Болезнь Бехчета (ББ) — системный васкулит неизвестной этиологии, проявляющийся рецидивирующим афтозным стоматитом, язвенным поражением гениталий, увеитом, поражением кожи и других органов. Имеет хроническое течение с непредсказуемыми обострениями и ремиссиями. При отсутствии терапии может приводить к инвалидизации и угрозе жизни пациента [1].

Неврологические и психические нарушения не входят в критерии заболевания, хотя встречаемость их при ББ достаточно велика. Так, неврологические проявления ББ встречаются у 2,2% из 59% [2, 3], психические нарушения — у 26,5% из 86% [4]. Когнитивные нарушения (КН), которые при ББ встречаются особенно часто — от 40 до 87% [2, 5, 6], представляют собой комплекс изменений, включающий снижение памяти, внимания, умственной работоспособности и других когнитивных функций. КН оказывают крайне негативное воздействие на качество жизни как самого пациента, так и его ближайшего окружения, и поэтому нуждаются в коррекции. Все это обусловливает важность диагностики и правильного анализа характера и выраженности КН у каждого конкретного пациента [7].

Причины КН при ББ до конца не ясны. Принято связывать КН прежде всего с поражением головного мозга в рамках основного заболевания, а также с сопутствующими тревожными и депрессивными психическими расстройствами. В большинстве работ любые психические расстройства и КН авторы связывают с ББ, хотя существует и другая точка зрения, предполагающая влияние факторов, не связанных с основным заболеванием, на их возникновение [6, 8, 9]. Показано, что легкие КН при ББ в большей степени ассоциированы с низким образовательным уровнем пациентов, злоупотреблением алкоголем и психоактивными веществами, занятием травматичными видами спорта (борьба, бокс), в то время как умеренные КН сопровождаются более высокой активностью ББ, часто сочетаются с поражением центральной нервной системы (ЦНС) и депрессией [6, 10, 11]. Как правило, редукция легких и умеренных КН отмечается на фоне адекватной терапии ББ и психофармакотерапии депрессии. К основным факторам, влияющим на развитие психических и КН при ББ, в настоящее время относят стрессовые [5].

Какова природа КН — органическая, связанная с паренхиматозным поражением ЦНС на фоне васкулита в рамках ББ, либо КН в большей степени обусловлены расстройствами тревожно-депрессивного спектра (РТДС) — до сих пор окончательно не ясно. Ответы на эти вопросы крайне важны для определения подходов к терапии КН при ББ. В настоящее время большинство исследователей предлагают комплексный терапевтический подход — активную противовоспалительную и иммуносупрессивную терапию ББ и психофармакотерапию, включающую антидепрессанты, нейролептики и акатинол мемантин для коррекции выраженных КН [6].

Цель настоящей работы — изучение частоты и клинико-патогенетических взаимосвязей КН при ББ.

В исследование включены 106 пациентов с достоверным диагнозом согласно классификационным критериям международной группы по изучению ББ (International Study Group for Behcet’s Disease (ISGBD)) 1990 г.[12], подписавших информированное согласие на участие.

Среди пациентов преобладали мужчины — 76 (71,7%) человек. Средний возраст по группе составил 33,3±0,98 года, средняя длительность ББ — 148,5±10,4 мес (около 11 лет). Пациенты различались по этнической принадлежности: 51,9% пациентов с ББ были уроженцами Северного Кавказа, 18,9% были русскими. Из 85 пациентов, обследованных на носительство HLA-B5 (51) — антигена, ассоциированного с ББ, 51 (60%) имел положительный результат. Для большинства больных была характерна поздняя диагностика ББ — на 8—9-м году болезни. Активность Б.Б. оценивали с помощью индекса BDCAF (Behçet’s Disease Current Activity Form), степень тяжести ББ — согласно классификации Ch. Zouboulis. На момент включения в исследование 67 (63,2%) пациентов с ББ имели высокую степень тяжести и умеренную текущую активность заболевания (BDCAF=3,78±0,20 балла). Адекватная терапия ББ до госпитализации в ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой в большинстве случаев не проводилась, средняя длительность постоянной терапии ББ составила 3,10±0,43 года.

