Шизофрения — одно из наиболее распространенных психических расстройств, характеризующееся сочетанием продуктивной (галлюцинаторно-бредовой, кататоно-гебефренной, аффективной и др.) и негативной (апатия, абулия, алогия, эмоциональная и социальная отгороженность и др.) симптоматики, поведенческих и когнитивных нарушений (память, внимание, мышление и др.) и приводящее к неблагоприятным социальным и экономическим последствиям.

Для ранних концептуализаций заболевания было характерно разделение симптомов заболевания на позитивные и негативные [1, 2] без учета всего спектра клинических проявлений [3—8]. Пятифакторная модель шизофрении была разработана как наиболее полное и во многом обеспечивающее согласие среди исследователей описание основных синдромов шизофрении [4, 6]. Решающим моментом в этом процессе явились создание и валидизация шкалы PANSS, факторный анализ симптомов которой показал существование нескольких независимых симптомокомплексов (факторов) шизофрении [12, 13]. Число факторов и перечень симптомов, входящих в них, варьирует в различных исследованиях, и в литературе продолжаются споры о том, какая модель наиболее полезна в клинической практике [14—16]. Тем не менее сходные, относительно независимые кластеры симптомов были последовательно идентифицированы в различных исследованиях шизофрении: позитивная симптоматика, негативная симптоматика, дезорганизация, возбуждение/агрессия и депрессия/тревога [4, 6, 11, 17—20]. Самостоятельность и информативность пятифакторной модели шизофрении была подтверждена в целом ряде исследований, включая терапевтические, на различных этнических популяциях больных, при этом все пять факторов показали достаточно высокую диагностическую надежность и стабильность [6, 21—23].

Ранее мы неоднократно указывали на происходящую в настоящее время за рубежом смену диагностической парадигмы шизофрении с отказом от традиционного нозологического подхода и переходом к дименсиональной психометрической модели [24]. Более того, такой переход к новой пятифакторной модели шизофрении в последних пересмотрах классификаций психических расстройств (DSM-5 и МКБ-11) диктует необходимость использования этой модели и при проведении комплексной оценки эффективности новых антипсихотических препаратов. В отечественной психиатрии мы впервые использовали пятифакторную модель в этих целях при сравнительной оценке атипичных антипсихотиков (рисперидон, оланзапин, кветиапин и клозапин) с традиционным нейролептиком галоперидолом [25]. В этом исследовании были, в частности, обнаружены преимущества в действии нового поколения антипсихотиков в отношении вторичной негативной симптоматики, связанной с развитием нейролептического псевдопаркинсонизма.

Терапия шизофрении была и остается одним из главных вызовов, стоящих перед современной психиатрией. Несмотря на почти 70-летнюю историю психофармакотерапии, потребности пациентов в эффективном и безопасном лечении еще далеки от удовлетворения [26—28]. Именно поэтому появление нового антипсихотического препарата всегда вызывает огромный интерес всего психиатрического сообщества. При этом, помимо очевидных вопросов, касающихся особенностей механизма действия, симптомов-мишеней, специфики применения, возможного спектра нежелательных явлений, одним из важнейших вопросов остаются особенности действия препарата у российской популяции пациентов. Среди практических врачей нередко существует мнение, что данные международных многоцентровых клинических исследований не могут заменить собственный опыт и новые препараты в повседневной клинической практике будут проявлять себя иначе. Учитывая тот факт, что в нескольких международных исследованиях принимали участие исследовательские центры из России и Украины, мы решили проверить гипотезу существования различий между локальной и глобальной выборками больных шизофренией.

Луразидон — новый антипсихотический препарат последнего поколения с мультирецепторным механизмом действия, являющийся селективным антагонистом D₂-дофаминовых и 5-HT_2A— и 5-HT₇-серотониновых рецепторов. Луразидон также блокирует α_2С— и α_2A-адренорецепторы и обладает частичным агонизмом к 5-HT_1A-серотониновым рецепторам. Луразидон не связывается с гистаминовыми и мускариновыми рецепторами [29]. Рандомизированные плацебо-контролируемые исследования (РПКИ) позволили установить эффективность Луразидона для терапии и вторичной профилактики рецидивов шизофрении [30—34], а также при биполярной депрессии (как в качестве монотерапии, так и в качестве дополнительной терапии с литием или вальпроатами) [35, 36]. У больных шизофренией были показаны улучшение когнитивных функций [37, 38] и редукция депрессивной симптоматики [39].

