cпинальные мышечные атрофии (СМА) — генетически гетерогенная группа наследственных заболеваний центральной нервной системы (ЦНС), характеризующихся дегенерацией и гибелью двигательных нейронов передних рогов спинного мозга. Болезнь в основном выражается в постепенном развитии симметричных вялых параличей и атрофии поперечнополосатой мускулатуры, качественном перерождении соответствующих мышц и снижением их электровозбудимости [1].

Общепопуляционная распространенность СМА приблизительно равна 8,5—10,3 на 100 000 живых новорожденных, распространенность носительства составляет от 1 на 60 до 1 на 35 случаев. Так как наиболее часто СМА вызываются мутациями, носящими аутосомный характер наследования, соотношение пациентов обоих полов примерно равное.

По данным эпидемиологического исследования СМА в Польше, выявлена распространенность заболевания 1,026 на 100 000 и носительство 1 на 35 случаев [2]. На Кубе распространенность СМА I типа равна 3,53 случая на 100 000 населения, однако общая распространенность вместе с другими типами СМА равна 8 на 100 000 для белого населения, 0,89 на 100 000 для чернокожих, и 0,96 на 100 000 для смешанных народностей [3]. Частота встречаемости СМА I, II и III типов в Италии равна 7,8 случая на 100 000; распространенность только I типа равна 4,1 на 100 000; частота носительства — 1 на 57 случаев [4]. В Западно-Капской провинции ЮАР из 30 пациентов со СМА без родственных связей, 12 из которых были темнокожими, у 4 выявлена СМА I типа, 16 страдают от СМА II типа, 10 имеют III тип, причем все пациенты гомозиготны с потерей 7-го или 7 и 8-го экзонов в гене SMN1, что говорит о единстве этиологии для людей всех расовых принадлежностей [5]. Из 23 127 здоровых людей разных рас и не являющихся родственниками, прошедших скрининг на носительство мутантного SMN1 в Сан-Франциско, выявлены 405 носителей с частотой носительства 1 на 57. Часть обследуемых состояли в браке, были выявлены 15 пар. Вероятность зачатия ребенка с СМА у каждой из таких пар равна примерно 25% [6]. Распространенность СМА по России в целом равна таковой у европейских народов: заболеваемость 1 на 11 000, носительство около 1 на 47 случаев [7, 8].

В Самарской областной клинической больнице им. В.Д. Середавина на июнь 2019 г. были зарегистрированы 58 живых пациентов с СМА, из них 19 детей. Из 58 пациентов диагноз «детская спинальная мышечная атрофия, I тип, Верднига—Гоффмана» (G12.0) установлен у 6, все из которых дети — 4 девочки и 2 мальчика. Старший пациент 2005 г. рождения, два младших — 2014 г. В 2019 г. население Самарской области насчитывает немногим больше 3 млн человек, поэтому можно говорить об 1,85 выявленных случаях СМА на 100 000 населения, что в 4,5—5,5 раза ниже средней распространенности по миру и России, предположительно, это указывает на несовершенство диагностики СМА в регионе.

Диагноз G12.1, кодирующий заболевания из группы «Другие наследственные спинальные мышечные атрофии», включающий прогрессирующий бульбарный паралич Фацио—Лонде, СМА взрослых, детскую СМА II типа, дистальные СМА, СМА III типа, Кугельберга—Веландер и скапулоперонеальную форму, установлен у 37 пациентов, в том числе у 12 детей. Из них 16 пациентов женского пола и 21 — мужского; младший пациент 2014 г. рождения, старший — 1945 г.

Диагноз G12.8 «Другие спинальные мышечные атрофии и родственные синдромы» установлен у 13 пациентов, в том числе — 1 ребенка 2007 г. рождения; основная часть этих пациентов рождены после 1970 г. Из них 5 женщин и 8 мужчин.