Все пациенты, вошедшие в исследование, прошли обследование у невролога, а также комплексное клинико-психопатологическое и клинико-психологическое обследование у психиатра и психолога. В качестве скрининга психических расстройств использованы методики, эффективность которых доказана при различных соматических заболеваниях. Среди них Госпитальная шкала тревоги и депрессии (Hospital Anxiety and Depression Scale — HADS) [13], а также шкала благополучия ВОЗ (WBI-5) [14]. КН и психические расстройства диагностировал психиатр в ходе полуструктурированного интервью (интервью, которое состоит из тематических блоков и содержит перечень обязательных аспектов, относительно которых должна быть получена информация). Для оценки выраженности тревоги и депрессии использовали шкалу тревоги Гамильтона (Hamilton Anxiety Rating Scale — HAM-A) [15] и шкалу выраженности депрессии Монтгомери—Асберг (Montgomery and Asberg Depression Rating Scale — MADRS) [16].

Параллельно с клинико-психопатологической диагностикой психолог проводил клинико-психологическую диагностику, включающую блок патопсихологических и проективных методик (методика опосредованного запоминания при помощи пиктограмм [17—21], методика «неоконченные предложения» [22], методика «исключение предметов», методика «пятый лишний» [23], методика «классификация предметов» [24]), что позволило выявить индивидуальные особенности психотравмирующих факторов, наличие и выраженность КН, а также структуру стрессового синдрома (характер и направленность переживаний), в соответствии с особенностями и содержанием ассоциаций, выявляемых блоком проективных методик.

В качестве метода нейровизуализации у 44 (41,5%) пациентов выполнена магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга с получением Т1-, Т2-взвешенных изображений (ВИ), DWI, SWI, FLAIR и магнитно-резонансная время-пролетная венография (МРВ) с использованием томографа TOSHIBA VANTAGE ATLAS 1,5 Тл.

Исследование было проведено в рамках междисциплинарной научной программы «Стрессовые факторы и психические расстройства при ревматических заболеваниях» и одобрено этическим комитетом ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой.

Для статистической обработки материала использовали методы параметрической и непараметрической статистики программы Statistica 8.0. Результаты представлены в виде М±m, где М — среднее арифметическое, а m — среднеквадратичное отклонение среднего по группе, а также в виде медианы с интерквартильным размахом — Ме (25-й — 75-й процентиль). При сравнении средних по группам использовали дисперсионный анализ, учитывая размеры сравниваемых групп и характер распределения исследуемого показателя. В сомнительных случаях, когда в силу вышеуказанных причин использование методов параметрической статистики могло быть некорректным, проводили сравнения между группами при помощи непараметрических методов с использованием критерия Манна—Уитни. Достоверность различия частот определяли при помощи критерия χ² (для таблиц 2 на 2 — в точном решении Фишера). Корреляционный анализ проводили с использованием непараметрического коэффициента корреляции Спирмена. Различия считали достоверными при р<0,05.

По данным исследования КН выявлены у 82 (77,4%) из 106 пациентов с ББ, РТДС — у 81 (76,4%). У большинства, 77 (94%) больных, КН были легкими и умеренными, выраженные КН отмечены у 5 (6%). Легкие К.Н. характеризовались незначительным нарушением мнестической функции и снижением уровня обобщения, умеренные — более значимым нарушением памяти, замедлением динамики мышления, неустойчивостью внимания, быстрой истощаемостью, снижением уровня обобщения. Следует отметить, что, несмотря на молодой возраст, больные ББ с КН были статистически значимо старше пациентов без таковых (34,3±1,07 и 29,0±2,14 года соответственно, р=0,006), но при этом не имели различий по длительности ББ (149,9±11,8 и 131,9±22,1 мес соответственно) и длительности установления диагноза ББ (считая от дебюта заболевания) (9,17±0,91 и 8,17±1,82 года соответственно). Активность Б.Б. по шкале BDCAF также значимо не отличалась в группах больных с КН и без них (3,92±0,23 и 3,32±0,41 балла соответственно). Существенных различий по частоте отдельных клинических проявлений и характеру терапии ББ также не отмечено, хотя продолжительность терапии ББ была значимо больше в группе больных с КН (табл. 1).

Важно отметить, что РТДС диагностировали у пациентов с КН значимо чаще, чем у пациентов без КН (69 (84,1%) и 12 (50,0%) пациентов соответственно, р=0,001). При этом выраженность депрессии по шкале MADRS у больных с КН была достоверно выше (16,1±0,74 и 12,2±1,06 балла соответственно, р=0,005), однако не превышала порога умеренной выраженности. По спектру РТДС среди пациентов с КН более часто встречались хронические варианты депрессии — дистимия (31,7%) и рекуррентное депрессивное расстройство (24,4%), а также расстройство адаптации с тревожными симптомами (12,2%) (рис. 1).

