Дистрофическая миотония (ДМ) — это аутосомно-доминантное наследственное нервно-мышечное заболевание, характеризующееся прогрессирующим и мультисистемным поражением. Поэтому в клинической картине наблюдаются как мышечные проявления в виде миопатии и миотонии, так и внемышечные — нарушения сердечной проводимости и ритма, эндокринные, дыхательные, нейропсихологические расстройства, катаракта [1]. Течение заболевания может варьировать от тяжелого при врожденных формах до более легкого при ДМ с поздним началом во взрослом возрасте.

Дистрофическая миотония имеет различные клинические фенотипы и молекулярную генетику: ДМ 1-го (ДМ1) и ДМ 2-го (ДМ2) типов. Обе формы обусловлены экспансией генетических повторов: ДМ1 связана с экспансией повторов CTG (цитозин-тимин-гуанин) в гене миотонинпротеинкиназы DMPK [2], а ДМ2 — с экспансией повтора CCTG (цитозин-цитозин-тимин-гуанин) в гене, кодирующем белок, который связывает нуклеиновую кислоту, — nucleic acid-binding protein, CNBP (ранее известный как ZNF9) [3].

ДМ1 является наиболее часто встречаемой формой мышечной дистрофии у взрослых, с распространенностью от 5 до 20 на 100 тыс. населения [4]. В то время как ДМ2 остается в значительной степени недостаточно и длительно не диагностированной из-за малой осведомленности клинических специалистов, с неустановленной распространенностью.

Одним из проявлений ДМ является дневная сонливость (ДС). Стойкая и преходящая гипоксемия во время сна из-за нарушения дыхания во сне может вызывать сердечно-сосудистую и легочную недостаточность [5]. Кроме того, нарушение сна и чрезмерная ДС (ЧДС) могут повлиять на психические и когнитивные функции. Нарушения ночного сна и дыхания во сне, ДС встречаются при ДМ обоих типов, однако их частота и тяжесть требуют дальнейшего изучения [6].

Цель исследования — анализ результатов параметров ночного дыхания во сне на основании ночной пульсоксиметрии, а также изучение особенности внешнего дыхания у генетически подтвержденных развитию ЛМ пациентов.

Материал и методы

Объектом исследования были пациенты с генетически подтвержденной ДМ1 и ДМ2, находившиеся на стационарном лечении в неврологических отделениях РНПЦ неврологии и нейрохирургии.

Критерии включения: заключение генетического анализа, подтверждающее ДМ, возраст старше 18 лет на момент постановки диагноза.

Критерии невключения: отсутствие генетического подтверждения диагноза ДМ или возраст младше 18 лет.

Были обследованы 28 пациентов (4 мужчины и 24 женщины, медиана возраста 45 [37; 55] лет, индекс массы тела (ИМТ) 24 [22; 26] кг/м²) с генетически подтвержденным диагнозом ДМ (20 — с ДМ1 и 8 — с ДМ2). Группу контроля составили 30 добровольцев (8 мужчин, 22 женщины, медиана возраста 30 [30; 55] лет, ИМТ 28,8 [28,0; 31,0] кг/м²) без патологии органов дыхания. Различия между основной и контрольной группами по полу (χ², p=0,05), возрасту (U, p=0,63) были статистически незначимы.

Проанализированы клиническая картина заболевания, сопутствующая патология, опросники сна, лабораторные тесты, ночная пульсоксиметрия и спирометрия. В исследовании использовались Эпвортская шкала сонливости (ESS) и Берлинский опросник сна (БО). ESS позволяет оценить склонность к засыпанию в восьми различных ситуациях при помощи балльной оценки. Опросник включает в себя вопросы, которые используют для изучения воздействия сна на дневной образ жизни. Балл от 10 и выше обычно отражает аномальную сонливость в дневное время. В БО пациенту предлагается 3 категории вопросов: о качестве сна, наличии храпа и повышении артериального давления. Далее по совокупности ответов оценивали каждую категорию. При положительном значении двух категорий и более выносили заключение о высокой вероятности синдрома обструктивного апноэ сна (СОАС).

Исследование функции внешнего дыхания (ФВД) у пациентов с ДМ проводилось с помощью спирометра МАС-2 БМ («Белинтелмед», Республика Беларусь). Для установки диагноза СОАС выполнялось респираторное мониторирование с помощью прибора Оксиметр пульсовой переносной «Пульсар» («Белинтелмед», Республика Беларусь) с регистрацией потока воздуха через нос с помощью канюли назального давления, сатурации. Тяжесть СОАС оценивалась по данным респираторного мониторирования на основании индекса апноэ/гипопноэ (ИАГ) и индекса десатурации (ИД). При ИАГ <5 эпиз./ч нет СОАС, при 5>ИАГ<15 эпиз./ч — легкая степень СОАС, при 15>ИАГ<30 эпиз./ч — средняя степень СОАС, при ИАГ >30 эпиз./ч — тяжелая степень СОАС. ИД — среднее количество эпизодов апноэ за 1 ч сна со снижением насыщения крови кислородом более чем на 4% от исходной.