В 2015 г. А. Loebel и соавт. [40] опубликовали результаты объединенного ретроспективного анализа пяти краткосрочных РПКИ Луразидона, которые показали клинически значимое улучшение во всем спектре психопатологических нарушений при шизофрении, включая симптоматику всех пяти факторов шкалы PANSS в дозировках 40, 80, 120 и 160 мг/сут. Объединенные данные этого анализа включали в себя пациентов из США, России, Украины, Индии, Филиппин, Малайзии, Колумбии, Франции, Литвы и Румынии.

Представленный в настоящий статье ретроспективный объединенный анализ, целью которого была оценка эффективности и переносимости Луразидона для выборки больных шизофренией из России и Украины с использованием пятифакторной модели симптоматики шизофрении во многом следует методике упомянутого исследования [6].

В анализ были включены пациенты сходных по дизайну двух 6-недельных РПКИ (№ 229 и № 233) Луразидона с фиксированными дозами, в которых суммарно были задействованы 17 исследовательских центров в России и 15 в Украине. В обоих исследованиях изменение общего балла шкалы PANSS использовали в качестве основного показателя эффективности, а изменение балла шкалы общего клинического впечатления о тяжести заболевания (CGI-S) — в качестве ключевого вторичного показателя эффективности. В настоящий анализ были включены пациенты, получавшие Луразидон в фиксированных дозах 40, 80, 120 и 160 мг/сут или плацебо. Пациенты, получавшие кветиапин XR (включенный для оценки чувствительности) в исследовании № 233 были исключены из анализа.

Дизайн исследования, методы и основные результаты для каждого РПКИ, включенного в этот анализ, были опубликованы ранее [30, 33], поэтому в данной работе приведены только основные детали. Критерии включения/невключения были сходными в обоих исследованиях: включались взрослые пациенты в возрасте 18—75 лет, которые соответствовали критериям основного диагноза шизофрении по классификации DSM-IV [41, 42] с острым рецидивом психотических симптомов; продолжительностью заболевания не менее 1 года; оценкой по CGI-S ≥4 баллов; общим баллом PANSS ≥80, включая 4 балла или более по двум из следующих пяти пунктов или более: бред, дезорганизация мышления, галлюцинации, необычное содержание мыслей и идеи преследования. Критериями невключения были острое или нестабильное общесоматическое состояние, признаки любого другого (кроме шизофрении) хронического заболевания центральной нервной системы, злоупотребление алкоголем или наркотиками, признаки тяжелого двигательного расстройства.

Предшествующая терапия психотропными препаратами была отменена в течение 3—7-дневного слепого периода приема плацебо. Пациенты, которые продолжали соответствовать критериям включения, были рандомизированы для получения либо фиксированных доз Луразидона (в диапазоне от 40 до 160 мг/сут), либо плацебо 1 раз в день в течение 6 нед. Исследуемые препараты назначали утром во время еды в исследовании № 229 и вечером во время еды в исследовании № 233. Все пациенты были первоначально госпитализированы как минимум на 3—4 нед; выписка из стационара была позволена пациентам, которые достигли балла CGI-S ≤3 или ниже и были оценены исследователем как способные продолжить терапию амбулаторно.

Оценку по PANSS проводили в начале исследования (до получения пациентом первой дозы исследуемого препарата), на 3—4-й день терапии и затем еженедельно до 6-й недели включительно. Для данного анализа симптомы PANSS были сгруппированы в 5 факторов (позитивная симптоматика, негативная симптоматика, дезорганизация, возбуждение/агрессия и депрессия/тревога) на основе модели, разработанной ранее [6].

Все пациенты, включенные в исследование, предоставили письменное информированное согласие до включения в исследование. Формат исследования соответствовал Хельсинкской декларации и Руководству по надлежащей клинической практике (GCP).

Были проанализированы объединенные для всех доз Луразидона или плацебо данные на уровне отдельных пациентов из клинических сайтов в России и Украине. Первичный анализ эффективности был выполнен для выборки в соответствии с рандомизацией (ITT), которая состояла из участников, распределенных в терапевтическую группу, которые получили хотя бы одну дозу исследуемого лекарственного препарата, были оценены по шкале PANSS исходно и по меньшей мере получили еще одну оценку по шкале PANSS во время проведения 6-недельного исследования. Изменения от уровня исходной оценки для общего балла PANSS и отдельных показателей пятифакторной модели, а также балла шкалы CGI-S оценивали для групп объединенных доз Луразидона в сравнении с плацебо.

Величина эффекта и значения p были рассчитаны на основе смешанной модели повторных измерений (MMRM) в сравнении с исходным значением, с фиксированными эффектами для протокола исследования, визита как категориальной переменной, исходного значения переменной, лечения, страны (Россия, Украина), лечения по стране, лечения по визиту и взаимодействия лечения по стране и по визиту, принятые как неструктурированная ковариационная матрица. Значения p для парных сравнений с плацебо не были скорректированы для множественных сравнений. Величину эффекта для каждой дозы Луразидона определяли как рассчитанное методом наименьших квадратов (LS) среднее отличие от плацебо, деленное на объединенное стандартное отклонение.

Выборка в соответствии с рандомизацией (ITT) из двух исследований включала 230 пациентов, получавших либо Луразидон, либо плацебо. Исходные демографические и клинические характеристики, включая тяжесть заболевания, в обеих группах были сходными, что подтверждает возможность использования объединенных данных о пациентах для целей анализа (табл. 1).

Суммарный показатель выбывания из исследования вследствие вызванных лечением нежелательных явлений был даже ниже в группе Луразидона (3,7%, n=6), чем в группе плацебо (4,4%, n=3).

Лечение Луразидоном (n=162) привело к статистически значимой положительной динамике в сравнении с плацебо (n=68) на 6-й неделе (MMRM) для общего балла PANSS и для каждого из пяти показателей фактора PANSS. Рассчитанные методом наименьших квадратов (LS) средние изменения общего балла шкалы PANSS к 6-й неделе (MMRM) составили –23,0 в группе Луразидона против –10,5 в группе плацебо (p<0,001, величина эффекта 0,82).

Среднее снижение балла в пятифакторной модели PANSS на 6-й неделе (MMRM) составило –8,5 для Луразидона против –4,2 для плацебо по фактору позитивной симптоматики (p<0,001, величина эффекта 0,88); –4,4 для Луразидона против –2,8 для плацебо по фактору негативной симптоматики (p=0,011, величина эффекта 0,44); –4,4 против –2,1 соответственно для фактора дезорганизации (p<0,001, величина эффекта 0,70); –2,7 в сравнении с –0,7 по фактору возбуждения/агрессии (p<0,001, величина эффекта 0,66) и –3,5 для Луразидона против –2,2 для плацебо по фактору депрессии/тревоги (p=0,002, величина эффекта 0,53) (рис. 1).

Объединенный анализ данных шкалы CGI-S, ключевого вторичного показателя эффективности терапии в обоих исследованиях, продемонстрировал результаты, сопоставимые с данными шкалы PANSS. Рассчитанные методом наименьших квадратов (LS) средние изменения балла шкалы CGI-S составили в группе Луразидона –1,53, в группе плацебо –0,89, что также достигло уровня статистической значимости (p<0,001, величина эффекта 0,84).

Следует отметить, что настоящий анализ продемонстрировал значительно более высокие цифры величины эффекта по всем исследуемым показателям в сравнении с вышеупомянутыми глобальными данными оценки эффективности Луразидона в рамках пятифакторной модели шизофрении [40]. Так, величина эффекта для сравнения показателей объединенной группы доз Луразидона и плацебо по динамике изменений общего балла шкалы PANSS от исходного уровня до 6-й недели терапии (MMRM) в анализе пяти клинических исследований А. Loebel и соавт., включавшем сайты со всего мира (США, Индия, Филиппины, Малайзия, Колумбия, Франция, Литва, Румыния, а также Россия и Украина) составила 0,45, тогда как тот же показатель для изолированных российско-украинских данных оказался почти вдвое больше и составил 0,82. Аналогичная картина прослеживается и для всех пяти факторов шкалы PANSS (рис. 2).

Анализ объединенных данных переносимости Луразидона для локальной выборки продемонстрировал результаты, во многом сходные с полученными суммарными данными по краткосрочным РПКИ [29, 43]. Тем не менее, мы отметили и некоторые отличия. Так, частота развития акатизии оказалась для локальной популяции несколько ниже, чем для глобальной выборки (12,2%), как и седация, и сонливость, которые в нашем анализе отмечены только у 4,3% пациентов в сравнении с 7,9% в досье Европейского медицинского агентства (EMA), и тошноты — 3,7% против 7,2% соответственно. При этом в локальной популяции чаще отмечены головная боль и псевдопаркинсонизм. В целом переносимость Луразидона мы можем оценить как хорошую (табл. 2).

Среднее изменение массы тела в течение 6 нед терапии составило в группе Луразидона –0,05 кг (среднее исходное значение 73,07 кг), в группе плацебо –0,83 кг (среднее исходное значение 76,08 кг). При сходных начальных уровнях лабораторных показателей натощак среднее изменение уровня общего холестерина через 6 нед в группе Луразидона составило –0,01 ммоль/л против –0,12 ммоль/л в группе плацебо, липопротеидов низкой плотности 0,05 ммоль/л против –0,09 ммоль/л соответственно, липопротеидов высокой плотности –0,02 ммоль/л против –0,02 ммоль/л соответственно, триглицеридов –0,10 ммоль/л против 0,00 ммоль/л соответственно, глюкозы –0,09 ммоль/л против 0,14 ммоль/л соответственно, что соответствовало уровню плацебо. Эти данные еще раз подтвердили известную репутацию Луразидона как препарата, не оказывающего негативного влияния на массу тела и другие метаболические параметры, но уже для локальной этнической выборки.

Данные об особенностях влияния антипсихотиков на симптоматику, описываемую в рамках пятифакторной модели шизофрении, предоставляют больше информации о клиническом спектре антипсихотического действия препарата по сравнению с оценкой по отдельным подшкалам PANSS и в большей мере согласуются с дименсиональным подходом современных классификаций DSM-5 и МКБ-11. Проведенный анализ объединенных данных двух краткосрочных РПКИ с применением пятифакторной модели шкалы PANSS позволил более детально оценить эффективность Луразидона для всего разнообразия симптомов шизофрении. Пятифакторная модель Мардера была избрана для использования в настоящем анализе, так как она хорошо валидизирована и уже использовалась в исследованиях атипичных антипсихотиков [6, 25, 44—46], в том числе и для анализа эффективности Луразидона [40]. Важно, что помимо позитивной и негативной симптоматики пятифакторная модель позволяет оценить влияние препарата на нарушения мышления, агрессию и возбуждение, депрессию и тревогу [6, 10] и использовать эти данные при разработке современных алгоритмов терапии и протоколов лечения больных шизофренией в различных клинических ситуациях [47, 48]. Настоящий дополнительный ретроспективный анализ продемонстрировал статистически достоверную редукцию симптоматики всех пяти факторов, начиная с 1—2-й недели терапии Луразидоном, во всем диапазоне дозировок по сравнению с плацебо. Величина эффекта Луразидона у пациентов из России и Украины для отдельных факторов варьировала в пределах 0,44—0,88 и оказалась выше (и по ряду показателей существенно выше), чем в более широкой выборке пациентов из Европы, Азии, Северной и Южной Америки. Это позволяет предположить, что для популяции российских пациентов Луразидон может быть даже более значимым, чем для пациентов из других регионов. Так, величина эффекта в России и Украине для фактора позитивной симптоматики оказалась в 2 раза выше, для факторов дезорганизации мышления, возбуждения/агрессии и депрессии/тревоги — более чем в 1,5 раза выше, чем расширенные глобальные данные пяти РПКИ. Примечательно, что Луразидон, как и в других исследованиях, продемонстрировал хорошую эффективность в отношении факторов негативных симптомов и когнитивной дезорганизации, которые относительно трудно поддаются терапии, в том числе антипсихотиками нового поколения [49], и часто приводят к снижению уровня социального и профессионального функционирования, а также качества жизни больных [46, 50, 52—54]. Анализ пациентов, получавших атипичные антипсихотики, показал, что снижение на 1 пункт выраженности фактора дезорганизации мышления соответствует улучшению на 0,81 пункта нейрокогнитивного композитного балла [55]. В настоящем анализе Луразидон показал снижение фактора дезорганизации мышления к 6-й неделе терапии на 4,4 балла, что согласуется с данными другого исследования, обнаруживающего улучшение когнитивных функций и функционирования пациентов при применении Луразидона [38]. Кроме того, Луразидон значительно уменьшал симптомы возбуждения и депрессии, которые часто встречаются при остром рецидиве шизофрении и могут привести к агрессивному или аутоагрессивному поведению [56—68]. Эти данные подтверждаются результатами других исследований, в частности объединенный анализ четырех 6-недельных РПКИ у пациентов с шизофренией (n=1330) показал, что лечение Луразидоном приводило к двукратной редукции выраженности депрессивной симптоматики в сравнении с плацебо: среднее изменение балла шкалы оценки депрессии MADRS составило –2,8 в группе Л.П. Луразидон и –1,4 в группе плацебо (p<0,001) [39]. В другом исследовании с использованием шкалы Калгари через 6 нед терапии Луразидоном также отмечено снижение выраженности депрессивной симптоматики на 1,3 балла (p<0,0001) [69].

Влияние на синдромы пятифакторной модели было изучено и в отношении других атипичных антипсихотиков, в частности рисперидона [6], арипипразола [44], оланзапина, азенапина [45] и карипразина [70]. Воздействие рисперидона и арипипразола было сходным с Луразидоном: по сравнению с плацебо значимая редукция симптоматики отмечена по всем пяти факторам уже с 1—2-й недели терапии [6, 44]. Другие атипичные антипсихотики не продемонстрировали существенного улучшения по сравнению с плацебо по всем пяти факторам PANSS: оланзапин не отличался от плацебо по фактору депрессии/тревоги [18], а азенапин значимо не отличался от плацебо по факторам негативной симптоматики и агрессии/возбуждения [45]. В исследовании S. Маrder и соавт. [6] величина эффекта по общему баллу PANSS для рисперидона составила 0,29 для объединенных доз 6—16 мг/сут, а величина эффекта для отдельных факторов варьировала в пределах 0,15—0,30. Величина эффекта в отношении пяти факторов в исследованиях арипипразола, оланзапина или азенапина не сообщалась [18, 44, 45].

Анализ частоты побочных явлений Луразидона для локальной популяции больных еще раз подтвердил его хорошую переносимость. Частота развития нежелательных явлений в локальной выборке по ряду показателей оказалась даже ниже, чем объединенные данные краткосрочных исследований препарата (за исключением головной боли и псевдопаркинсонизма). Результаты лабораторных тестов и измерений массы тела также подтвердили репутацию Луразидона как препарата с минимальным влиянием на метаболические параметры.

Ограничения данного объединенного анализа включают его ретроспективную методологию и кратковременную (6-недельную) продолжительность исследований, а также относительно небольшое число пациентов, включенных в анализ (n=230). Однако величина эффекта Луразидона, основанная на изменении общего балла и выраженности пяти факторов шкалы PANSS в объединенной популяции пациентов с обострениями шизофрении, позволяет предположить достаточно высокую эффективность препарата в отношении всего спектра симптоматики заболевания. Но нельзя исключать возможность того, что улучшения негативной и депрессивной симптоматики были, по крайней мере частично, вторичными по отношению к редукции продуктивной симптоматики.

Таким образом, представленный ретроспективный объединенный анализ краткосрочных клинических исследований показал высокую эффективность Луразидона в диапазоне доз от 40 до 160 мг/сут для локальной популяции больных России и Украины по всем пяти факторам симптомов шизофрении, оцениваемым по шкале PANSS, при весьма высокой средней величине эффекта и хороших показателях переносимости. Эти данные продемонстрировали, что Луразидон является важной терапевтической опцией в арсенале современных антипсихотических средств для лечения всего спектра симптомов шизофрении, что может служить существенным подспорьем для российских психиатров при рациональном выборе антипсихотика в клинической практике.

Конфликт интересов: А.В. Малютин является сотрудником ООО «Анджелини Фарма Рус», А.А. Пикалов является сотрудником «Суновион Фармасьютиклс Инк.» (США)

Competing interests: A. Malyutin is an employee of Angelini Pharma Rus LLC, A. Pikalov is an employee of Sunovion Pharmaceuticals Inc.

Сведения об авторах

Мосолов С.Н. — https://orcid.org/0000-0002-5749-3964; e-mail: profmosolov@mail.ru

Малютин А.В. — https://orcid.org/0000-0002-0357-2501; e-mail: aleksandr.malyutin@angelinipharma.com

Пикалов А.А. — https://orcid.org/0000-0003-4206-9519; e-mail: andrei.pikalov@sunovion.com

Как цитировать:

Мосолов С.Н., Малютин А.В., Пикалов А.А. Использование пятифакторной дименсиональной шкалы симптомов шизофрении для оценки терапевтического действия луразидона: объединенный анализ данных двух краткосрочных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований на популяции пациентов России и Украины. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019;119(12):29-37. https://doi.org/10.17116/jnevro201911912129

Автор, ответственный за переписку: Мосолов Сергей Николаевич — e-mail: profmosolov@mail.ru