Также у больных с КН намного чаще наблюдали влияние хронических психосоциальных стрессовых факторов (75 (91,5%) и 15 (62,5%) пациентов соответственно, р=0,001), предшествующих развитию психических расстройств.

Неврологические расстройства как в анамнезе (24 (29,3%) и 8 (33,3%) больных соответственно, р=0,44), так и на момент осмотра (27 (32,9%) и 9 (37,5%) больных соответственно, р=0,42) у пациентов с КН и без таковых выявлялись с одинаковой частотой и в целом были достоверно менее частыми, чем РТДС (36 (33,9%) и 81 (76,4%) больной соответственно, р<0,001). Не различались группы и по частоте отдельных неврологических симптомов (рис. 2).

При анализе данных МРТ головного мозга у 44 пациентов (33 — с КН и 11 — без КН) установлено, что у пациентов с КН достоверно чаще (32 (96,9%) и 5 (45,4%) больных соответственно, р<0,001) выявлялись хронические множественные, преимущественно субкортикальные (22 (67%) и 3 (27,3%) больных соответственно, р=0,026) мелкоочаговые изменения в белом веществе, имеющие гипо- или изоинтенсивный сигнал на Т1-ВИ, и гиперинтенсивный сигнал на Т2-ВИ, а также на изображениях FLAIR при сравнении с больными без К.Н. Очаговые изменения обнаруживали преимущественно в лобных долях у пациентов как с КН, так и без таковых, однако частота данной локализации была значимо выше в группе больных с КН (29 (78,8%) больных по сравнению с 3 (27,3%) соответственно, р<0,001). В 1,5 раза чаще у пациентов с КН выявляли расширения периваскулярных пространств (18 (54,5%) больных по сравнению с 3 (27,3%), ОР=1,3, 95% ДИ=0,29—5,85, р=0,11). Тромбоз синусов головного мозга определяли у пациентов с КН несколько реже (4 (12,1%) больных по сравнению с 3 (27,3%), р=0,22) (табл. 2, 3).

При проведении корреляционного анализа отмечена положительная связь КН при ББ с мелкоочаговыми изменениями в белом веществе головного мозга, выявляемыми при МРТ, наличием и выраженностью депрессии, низкой приверженностью лечению, хроническими стрессовыми факторами, возрастом больных, уровнем фибриногена и холестерина и мужским полом (табл. 4).

Таким образом, КН при ББ обусловлены прежде всего органическим поражением головного мозга в рамках основного заболевания и хронической депрессии, они усугубляются с возрастом, сопровождаются гиперфибриногенемией и гиперхолестеринемией.

Как видно из приведенных данных, КН являются самым частым нейропсихическим проявлением Б.Б. Полученные нами результаты согласуются с данными литературы о том, что частота КН при ББ колеблется от 40 до 87% (в нашем исследовании — 77,4%) и зависит от особенностей выборки и применявшихся в исследовании психометрических тестов [2, 6, 25]. По набору клинико-психологических тестов, используемых для оценки когнитивных функций, нашу работу можно сравнить с португальским исследованием S. Cavaco и соавт. [10], выполненным в 2009 г., в котором авторы с помощью батареи нейропсихологических тестов выявили КН у 53% пациентов с ББ и какими-либо неврологическими проявлениями в прошлом или настоящем и у 40% больных ББ без неврологических проявлений. Так же, как и в других исследованиях, КН у наших пациентов с ББ были преимущественно легкой и средней степени выраженности, с преимущественным нарушением непосредственной и опосредованной памяти, концентрации внимания, без значимых нарушений логического мышления [10, 25].

Следует отметить, что в нашем исследовании, несмотря на то что средний возраст пациентов был моложе 40 лет, выявлена связь КН с более старшим возрастом, хотя, по данным литературы, четкой зависимости развития КН при ББ от возраста не прослеживается [10, 26]. Какой-либо зависимости КН от длительности и активности ББ мы не отметили, однако в работе R. Monastero и соавт. [5] связь КН с активностью ББ, оцененной с помощью индекса BDCAF, выявить удалось.