Диагноз G12.9 «Спинальная мышечная атрофия неуточненная» установлен у 2 взрослых пациентов — мужчины и женщины 1968 и 1986 г. рождения, проживающих в Самарской области.

Наряду со спинальными амиотрофиями группа G12 включает в себя код G12.2, которым обозначают боковой амиотрофический склероз (БАС). Часть проявлений этого заболевания схожа с таковыми у пациентов со СМА. БАС встречается чаще — в Самарской областной клинической больнице им. В.Д. Середавина по состоянию на июнь 2019 г. наблюдали 142 пациента.

СМА возникают из-за недостатка белка выживаемости мотонейронов (SMN, БВМН) и других полипептидов, взаимодействующих с ним в норме, которые кодируются несколькими десятками генов. Большая часть СМА, как правило, вызывается мутациями в гене SMN1, находящемся на длинном плече 5-й хромосомы в 3-м бэнде 1-й области. Ген SMN1 продублирован располагающимся чуть ближе к области центромеры геном SMN2. Каждый из этих генов имеет несколько копий: SMN1, как правило, 2 — по одной на каждую хромосому из пары у представителей всех рас, за исключением афроамериканцев, у которых их более 2 [9].

Между количеством копий генов SMN1 и SMN2 и течением заболеваний группы СМА имеется корреляция — чем больше количество SMN2, тем позже манифестирует заболевание и легче его течение: при всех поврежденных копиях гена SMN1 у детей со СМА I типа в среднем от 1 до 2 неповрежденных копий гена SMN2, у пациентов со СМА II и III типов по крайней мере, 3 копии, у пациентов со СМА IV типа как минимум 4 копии гена SMN2. Отсутствие у зародыша сохранных копий SMN1 и SMN2 приводит к спонтанному аборту. Течение заболеваний зависит не только от количества копий гена SMN2, но и от других факторов, о чем говорит отсутствие строгой корреляции [10, 11].

По структуре ген SMN2 отличается от SMN1 одним нуклеотидом в 7-м экзоне, являющимся энхансером сплайсинга, что приводит к утрате его функции [12]. SMN2 по вышеуказанным причинам без вмешательств извне не способен обеспечить продукцию достаточного количества БВМН, который выполняет ряд критически важных функций: на эмбриональной стадии развития он регулирует часть составляющих процессов нейрогенеза, в дальнейшем участвует в обеспечении активного транспорта, в частности транспорта мРНК в аксональных областях нейронов; играет одну из ключевых ролей в регуляции сплайсинга и транскрипции, а также связан с процессами функционирования цитоскелета и регенерации теломер [13—15].

БВМН встречается как в цитоплазме, так и в ядре, где выполняет свои функции при помощи БВМН-взаимодействующих белков (SMN-interacting proteins): регулятора апоптоза Bcl-2, коилина, АТФ-зависимой геликазы А, фибрилларина, «вверх по течению» элемент-связывающий белок 1 (FUBP1), H/ACA рибонуклеинопротеидного комплекса субъединица 1 (GAR1), белков семейства GEMIN, гетерогенного ядерного рибонуклеопротеина R (HNRNPR), импортирующей субъединицы бета-1 (KPNB1), белка p53 и малых ядерных рибонуклеопротеинов Sm D1 и D2 (SNRPD1 и SNRPD2) [16—27]. Дефицит БВМН и взаимодействующих с ним белков может проявляться гипорефлексией, снижением мышечного тонуса и массы, мышечной слабостью, синдромом «вялого ребенка», отставанием или регрессом в моторном развитии, слабым кашлем, слабыми криком и плачем, респираторным дистресс-синдромом, фасцикуляциями языка, бульбарным синдромом [28].

Есть случаи присутствия мутаций других генов, вызывающих дополнительные морфологические и клинические проявления. Мутации, приводящие к СМА, наследуются в основном аутосомно-рецессивно, но часть из них имеет аутосомно-доминантный и X-сцепленный тип наследования [29].