Исследование было одобрено Комитетом по этике РНПЦ неврологии и нейрохирургии (протокол №2 от 6 апреля 2022 г.). Все пациенты или их законные представители подписали информированное согласие на участие в исследовании и публикацию данных.

Статистическую обработку полученных результатов проводили с применением пакетов прикладных программ Statistica 10.0. Для проверки нормальности распределения количественных данных использовали критерий Шапиро—Уилка. При распределении признака, отличного от нормального, результаты представляли в виде медианы, 25-го и 75-го процентилей (Me [LQ; UQ]). При наличии различий для попарных сравнений групп применяли непараметрический критерий Манна—Уитни (U) с поправкой Бонферрони. Критический уровень значимости (p) при проверке статистических гипотез в исследовании принимали равным 0,05. Корреляционный анализ проводился с помощью коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Высокая степень взаимосвязи — значения коэффициента корреляции находятся в пределах от 0,7 до 0,99; средняя степень — значения коэффициента корреляции находятся в пределах от 0,5 до 0,69; слабая степень — значения коэффициента корреляции находятся в пределах от 0,2 до 0,49.

Результаты

Средний балл ESS составил 6,5 [5,0; 8,0] у 28 пациентов с ДМ, завершивших опрос. Данный показатель у пациентов с ДМ был значимо выше в сравнении с группой контроля (3,5 [3,0; 5,0] балла) (U, p=0,00003). Пограничные значения ESS (с 7 до 9 баллов) выявлены у каждого 2-го пациента (14 (50%) пациентов с ДМ. В контрольной группе баллы ESS не превышали нормы.

Высокая вероятность развития СОАС по БО была выявлена у 10 (35,7%) пациентов с ДМ и у 4 (13,3%) — контрольной группы (χ², p=0,48). При анализе разных категорий БО выявлено значимое повышение в категории «наличие храпа» (U, p=0,0046) у пациентов с ДМ.

При исследовании результатов ФВД пациентов с ДМ выявлены значимые отклонения основных показателей спирограммы, по сравнению с группой контроля, в виде снижения уровня ряда основных показателей (табл. 1).

Таблица 1. Параметры спирометрии пациентов с ДМ и контрольной группы, Me [LQ; UQ]

Примечание. * — статистически значимые различия между группами при p<0,05 (по критерию Манна—Уитни).

Снижение основных дыхательных объемов по данным спирометрии выявлено у каждого 2-го пациента с ДМ (14 (50%) пациентов), что объясняет результат анкетирования. Были значимо снижены показатели: жизненная емкость легких (ЖЕЛ), л (U, p=0,0002), ЖЕЛ, л % (U, p=0,0027), форсированная (ФЖЕЛ), л (U, p=0,0044), ФЖЕЛ, л % (U, p=0,0097), объем форсированного выдоха за 1 мин (ОФВ1), л (U, p=0,0233), ОФВ1, л % (U, p=0,0484). Показатели ОФВ1/ФЖЕЛ, % (U, p=0,0573) и индекс Тиффно (U, p=0,2756) оставались в пределах нормы. Полученные данные отражают нарушения ФВД по рестриктивному типу за счет снижения усилий дыхательной мускулатуры.

При исследовании ночного сна у пациентов с ДМ выявлено снижение основных респираторных показателей полисомнограммы: среднее значение уровня насыщения крови кислородом (SpO₂) общее, % (U, p=0,000013), минимальное SpO₂ общее, % (U, p=0,0019) и среднее SpO₂ за период сна, % (U, p=0,000048), ИАГ, эпиз./ч (U, p=0,0209), ИД, эпиз./ч (U, p=0,037) (табл. 2).

Таблица 2. Параметры ночной пульсоксиметрии пациентов с ДМ и контрольной группы, Me [LQ; UQ]

Примечание. * — статистически значимые различия между группами при p<0,05 (по критерию Манна—Уитни).

Легкая степень СОАС (5>ИАГ<15 эпиз./ч) выявлена у 10 (35,7%) пациентов с ДМ: 4 — с ДМ1 и 6 — с ДМ2, в контрольной группе — у 4 (13,3%) пациентов, что также было подтверждено статистически (χ², p=0,03).

Корреляционный анализ выявил значимые корреляции между ИАГ и сонливостью, отраженной в БО (rs=0,75, p<0,05), что указывает на связь между нарушением дыхания во сне и выраженностью ДС у пациентов с ДМ. Также значимые корреляции наблюдались между средней частотой сердечных сокращений (ЧСС) во время сна и минимальным SpO₂ во время сна (rs=–0,65, p<0,05); в категории «Наличие храпа» — БО и средней ЧСС (rs=0,62, p<0,05).