Так же, как и многие другие, наша работа продемонстрировала четкую связь КН при ББ с РТДС и их выраженностью. В частности, в работе S. Cavaco и соавт. [11] отмечена ассоциация КН с высоким уровнем тревоги и депрессии. Корейские исследователи Cho Byung-Sik и соавт. [3] еще в 2007 г. указывали на связь КН при ББ с депрессией. L. Dutra и соавт. [6] в многофакторной модели выявили, что тревога и низкий образовательный уровень являются основными независимыми факторами риска КН у больных с ББ. С другой стороны, как и в работах R. Monastero и соавт. [5] и L. Dutra и соавт. [6], мы не отметили связи КН с какими-либо неврологическими симптомами, в том числе с головной болью, головокружением, атаксией, гемипарезом, эпилептическим синдромом. Тогда как S. Cavaco и соавт. [10] отмечали ассоциацию КН с головной болью, а Cho Byung-Sik и соавт. [3] — с головной болью, нейропатией черепных нервов и гиперкинезами. Интересна работа G. Akmar-Demir и соавт. [27], в которой показано, что 33,3% пациентов с ББ (7,41% — с неврологическими осложнениями и 25,93% — без них), которые имели жалобы на головную боль, за 7 лет наблюдения отметили появление каких-либо других неврологических симптомов, из чего авторы делают вывод, что головная боль при ББ является важным фактором риска развития неврологических нарушений.

Интересно, что при ББ вне зависимости от неврологических и психических проявлений 40—76,4% больных имеют паренхиматозные изменения головного мозга по данным МРТ. Наличие неврологических и психических нарушений ассоциируется с большей частотой МРТ-изменений [28]. МРТ-изменения головного мозга при ББ ожидаемы, так как данное заболевание относится к системным васкулитам, при которых страдают сосуды как артериального, так и венозного русла, и головной мозг не является исключением. Гистопатологически паренхиматозное повреждение ЦНС при ББ представляет собой периваскулярную воспалительную клеточную инфильтрацию мононуклеарными клетками ткани вокруг малых сосудов, а при хронизации процесса в этих участках нейроны замещаются глиальными клетками, развиваются глиоз и атрофия ткани мозга [29]. КН при ББ чаще связывают с паренхиматозным повреждением лобных отделов коры головного мозга [29], в нашей работе мелкоочаговое поражение белого вещества головного мозга у пациентов с КН встречалось значимо чаще, чем у больных ББ без КН (29 (87,9%) больных по сравнению с 3 (27,3%), р=0,0003). При этом преобладала субкортикальная локализация очагов с преимущественным вовлечением лобных долей. Согласно данным литературы, типичным для ББ является расположение очаговых изменений в области ствола мозга, базальных ядер и таламуса. Именно данная локализация отличает пациентов с ББ от больных с системной красной волчанкой и рассеянным склерозом [30]. Разные авторы [3, 28] сообщают, что 55,6—64,7% больных ББ имеют поражения ствола мозга и только 22,2—45,6% — белого вещества больших полушарий головного мозга, в нашей работе среди 44 пациентов с ББ, которым было выполнено МРТ головного мозга, 54% имели очаговое поражение ствола, базальных ядер и таламуса, в то время как очаги в белом веществе больших полушарий имели 72% пациентов. Интересно также, что РТДС при ББ также ассоциированы с изменениями на МРТ. Так, в работе T. Abdelraheem и соавт. [4] отмечено, что 71,4% пациентов с ББ и психическими расстройствами имеют мелкоочаговые изменения на МРТ, при этом у 57% эти изменения локализуются в стволе мозга и лишь у 14,3% — в белом веществе больших полушарий головного мозга.

В нашем исследовании выявлена ассоциация КН с гиперхолестеринемией и гиперфибриногенемией, что также достаточно интересно, так как свидетельствует в пользу так называемых сосудистых причин КН с потенциальным исходом в сосудистую деменцию, связанных в том числе с нарушением микроциркуляции в сосудах головного мозга в рамках гиперкоагуляционного синдрома и дислипидемии.

Подводя итоги, следует отметить, что КН преимущественно легкой и умеренной степени выраженности являются отличительной характеристикой больных ББ и ассоциированы в большей степени с органическим поражением головного мозга в рамках ББ и РТДС, спровоцированными хроническими стрессовыми факторами.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: pavelow90@mail.ru
https://orcid.org/0000-0001-8483-5475