При наиболее часто встречающейся причине СМА, мутации гена SMN1, наличие даже большого количества копий гена SMN2 не гарантирует производства должного уровня БВМН, но именно наличие неповрежденных копий SMN2 в геноме пациента со СМА способствует его выживанию и дает возможность проведения специфической генной терапии.

Нозологии, входящие в группу СМА, традиционно различаются по степени выраженности и степени прогрессирования дегенераций и клинических проявлений, а также по их топике; по характерности манифестации в определенном периоде; по сопутствующим специфическим и параспецифическим нарушениям. На основании этих признаков формируется приблизительная классификация СМА, которая включает СМА взрослых, к ним относят СМА IV типа (OMIM271150), бульбоспинальную амиотрофию Кеннеди (OMIM 313200), аутосомно-доминантную сегментарную СМА (OMIM 183020), аутосомно-доминантную скапулоперонеальную СМА Старка—Кайзера (OMIM 181400), СМА Джокела (OMIM 615048), аутосомно-доминантную позднюю СМА Финкела (182980). Манифестация СМА взрослого возраста наступает на третьем или последующих десятках жизни пациентов.

Детские СМА, манифестирующие приблизительно до 18 лет, включают заболевания проксимальной, дистальной и бульбоспинальной подгрупп. К проксимальной подгруппе относят СМА I—III типов (MIM 253300, MIM 253550, MIM 253400), СМА Рюкю (OMIM 271200), СМА с понтоцеребеллярной гипоплазией (OMIM 607596), СМА с прогрессирующей миоклонической эпилепсией (OMIM 159950). Согласно результатам работ американских исследователей [30, 31], из 100 живых детей с проксимальной СМА 58 имеют проксимальную СМА I типа, 29 — II типа, и 13 III типа.

К дистальной подгруппе относят СМА с преимущественным поражением нижних конечностей — СМА 1 и 2А (OMIM 158600, OMIM 615290), дистальную скапулоперонеальную СМА (OMIM 181405), аутосомно-рецессивную дистальную СМА с респираторным дистресс-синдромом (OMIM 604320). К бульбоспинальной подгруппе относится синдром Брауна—Виалетто—Ван Лэре (OMIM 211530, OMIM 614707) и синдром Фацио—Лонде (MIM 211500).

Часть заболеваний, относящихся к СМА, проявляются внутриутробно и приводят к смерти уже до или вскоре после рождения, их обозначают как врожденные летальные СМА. К ним относzтся Х-сцепленная летальная СМА (OMIM 616866) и проксимальная СМА I типа с врожденными переломами (OMIM 616867).

Для диагностики СМА используется комплекс методов обследования, включающий генеалогический анализ, неврологический осмотр, электронейромиографию (ЭНМГ) и молекулярно-генетические методы исследования с применением мультиплексной лигазной реакции c последующей амплификацией, которая позволяет точно выявить количество копий генов SMN1 и SMN2, что важно при уточнении генотипа каждого отдельного пациента или носителя [1]. При постановке диагнозов группы G12 в Самарской областной клинической больнице им. В.Д. Середавина использовали в основном данные, полученные в результате анализа жалоб, личного и семейного анамнеза пациентов, особенностей клинической картины и показаний, собранных при проведении магнитно-резонансной томографии и ЭНМГ с накожными и игольчатыми электродами. Для уточнения диагноза и оценки курабельности каждого случая всем пациентам было рекомендовано проведение генетической экспертизы. В последнее время приоритетным диагностическим методом при подозрении на СМА является генетическое тестирование.

После постановки диагноза определяют объем медицинской помощи и разрабатывают эффективный план лечения, подразумевающий симптоматическую коррекцию сопутствующих нарушений, которые могут выражаться дыхательной недостаточностью, гастроэзофагеальным рефлюксом, метаболическими нарушениями. Пациенты в среднем 1 раз в 3—6 мес проходят многопрофильный мониторинг при участии пульмонолога, гастроэнтеролога, диетолога, ортопеда, реабилитолога, медицинского генетика и педиатра.

Необходимый объем медицинской помощи определяется по функциональному состоянию пациента. Для его оценки используют разработанную европейскими специалистами по нервно-мышечным заболеваниям классификацию больных по функциональному статусу:

— дети, которые не могут сидеть без посторонней помощи («лежачие пациенты»);

— дети, которые могут самостоятельно сидеть, но не могут ходить без посторонней помощи («сидячие пациенты»);

— дети, которые могут самостоятельно ходить («ходячие пациенты») [32, 33].

Лежачим пациентам для исследования степени выраженности дыхательных нарушений проводят физикальный осмотр с оценкой акта дыхания и эффективности откашливания, кардиореспираторный мониторинг и полисомнографию для выявления признаков гиповентиляции в состояниях бодрствования и сна; пульсоксиметрию для контроля оксигенации крови; рентгенографию грудной клетки в динамике. Также проводится мониторинг частоты инфекционных заболеваний респираторного тракта и антибиотикотерапии за последние 6 мес. При остром необъяснимом ухудшении дыхательных функций и повторных пневмониях для поиска причин проводят изучение функции глотания.

К мероприятиям мониторинга у сидячих пациентов добавляются осмотр ортопеда и рентгенологическая оценка динамики деформаций костей туловища. Пациентам, способным самостоятельно ходить, также проводят исследование функции внешнего дыхания и регулярную спирометрию.

Оценка гастроэнтерологической патологии включает поиск ранних симптомов гастроэзофагеального рефлюкса, выполнение эзофагогастродуоденоскопии для оценки возможности установки зонда, обнаружения аномалий строения и подтверждения наличия рефлюкса. Исследование моторики, включая лучевую диагностику, позволяет подтвердить задержку эвакуации содержимого желудка, что может усугублять течение гастроэзофагеального рефлюкса. Метаболические и ортопедические нарушения менее опасны для жизни пациентов, их мониторинг основан на оценке антропометрических показателей и функциональных физических пробах.

По результатам мониторинга устанавливается объем необходимой помощи в виде частоты и кратности применения очистки дыхательных путей аспиратором, неинвазивной вентиляции легких с постоянным положительным давлением, постурального и прочих методов дренажа, кислородотерапии, применения антибактериальных средств, муколитиков и бронходилататоров или, при неэффективности, интубации и искусственной вентиляции легких. Также решается вопрос о целесообразности применения антацидов, блокаторов протонной помпы и прокинетиков при гастроэзофагеальном рефлюксе и нарушениях моторики желудочно-кишечного тракта; утверждаются объемы использования ноотропных, нейро- и кардиопротекторных, метаболических и прочих средств; ортопедической, в том числе хирургической, коррекции соответствующих патологий [34].

Существование таких пациентов в семье требует постоянного специфического ухода, связанного в первую очередь с предотвращением нарушений со стороны дыхательной системы, для чего существуют специально разработанные методики укладывания детей со СМА. Большинству пациентов необходима помощь в откашливании и удалении легочного секрета, для этого ухаживающие могут использовать постуральные и мануальные техники, вроде дренирующего массажа, при необходимости они могут воспользоваться механическим откашливателем или аспиратором. Использование аппарата неинвазивной вентиляции легких с постоянным положительным давлением в домашних условиях также контролируется ухаживающим лицом. Эффективность ухода может оцениваться по показателям пульсоксиметрии и длительности отсутствия осложнений со стороны дыхательной системы. Уход за пациентами со СМА также включает в себя следование программе диетотерапии и связанным с кормлениями рекомендациям по размещению пациента, использование максимума функциональных возможностей ортопедических средств для удобства и безопасности пациента, а также выполнение прочих назначений [35].

Перспективы симптоматической коррекции несравнимы с таковыми у препаратов патогенетической терапии. Сегодня существует 2 одобренных FDA патогенетических препарата для СМА, вызванной повреждением гена выживаемости мотонейронов-1 (SMN1), еще один проходит третью фазу клинических испытаний, исследования еще 2 находятся во второй; разрабатываются и готовятся к испытаниям еще несколько препаратов.

Первый препарат для лечения СМА — Нусинерсен, одобренный FDA в декабре 2016 г., был разработан в сотрудничестве лаборатории в Колд Спринг Харбор, Медицинской школы Массачусетского университета и Ionis Pharmaceuticals; впоследствии права на интеллектуальную собственность купила компания Biogen [36]. Препарат нусинерсен (торговое наименование Спинраза) зарегистрирован в России 16 августа 2019 года. Данный препарат содержит антисмысловые нуклеотиды, в основе механизма действия которых лежит способность подавлять альтернативный сплайсинг в гене-дублере SMN2, что функционально уподобляет его гену SMN1 и позволяет увеличить продукцию БВМН. При условии своевременного назначения проявляется терапевтический эффект, выражающийся увеличением бессобытийной и общей выживаемости и двигательному развитию пациентов. Вводится интратекально раз в несколько месяцев пожизненно. На настоящий момент Нусинерсен одобрен для использования более чем в 40 странах мира.

Второй препарат, одобренный FDA в мае 2019 г., AVXS-101, разработан компанией AveXis, принадлежащей Novartis. Он представляет собой раствор, содержащий вирусные векторы, заполненные геномом вируса, за исключением участка ДНК, необходимого для самовоспроизводства, и нативными копиями гена SMN1 с промоторами [37]. Пациентам препарат вводят внутривенно. Вопрос кратности введения обсуждается. На настоящий момент известно, что после единичной внутривенной инъекции AVXS-101 клиническое ухудшение не наступает как минимум 2 года; есть основания полагать, что длительность терапевтической активности препарата может оказаться гораздо дольше [38]. Цена дозы препарата на момент регистрации составляла более $2 млн и в настоящее время практически не снизилась [39].

Существует класс экспериментальных патогенетических препаратов, которые входят в класс «малых молекул», представляющих собой производные кумаринов, изо-кумарина и пиридо-пиримидинонов [40]. Перспективность использования обусловлена способностью «малых молекул» селективно модифицировать сплайсинг SMN2 при пероральном приеме. К этой группе патогенетических препаратов относится Рисдиплам, разработанный компанией F. Hoffmann-La Roche в сотрудничестве с PTC Therapeutics и НКО SMA Foundation и сейчас проходящий третью фазу клинических испытаний [41].

На сегодняшний день в России возможно использование потенциально доступных медико-генетической службе РФ методов, способных в ближайшем будущем снизить число пациентов со СМА и другими наследственными заболеваниями, что имело бы много положительных последствий, в том числе связанных со снижением нагрузки на бюджет МЗ РФ и уменьшением числа пациентов, попадающих в льготные социальные группы и получающих препараты бесплатно. Профилактическое использование молекулярно-генетической диагностики для пренатального выявления подобных заболеваний и их носительства у способных к деторождению взрослых в совокупности с бурно развивающимися технологиями генетического редактирования позволяет надеяться на крайне благоприятные прогнозы касательно будущего организации медицинской помощи с наследственными нервно-мышечными заболеваниями.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Гайдук А.Я. — https://orcid.org/0000-0002-4015-3162; e-mail: arsenygayduk@protonmail.com

Власов Я.В. — https://orcid.org/0000-0002-9471-9088; e-mail: sams99@inbox.ru

Как цитировать:

Гайдук А.Я., Власов Я.В. Спинальные мышечные атрофии в cамарской области: эпидемиология, классификация, перспективы оказания медицинской помощи. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019;119(12):88-93. https://doi.org/10.17116/jnevro201911912188

Автор, ответственный за переписку: Гайдук Арсений Янович — e-mail: arsenygayduk@protonmail.com