Полученные данные отражают наличие частых нарушений дыхания во сне и параметры внешнего дыхания у пациентов с ДМ. Выявленные изменения обусловлены слабостью респираторной мускулатуры, а также мышц орофарингеальной зоны, что подтверждается высокой вероятностью СОАС, по данным БО, и снижением параметров ФВД.

Обсуждение

Сонливость, нарушения сна и утомляемость являются частыми неспецифическими клиническими проявлениями ряда неврологических и нервно-мышечных заболеваний и вероятной причиной растущей смертности [7]. По данным литературы, ЧДС является распространенным внемышечным проявлением при ДМ1, которое встречается у 70—80% пациентов со взрослой формой и у ~50% — с ДМ1, начавшейся в детском возрасте [8].

При ДМ1 сонливость носит стойкий характер и не зависит от дневного сна. Чаще сонливость возникает в монотонных ситуациях, при снижении концентрации внимания, не связана с продолжительностью и качеством ночного сна [7, 9, 10]. Несколько исследований показали, что ЧДС может быть ранним симптомом ДМ1, возникая иногда задолго до неврологических проявлений заболевания [8]. В нашем исследовании повышенная сонливость наблюдалась у 14 (50%) пациентов с ДМ.

Распространенность СОАС описана у 30—70% пациентов с ДМ1 [5]. По результатам анкетирования, по БО в нашем исследовании была выявлена повышенная частота риска развития СОАС у пациентов с ДМ (50%) по сравнению с контрольной группой, что сочетается с данными литературы.

Дыхательные нарушения являются нередким проявлением ДМ1 и являются частой причиной смерти пациентов с ДМ1. Поражение дыхательных путей вызвано периферическими нарушениями, такими как слабость дыхательной мускулатуры, обструкция верхних дыхательных путей и снижение подвижности грудной стенки. Последующая хроническая дыхательная недостаточность описана у 30% пациентов с ДМ1 и может быть потенциально опасной для жизни [11].

В нашем исследовании установлено значимое снижение основных показателей ФВД и ночного сна у пациентов с ДМ: снижение показателей ЖЕЛ и ФЖЕЛ, отражающих недостаточное усилие, которое может развить пациент при максимальном вдохе и выдохе в покое и при форсированном выдохе. Важным и высокоинформативным показателем спирограммы является ОФВ1, характеризующий максимальный объем воздуха, который можно выдохнуть за 1-ю секунду во время форсированного выдоха. Нами выявлено значимое снижение ОФВ1, л, ОФВ1, л %, что отражает слабость выдоха у пациентов основной группы за счет слабости экспираторных мышц. Показателями, позволяющими определить тип нарушений дыхания, являются ОФВ1/ФЖЕЛ и индекс Тиффно, которые в нашем исследовании соответствовали нормальным значениям, что характерно для отсутствия обструктивных нарушений. Полученные данные подчеркивают преобладание рестриктивного типа дыхательных нарушений среди пациентов с ДМ вследствие ограничения усилий дыхательной мускулатуры.

При исследовании респираторных параметров полисомнограммы у пациентов с ДМ выявлено снижение среднего общего SpO₂ и SpO₂ за период ночного сна, минимального SpO₂, ИАГ эпиз./ч, ИД эпиз./ч, что указывает на снижение насыщения крови кислородом во время сна и предрасположенность к СОАС.

Корреляционный анализ в нашем исследовании выявил значимые корреляции, указывающие на взаимосвязь между нарушением дыхания во сне и ДС и храпа у пациентов с ДМ.

Стойкая ночная гипоксемия — результат нарушения дыхания во сне — приводит к сердечно-сосудистой и легочной недостаточности. ЧДС и нарушение сна приводят к инвалидности и могут влиять на настроение и когнитивные функции [12].

Заключение

Нарушения дыхания во время ночного сна при ДМ требуют своевременной диагностики, мониторинга симптомов и при необходимости их коррекции из-за значимости их влияния на качество жизни пациентов с ДМ.

В нашем исследовании выявлены ЧДС, повышенная частота риска развития СОАС, согласно анализу БО и нарушения ФВД у каждого 2-го пациента с ДМ, ночная гипоксемия и повышение ИАГ. Их наличие приводит к ограничению выполнения рабочих обязанностей и домашней деятельности, вызывая у многих пациентов выраженную функциональную инвалидность, что может быть причиной социальной изоляции, депрессии.

Необходимы дальнейшие контролируемые исследования ночного сна для выяснения особенностей нарушений сна при ДМ как модели мультисистемного поражения.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.