гамильтона (Hamilton Anxiety Rating Scale — HAM-A) [15] и шкалу выраженности депрессии Монтгомери—Асберг (Montgomery and Asberg Depression Rating Scale — MADRS) [16].

Параллельно с клинико-психопатологической диагностикой психолог проводил клинико-психологическую диагностику, включающую блок патопсихологических и проективных методик (методика опосредованного запоминания при помощи пиктограмм [17—21], методика «неоконченные предложения» [22], методика «исключение предметов», методика «пятый лишний» [23], методика «классификация предметов» [24]), что позволило выявить индивидуальные особенности психотравмирующих факторов, наличие и выраженность КН, а также структуру стрессового синдрома (характер и направленность переживаний), в соответствии с особенностями и содержанием ассоциаций, выявляемых блоком проективных методик.

В качестве метода нейровизуализации у 44 (41,5%) пациентов выполнена магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга с получением Т1-, Т2-взвешенных изображений (ВИ), DWI, SWI, FLAIR и магнитно-резонансная время-пролетная венография (МРВ) с использованием томографа TOSHIBA VANTAGE ATLAS 1,5 Тл.

Исследование было проведено в рамках междисциплинарной научной программы «Стрессовые факторы и психические расстройства при ревматических заболеваниях» и одобрено этическим комитетом ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой.

Для статистической обработки материала использовали методы параметрической и непараметрической статистики программы Statistica 8.0. Результаты представлены в виде М±m, где М — среднее арифметическое, а m — среднеквадратичное отклонение среднего по группе, а также в виде медианы с интерквартильным размахом — Ме (25-й — 75-й процентиль). При сравнении средних по группам использовали дисперсионный анализ, учитывая размеры сравниваемых групп и характер распределения исследуемого показателя. В сомнительных случаях, когда в силу вышеуказанных причин использование методов параметрической статистики могло быть некорректным, проводили сравнения между группами при помощи непараметрических методов с использованием критерия Манна—Уитни. Достоверность различия частот определяли при помощи критерия χ2 (для таблиц 2 на 2 — в точном решении Фишера). Корреляционный анализ проводили с использованием непараметрического коэффициента корреляции Спирмена. Различия считали достоверными при р<0,05.

Результаты

По данным исследования КН выявлены у 82 (77,4%) из 106 пациентов с ББ, РТДС — у 81 (76,4%). У большинства, 77 (94%) больных, КН были легкими и умеренными, выраженные КН отмечены у 5 (6%). Легкие К.Н. характеризовались незначительным нарушением мнестической функции и снижением уровня обобщения, умеренные — более значимым нарушением памяти, замедлением динамики мышления, неустойчивостью внимания, быстрой истощаемостью, снижением уровня обобщения. Следует отметить, что, несмотря на молодой возраст, больные ББ с КН были статистически значимо старше пациентов без таковых (34,3±1,07 и 29,0±2,14 года соответственно, р=0,006), но при этом не имели различий по длительности ББ (149,9±11,8 и 131,9±22,1 мес соответственно) и длительности установления диагноза ББ (считая от дебюта заболевания) (9,17±0,91 и 8,17±1,82 года соответственно). Активность Б.Б. по шкале BDCAF также значимо не отличалась в группах больных с КН и без них (3,92±0,23 и 3,32±0,41 балла соответственно). Существенных различий по частоте отдельных клинических проявлений и характеру терапии ББ также не отмечено, хотя продолжительность терапии ББ была значимо больше в группе больных с КН (табл. 1).

Таблица 1. Сравнительная характеристика больных ББ в зависимости от наличия КН Примечание. *— p<0,05.

Важно отметить, что РТДС диагностировали у пациентов с КН значимо чаще, чем у пациентов без КН (69 (84,1%) и 12 (50,0%) пациентов соответственно, р=0,001). При этом выраженность депрессии по шкале MADRS у больных с КН была достоверно выше (16,1±0,74 и 12,2±1,06 балла соответственно, р=0,005), однако не превышала порога умеренной выраженности. По спектру РТДС среди пациентов с КН более часто встречались хронические варианты депрессии — дистимия (31,7%) и рекуррентное депрессивное расстройство (24,4%), а также расстройство адаптации с тревожными симптомами (12,2%) (рис. 1).

Рис. 1. Частота и спектр РТДС у пациентов с ББ.

Также у больных с КН намного чаще наблюдали влияние хронических психосоциальных стрессовых факторов (75 (91,5%) и 15 (62,5%) пациентов соответственно, р=0,001), предшествующих развитию психических расстройств.

Неврологические расстройства как в анамнезе (24 (29,3%) и 8 (33,3%) больных соответственно, р=0,44), так и на момент осмотра (27 (32,9%) и 9 (37,5%) больных соответственно, р=0,42) у пациентов с КН и без таковых выявлялись с одинаковой частотой и в целом были достоверно менее частыми, чем РТДС (36 (33,9%) и 81 (76,4%) больной соответственно, р<0,001). Не различались группы и по частоте отдельных неврологических симптомов (рис. 2).

Рис. 2. Частота и спектр неврологических симптомов у пациентов с ББ.

При анализе данных МРТ головного мозга у 44 пациентов (33 — с КН и 11 — без КН) установлено, что у пациентов с КН достоверно чаще (32 (96,9%) и 5 (45,4%) больных соответственно, р<0,001) выявлялись хронические множественные, преимущественно субкортикальные (22 (67%) и 3 (27,3%) больных соответственно, р=0,026) мелкоочаговые изменения в белом веществе, имеющие гипо- или изоинтенсивный сигнал на Т1-ВИ, и гиперинтенсивный сигнал на Т2-ВИ, а также на изображениях FLAIR при сравнении с больными без К.Н. Очаговые изменения обнаруживали преимущественно в лобных долях у пациентов как с КН, так и без таковых, однако частота данной локализации была значимо выше в группе больных с КН (29 (78,8%) больных по сравнению с 3 (27,3%) соответственно, р<0,001). В 1,5 раза чаще у пациентов с КН выявляли расширения периваскулярных пространств (18 (54,5%) больных по сравнению с 3 (27,3%), ОР=1,3, 95% ДИ=0,29—5,85, р=0,11). Тромбоз синусов головного мозга определяли у пациентов с КН несколько реже (4 (12,1%) больных по сравнению с 3 (27,3%), р=0,22) (табл. 2, 3).

Таблица 3. Локализация МРТ-изменений у пациентов с ББ
Таблица 2. Изменения по данным МРТ у пациентов с ББ Примечание. Здесь и в табл. 3:* — p<0,005.

При проведении корреляционного анализа отмечена положительная связь КН при ББ с мелкоочаговыми изменениями в белом веществе головного мозга, выявляемыми при МРТ, наличием и выраженностью депрессии, низкой приверженностью лечению, хроническими стрессовыми факторами, возрастом больных, уровнем фибриногена и холестерина и мужским полом (табл. 4).

Таблица 4. Коэффициенты корреляции КН с показателями, характеризующими пациентов с ББ (однофакторный корреляционный анализ), р<0,05

Таким образом, КН при ББ обусловлены прежде всего органическим поражением головного мозга в рамках основного заболевания и хронической депрессии, они усугубляются с возрастом, сопровождаются гиперфибриногенемией и гиперхолестеринемией.

Обсуждение

Как видно из приведенных данных, КН являются самым частым нейропсихическим проявлением Б.Б. Полученные нами результаты согласуются с данными литературы о том, что частота КН при ББ колеблется от 40 до 87% (в нашем исследовании — 77,4%) и зависит от особенностей выборки и применявшихся в исследовании психометрических тестов [2, 6, 25]. По набору клинико-психологических тестов, используемых для оценки когнитивных функций, нашу работу можно сравнить с португальским исследованием S. Cavaco и соавт. [10], выполненным в 2009 г., в котором авторы с помощью батареи нейропсихологических тестов выявили КН у 53% пациентов с ББ и какими-либо неврологическими проявлениями в прошлом или настоящем и у 40% больных ББ без неврологических проявлений. Так же, как и в других исследованиях, КН у наших пациентов с ББ были преимущественно легкой и средней степени выраженности, с преимущественным нарушением непосредственной и опосредованной памяти, концентрации внимания, без значимых нарушений логического мышления [10, 25].

Следует отметить, что в нашем исследовании, несмотря на то что средний возраст пациентов был моложе 40 лет, выявлена связь КН с более старшим возрастом, хотя, по данным литературы, четкой зависимости развития КН при ББ от возраста не прослеживается [10, 26]. Какой-либо зависимости КН от длительности и активности ББ мы не отметили, однако в работе R. Monastero и соавт. [5] связь КН с активностью ББ, оцененной с помощью индекса BDCAF, выявить удалось.

Так же, как и многие другие, наша работа продемонстрировала четкую связь КН при ББ с РТДС и их выраженностью. В частности, в работе S. Cavaco и соавт. [11] отмечена ассоциация КН с высоким уровнем тревоги и депрессии. Корейские исследователи Cho Byung-Sik и соавт. [3] еще в 2007 г. указывали на связь КН при ББ с депрессией. L. Dutra и соавт. [6] в многофакторной модели выявили, что тревога и низкий образовательный уровень являются основными независимыми факторами риска КН у больных с ББ. С другой стороны, как и в работах R. Monastero и соавт. [5] и L. Dutra и соавт. [6], мы не отметили связи КН с какими-либо неврологическими симптомами, в том числе с головной болью, головокружением, атаксией, гемипарезом, эпилептическим синдромом. Тогда как S. Cavaco и соавт. [10] отмечали ассоциацию КН с головной болью, а Cho Byung-Sik и соавт. [3] — с головной болью, нейропатией черепных нервов и гиперкинезами. Интересна работа G. Akmar-Demir и соавт. [27], в которой показано, что 33,3% пациентов с ББ (7,41% — с неврологическими осложнениями и 25,93% — без них), которые имели жалобы на головную боль, за 7 лет наблюдения отметили появление каких-либо других неврологических симптомов, из чего авторы делают вывод, что головная боль при ББ является важным фактором риска развития неврологических нарушений.

Интересно, что при ББ вне зависимости от неврологических и психических проявлений 40—76,4% больных имеют паренхиматозные изменения головного мозга по данным МРТ. Наличие неврологических и психических нарушений ассоциируется с большей частотой МРТ-изменений [28]. МРТ-изменения головного мозга при ББ ожидаемы, так как данное заболевание относится к системным васкулитам, при которых страдают сосуды как артериального, так и венозного русла, и головной мозг не является исключением. Гистопатологически паренхиматозное повреждение ЦНС при ББ представляет собой периваскулярную воспалительную клеточную инфильтрацию мононуклеарными клетками ткани вокруг малых сосудов, а при хронизации процесса в этих участках нейроны замещаются глиальными клетками, развиваются глиоз и атрофия ткани мозга [29]. КН при ББ чаще связывают с паренхиматозным повреждением лобных отделов коры головного мозга [29], в нашей работе мелкоочаговое поражение белого вещества головного мозга у пациентов с КН встречалось значимо чаще, чем у больных ББ без КН (29 (87,9%) больных по сравнению с 3 (27,3%), р=0,0003). При этом преобладала субкортикальная локализация очагов с преимущественным вовлечением лобных долей. Согласно данным литературы, типичным для ББ является расположение очаговых изменений в области ствола мозга, базальных ядер и таламуса. Именно данная локализация отличает пациентов с ББ от больных с системной красной волчанкой и рассеянным склерозом [30]. Разные авторы [3, 28] сообщают, что 55,6—64,7% больных ББ имеют поражения ствола мозга и только 22,2—45,6% — белого вещества больших полушарий головного мозга, в нашей работе среди 44 пациентов с ББ, которым было выполнено МРТ головного мозга, 54% имели очаговое поражение ствола, базальных ядер и таламуса, в то время как очаги в белом веществе больших полушарий имели 72% пациентов. Интересно также, что РТДС при ББ также ассоциированы с изменениями на МРТ. Так, в работе T. Abdelraheem и соавт. [4] отмечено, что 71,4% пациентов с ББ и психическими расстройствами имеют мелкоочаговые изменения на МРТ, при этом у 57% эти изменения локализуются в стволе мозга и лишь у 14,3% — в белом веществе больших полушарий головного мозга.

В нашем исследовании выявлена ассоциация КН с гиперхолестеринемией и гиперфибриногенемией, что также достаточно интересно, так как свидетельствует в пользу так называемых сосудистых причин КН с потенциальным исходом в сосудистую деменцию, связанных в том числе с нарушением микроциркуляции в сосудах головного мозга в рамках гиперкоагуляционного синдрома и дислипидемии.

Заключение

Подводя итоги, следует отметить, что КН преимущественно легкой и умеренной степени выраженности являются отличительной характеристикой больных ББ и ассоциированы в большей степени с органическим поражением головного мозга в рамках ББ и РТДС, спровоцированными хроническими стрессовыми факторами.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: pavelow90@mail.ru
https://orcid.org/0000-0001-8483-5475

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail