Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Фирсов К.В.

ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт им. М.Ф. Владимирского», Москва, Россия

Котов А.С.

Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского

Бунак М.С.

ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского», Москва, Россия

Генетически детерминированные причины инсульта у молодых пациентов

Авторы:

Фирсов К.В., Котов А.С., Бунак М.С.

Подробнее об авторах

Просмотров: 1951

Загрузок: 75


Как цитировать:

Фирсов К.В., Котов А.С., Бунак М.С. Генетически детерминированные причины инсульта у молодых пациентов. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019;119(1):102‑109.
Firsov KV, Kotov AS, Bunak MS. Genetic causes of stroke in young patients. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2019;119(1):102‑109. (In Russ.)
https://doi.org/10.17116/jnevro2019119011102

Рекомендуем статьи по данной теме:
Ког­ни­тив­ные на­ру­ше­ния при со­су­дис­тых за­бо­ле­ва­ни­ях го­лов­но­го моз­га. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. Спец­вы­пус­ки. 2024;(4-2):12-16
Ал­го­рит­мы ди­аг­нос­ти­ки и ле­че­ния ког­ни­тив­ных на­ру­ше­ний и дис­фа­гии у па­ци­ен­тов пос­ле ин­суль­та. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. Спец­вы­пус­ки. 2024;(4-2):100-107
Моз­го­вой ней­рот­ро­фи­чес­кий фак­тор при ише­ми­чес­ком ин­суль­те в ос­тром и ран­нем вос­ста­но­ви­тель­ном пе­ри­одах: роль ноч­ной ги­пок­се­мии. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. Спец­вы­пус­ки. 2024;(5-2):72-78
Срав­не­ние эф­фек­тив­нос­ти при­ме­не­ния не­им­му­но­ген­ной ста­фи­ло­ки­на­зы и ал­теп­ла­зы для внут­ри­вен­но­го тром­бо­ли­зи­са при ише­ми­чес­ком ин­суль­те: ана­лиз дан­ных гос­пи­таль­но­го ре­гис­тра. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(7):139-144
Ис­кусствен­ная вен­ти­ля­ция лег­ких у па­ци­ен­тов с ос­трым на­ру­ше­ни­ем моз­го­во­го кро­во­об­ра­ще­ния: ос­нов­ные ре­зуль­та­ты Рос­сий­ско­го мно­го­цен­тро­во­го об­сер­ва­ци­он­но­го кли­ни­чес­ко­го ис­сле­до­ва­ния RETAS. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. Спец­вы­пус­ки. 2024;(8-2):5-13
Вли­яние на­ру­ше­ний со­ци­аль­ных ког­ни­тив­ных фун­кций в ос­тром пе­ри­оде ише­ми­чес­ко­го ин­суль­та на его фун­кци­ональ­ные ис­хо­ды. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. Спец­вы­пус­ки. 2024;(8-2):21-25
Воз­мож­нос­ти зер­каль­ной те­ра­пии в ког­ни­тив­ной ре­аби­ли­та­ции пос­ле ин­суль­та. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. Спец­вы­пус­ки. 2024;(8-2):64-71
Це­реб­раль­ный ин­сульт: сов­ре­мен­ное сос­то­яние проб­ле­мы. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(11):7-18
Ди­на­ми­ка мо­тор­ных и фун­кци­ональ­ных на­ру­ше­ний в ран­нем вос­ста­но­ви­тель­ном пе­ри­оде ише­ми­чес­ко­го ин­суль­та. Воп­ро­сы ку­рор­то­ло­гии, фи­зи­оте­ра­пии и ле­чеб­ной фи­зи­чес­кой куль­ту­ры. 2024;(5):13-22
Элек­тро­маг­нит­ная сти­му­ля­ция при дис­фун­кции ди­аф­раг­мы: рит­ми­чес­кая пе­ри­фе­ри­чес­кая маг­нит­ная сти­му­ля­ция как ме­тод вы­бо­ра в вос­ста­но­ви­тель­ном пе­ри­оде ин­суль­та. (Об­зор ли­те­ра­ту­ры). Воп­ро­сы ку­рор­то­ло­гии, фи­зи­оте­ра­пии и ле­чеб­ной фи­зи­чес­кой куль­ту­ры. 2024;(5):57-65

Инсульт является важной медико-социальной проблемой, поскольку его доля в структуре заболеваемости, смертности и стойкой утраты трудоспособности очень высока [1, 2]. Эта патология традиционно считается заболеванием пациентов старшего возраста, так как основные факторы риска развития заболевания (атеросклероз, артериальная гипертония, нарушения сердечного ритма) чаще встречаются у людей старше 45 лет. Однако в настоящее время отмечается рост числа инсультов у лиц молодого возраста (2,5—10% от всех случаев инсульта).

Основными причинами интереса к изучению инсульта у молодых являются отличие этиологии заболевания от инсульта у больных старшего возраста; отсутствие четкого алгоритма обследования молодых пациентов; социально-экономическая значимость инсульта у лиц, находящихся в работоспособном, репродуктивном возрасте [3].

Причинами инсульта у больных молодого и среднего возраста могут быть диссекции сосудов, аневризмы, кардиальная патология, избыточное употребление некоторых медикаментозных препаратов (в особенности оральных контрацептивов), наркомания, ятрогенные заболевания, эмболия опухолевыми клетками, коагулопатии, наследственные заболевания и т. д.

MELAS-синдром

Этиология и патогенез. MELAS (англ.: mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes — митохондриальная энцефалопатия, лактатацидоз и инсультоподобные эпизоды) — редкое митохондриальное заболевание, начинающееся в детстве после нормального периода раннего развития, которое обусловлено точечными мутациями митохондриальной ДНК. Результатом этих мутаций является нарушение энергопродукции в митохондриальной дыхательной цепи.

В патогенезе участвует несколько взаимодействующих механизмов: нарушение митохондриального производства энергии, ангиопатия, лактатацидоз, дефицит оксида азота [4, 5]. Неспособность поврежденных митохондрий продуцировать достаточное количество энергии приводит к полиорганной патологии. Дефицит энергии также стимулирует пролиферацию гладкомышечных и эндотелиальных клеток мелких кровеносных сосудов, что приводит к нарушениям микроциркуляции и развитию инсультоподобных эпизодов [6]. При MELAS в первую очередь страдают органы и ткани с высокими энергетическими потребностями: мышечная и нервная системы. Также поражаются поджелудочная железа, сердце, глаза, печень и почки.

Симптоматика. Для пациентов характерны низкий рост, мышечная слабость, гипотрофии, гипотония, миоклонии, непереносимость физических нагрузок, отставание в нервно-психическом развитии, острая или хроническая почечная недостаточность, нарушения сердечной проводимости, сахарный диабет, гипопаратиреоидизм, нейросенсорная тугоухость, нейропатии, поражение печени и желудочно-кишечного тракта [7].

Инсультоподобные эпизоды являются «визитной карточкой» MELAS-синдрома и встречаются у 84—99% пациентов [8]. Они часто сопровождаются высокой температурой, сильной головной болью, судорогами. В связи с поражением затылочной доли типичным симптомом является корковая слепота. При синдроме MELAS часто встречаются судороги (как во время инсультоподобных эпизодов, так и независимо от них). Приступы могут быть фокальными и генерализованными, часто резистентными к терапии [9]. Другие симптомы: зрительная агнозия, прозопагнозия, корковая глухота, слуховая агнозия, топографическая дезориентация, различные типы афазии, полушарный неглект. Когнитивные нарушения связаны с диффузным поражением мозга (митохондриальное слабоумие) и усугубляются лактатацидозом [10].

Диагностика. Диагностика MELAS затруднена из-за большого количества различных симптомов, на первый взгляд не связанных между собой, каждый из которых может дебютировать в разное время. Диагностическими критериями являются энцефаломиопатия, инсультоподобные эпизоды, лабораторные и гистологические признаки митохондриальной дисфункции, наличие мутаций в митохондриальной ДНК. Необходимы сбор семейного анамнеза и проведение МРТ [11]. Признаком митохондриальной дисфункции является повышение лактата в сыворотке крови и цереброспинальной жидкости более 0,45‰ [5, 12].

В биоптатах скелетных мышц имеются «рваные красные волокна», указывающие на аномальное скопление митохондрий, и сосуды с сильной реакцией на сукцинатдегидрогеназу. По данным нейровизуализации, поражаются преимущественно височная, теменная и затылочная доли. Выявляются очаги корково-подкорковой локализации, не соответствующие системе кровоснабжения определенной артерии, флюктуирующие, мигрирующие или исчезающие. Нередко выявляется кальцификация базальных ганглиев.

На рис. 1 представлена

Рис. 1. Синдром MELAS. Поражение преимущественно кортикального вещества правого полушария с признаками геморрагического пропитывания (а — МРТ DWI, б — FLAIR, в — T1).
МРТ-картина поражения кортико-субкортикального вещества правого полушария большого мозга с признаками геморрагического пропитывания коры у 15-летнего пациента с MELAS. В кортикальной пластинке прецентральной борозды и в теменно-затылочной области визуализируются участки патологически повышенного МР-сигнала, повторяющие форму извилин. На сериях постконтрастных изображений отмечается более выраженное повышение МР-сигнала.

Диагноз подтверждается результатами молекулярно-генетического исследования митохондриальной ДНК с выявлением конкретных мутаций [13].

Лечение. В настоящее время не существует эффективной терапии митохондриальных болезней. Лечение начинается с соблюдения режима питания, исключающего длительные промежутки между приемами пищи. Снижают потребление жиров (до 15—20% по калорийности) и повышают долю углеводов (более 60% калорийности). В остром периоде используют частое кормление, обильное питье с дополнительным, в том числе парентеральным, введением глюкозы. В остром периоде метаболического инсульта используют различные классы препаратов: глюкокортикоиды, препараты для коррекции кислотно-щелочного баланса, антиагреганты, ингибиторы ферментов и пр. Четкого алгоритма назначения препаратов не существует.

Инсультоподобные эпизоды как с судорогами, так и без них, могут отвечать на терапию прекурсорами оксида азота (L-аргинин, цитруллин), которые уменьшают их частоту и тяжесть [4, 14]. Карнитин и коэнзим Q10, широко используемые в терапии синдрома MELAS, не обладают доказанной эффективностью [6]. Приступы до начала или в ходе инсультоподобных эпизодов следует купировать противоэпилептическими препаратами с низкой митохондриальной токсичностью. Если они окажутся неэффективными, то могут быть добавлены другие препараты [15].

Антифосфолипидный синдром (АФС)

Этиология и патогенез. АФС обусловлен синтезом антифосфолипидных антител к фосфолипидным детерминантам мембран клеток или фосфолипидсвязывающим белкам крови (волчаночный антикоагулянт — ВА, антикардиолипиновые антитела, антитела к β2-гликопротеину I). Проявляется рецидивирующими артериальными и венозными тромбозами и акушерской патологией [16].

Выделяют первичный и вторичный АФС. Возникновение первичного АФС не связано с сопутствующими заболеваниями. Вторичный АФС проявляется совместно с такими аутоиммунными заболеваниями, как системная красная волчанка и синдром Шегрена. Может быть вызван некоторыми медикаментами, например новокаинамидом, хинидином, гидралазином, изониазидом, аминазином; встречается при инфекционных заболеваниях, злокачественных опухолях. Иногда АФС приводит к полиорганной недостаточности вследствие генерализованного тромбоза. Данный катастрофический АФС (синдром Ашерсона) имеет высокий риск летального исхода.

Симптоматика. Тромбозы — главное проявление АФС. Наиболее часты тромбозы глубоких вен нижних конечностей, особенно в дебюте заболевания. АФС является одной из причин ишемического инсульта (ИИ) у лиц молодого возраста [17]. В 18% случаев ИИ у молодых пациентов выявляются антифосфолипидные антитела (аФЛ) [18]. У аФЛ-позитивных пациентов на МРТ могут определяться церебральные инфаркты, сходные с картиной рассеянного склероза. Кроме того, АФС может вызывать ИИ в неонатальном периоде [19]. АФС может встречаться и у пожилых пациентов, что следует учитывать при назначении ангиопластики и стентирования, которых необходимо избегать при данном синдроме [20]. Сочетание АФС с ИИ является неблагоприятным прогностическим признаком [21].

Неврологические проявления АФС включают тромбоз сосудов головного мозга, приводящий к И.И. Несмотря на то что в обновленной в 2006 г. классификации критериев АФС и его неврологических проявлений указаны только транзиторная ишемическая атака (ТИА) и ИИ, у пациентов с АФС встречаются самые разные неврологические расстройства: головная боль, мигрень, биполярное расстройство, поперечный миелит, деменция, хорея, гиперкинезы, эпилепсия, рассеянный склероз, психические и когнитивные нарушения, синдром Туретта, болезнь Паркинсона, мышечная дистония, транзиторная глобальная амнезия, обсессивно-компульсивное расстройство, лейкоэнцефалопатия [22]. Множественность поражения связана не только с тромбозом сосудов, но и с иммуноопосредованными изменениями функции базальных ганглиев, следствием чего являются двигательные, поведенческие и когнитивные расстройства [23].

Диагностика. Для постановки диагноза АФС у пациента необходимо наличие тромбоза или осложнения беременности и одного серологического критерия (антитела к кардиолипину — аКЛ, к β2-гликопротеину I, ВА), выявляющихся в двух анализах крови, взятых с разницей в 12 нед [24]. Фосфатидилсерин-зависимые антипротромбиновые антитела также могут использоваться для подтверждения АФС [25].

Профиль аФЛ определяет уровень риска развития тромбозов. При высоком риске имеется позитивность по ВА, позитивность трех типов аФЛ, изолированная постоянная позитивность по аКЛ в высоких и средних уровнях. При низком риске имеется изолированное периодическое повышение каждого из аФЛ в средних и низких уровнях [26].

На рис. 2 представлена

Рис. 2. КТ головного мозга пациентки с первичным АФС.
КТ головного мозга пациентки с первичным АФС, тромботической микроангиопатией почек, синдромом первичной потери плода. Больная перенесла множественные ИИ с левосторонним гемипарезом и вестибуло-атактическим синдромом. На томограмме имеются участки пониженной плотности в проекции коры и подлежащего белого вещества правой лобно-теменной области, очаги слабопониженной плотности в белом веществе мозга обеих теменных и лобных областей.

Тактика лечения. Оптимальная антитромботическая тактика и интенсивность антикоагуляции при лечении АФС-связанного ИИ остаются неопределенными. Риск кровотечения с увеличением интенсивности антикоагулянтной терапии должен быть сбалансирован с риском глубокой инвалидности и смерти или необратимыми неврологическими ухудшениями в результате повторного инсульта. Современные руководства рекомендуют достижение целевого уровня международного нормализованного отношения (МНО) 2,5 [27].

Согласно рекомендациям, выпущенным в 2011 г. Американской кардиологической ассоциацией и Американской ассоциацией инсульта, пациентам с криптогенными ИИ или ТИА, имеющим положительный тест на аФЛ, должна проводиться антитромбоцитарная терапия. В то же время пациентам с ИИ, отвечающим всем критериям АФС, назначаются пероральные антикоагулянты с достижением целевого уровня МНО 2,0—3,0 [28].

Лечение пациентов с тромбозами и аФЛ, имеющих серологические маркеры на низких уровнях, не отличается от терапии аФЛ-негативных больных с аналогичными тромбозами [29]. Больным с установленным АФС и первым венозным тромбозом назначают антагонисты витамина К до достижения МНО в пределах 2,0—3,0. Уровень МНО >3,0 не дает преимуществ по сравнению с МНО 2,0—3,0 для профилактики рецидивов тромбоза, однако повышает риск геморрагических осложнений [30].

Во время беременности вместо варфарина, который проникает через плаценту и обладает тератогенным действием, применяются низкомолекулярный гепарин и малые дозы аспирина. В послеродовом периоде при АФС для вторичной профилактики тромбоза пожизненно назначаются антагонисты витамина К с целевым МНО 2,0—3,0 при венозных тромбозах и МНО >3,0 — при артериальных. При назначении варфарина с аспирином необходимо предварительно оценить риск кровотечения. При резистентных формах в послеродовом периоде может быть эффективен ритуксимаб.

Катастрофический АФС (КАФС) в 30—50% случаев заканчивается летальным исходом [31], в связи с чем важны ранняя диагностика КАФС и проведение агрессивной терапии. Преследуются следующие три цели: устранение факторов преципитации (применение антибиотиков при подозрении на инфекцию, ампутация некротических тканей, предположение о наличии АФС у пациентов, перенесших операцию или инвазивную процедуру); предотвращение и лечение тромбоза; подавление цитокинового «шторма» [32].

В настоящее время при лечении КАФС принято вначале использовать гепарин внутривенно, замещая его затем оральными антикоагулянтами, кортикостероидами, плазмаферезом, внутривенными гаммаглобулинами, в случае наличия красной волчанки применяется циклофосфамид [28, 32]. При резистентных формах принимают ритуксимаб, экулизумаб. В случае отсутствия инфекции антибиотики не назначаются. В случае неэффективности длительного приема варфарина (МНО >3,0) могут назначаться низкомолекулярные гепарины [29, 33]. Перспективным является применение прямых ингибиторов тромбина и фактора Ха. Дополнительно назначаются гидроксихлорохин, статины [29], пептиды, блокирующие патогенные субпопуляции aPL [34].

Несмотря на то что прямые пероральные антикоагулянты являются привлекательной альтернативой антагонистам витамина K, их применение требует осторожности [35]. Прямые ингибиторы тромбина перспективны, но они еще не одобрены для пациентов в терминальной стадии почечной недостаточности [36]. Комбинация анти-Xa-ингибитора и кортикостероидов может быть альтернативным методом лечения церебрального синус-тромбоза и артериального тромбоза при варфарин-устойчивом АФС [37].

Рекомбинантный активатор тканевого плазминогена (алтеплаза) является единственным одобренным препаратом для лечения острого ИИ, но он редко назначается не только из-за малого терапевтического окна, но из-за множества противопоказаний, в частности тромбоцитопении. Однако в некоторых случаях данный препарат может применяться у больных АФС [38].

Профилактика тромбозов при АФС направлена на устранение факторов риска (гиперлипидемия, артериальная гипертензия, малоподвижный образ жизни, курение, прием оральных контрацептивов). Первичная профилактика у аФЛ-позитивных больных должна быть индивидуальной, с учетом конкретных рисков. В качестве адъювантной терапии могут использоваться гидроксихлорохин, витамин D, статины [39]. Всем носителям аФЛ необходимо проводить профилактику тромбозов перед длительной иммобилизацией, хирургическими вмешательствами, в послеродовом периоде, устранять факторы сердечно-сосудистого риска [40]. Бессимптомным аФЛ-позитивным беременным для первичной тромбопрофилактики назначается гидроксихлорохин [41], при высоком риске тромбоза — профилактические дозы гепарина [42]. Для профилактики ИИ могут применяться дабигатран, ривароксабан и апиксабан.

CADASIL-синдром

Этиология и патогенез. CADASIL (англ.: cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy — церебральная аутосомно-доминантная артериопатия с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией) — наследственный аутосомно-доминантный синдром, характеризующийся артериопатией головного мозга, субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией.

Причиной болезни является мутация гена Notch3 на 19-й хромосоме, что приводит к изменению структуры и функции трансмембранного белка. Нарушается функция кальциевых каналов, вследствие чего развиваются артериопатия и лейкоэнцефалопатия. Происходит дегенерация гладких мышечных волокон сосудов. Наблюдается окклюзия мелких перфорирующих сосудов белого вещества головного мозга, приводящая к хронической гипоперфузии; нарушается гематоэнцефалический барьер [43]. Иногда могут поражаться и крупные артерии головного мозга [44].

Симптоматика. В зависимости от стадии заболевания отмечаются следующие клинические проявления. При I стадии, в возрасте 20—40 лет, у больных наблюдается мигренозная головная боль [45], при МРТ головного мозга могут определяться гипоинтенсивные очаги в белом веществе вблизи базальных ганглиев, перивентрикулярно, в мосту.

При II стадии, в возрасте 40—60 лет, развиваются ИИ, расстройства психики; нарастает поражение белого вещества мозга и базальных ганглиев. После развития ИИ частота и тяжесть приступов мигрени обычно уменьшаются. Для И.И. характерны отсутствие факторов сердечно-сосудистого риска, рецидивирующее течение, лакунарный характер, клиническая ремиссия через несколько дней. Геморрагический инсульт развивается очень редко.

При III стадии, в возрасте 60—80 лет, присоединяются деменция (нарушения памяти, речи, внимания, поведенческие расстройства) [46], депрессия, тревожность, нарушения походки, недержание мочи, спастичность, псевдобульбарный паралич.

Заподозрить CADASIL можно при наличии хотя бы двух из следующих клинических симптомов: повторные ИИ, мигрень, нарушения настроения, субкортикальная деменция, поражение белого вещества больших полушарий и отсутствие кортикальных инфарктов при МРТ [47]. Достоверно установленным синдром считается при наличии вышеуказанных признаков, выявленной генетической мутации и/или артериопатии с характерными гранулярными осмиофильными включениями при биопсии кожи или мышцы [48]. На рис. 3 представлена

Рис. 3. МРТ пациента с синдромом CADASIL. Верхний ряд — FLAIR, нижний ряд — Т2-ВИ.
картина МРТ пациента 50 лет с синдромом CADASIL. Визуализируются обширные зоны поражения перивентрикулярного белого вещества и подкорковых ядер с визуализацией мелких лакунарных кист.

Диагностика. Лейкоареоз — характерный нейровизуализационный признак синдрома CADASIL, однако иногда при МРТ на томограмме могут отсутствовать какие-либо изменения [49]. При электронной микроскопии биоптатов кожи обнаруживаются характерные гранулярные осмиофильные включения среди дегенерировавших гладкомышечных клеток стенки артериол дермы [50]. Данные факторы отсутствуют при артериальной гипертензии и болезни Бинсвангера.

В связи с высокой специфичностью, но низкой чувствительностью электронной микроскопии необходимо проводить повторные исследования биоптатов с различных участков тела. Наиболее информативной является ДНК-диагностика. Предикторами возникновения новых ИИ являются активное курение, количество пораженных участков мозга; предикторами инвалидизации — нарушение походки, деменция.

Лечение. Специфическая терапия отсутствует. Назначается антиагрегантная терапия (аспирин), которая замедляет течение болезни и предупреждает развитие ИИ, однако она увеличивает риск внутричерепного кровоизлияния. Для улучшения микроциркуляции применяется пентоксифиллин. Ангиография, прием антикоагулянтов могут провоцировать цереброваскулярные нарушения. Внутривенная тромболитическая терапия противопоказана из-за возможного развития геморрагического инсульта [51], хотя имеются сообщения о ее успешном проведении [52].

Лечение мигрени при синдроме CADASIL проводится по общепринятым схемам. В случаях развития эмоциональных расстройств применяются седативные препараты, антидепрессанты [53]. В связи с тем что у больных отмечается повышение уровня гомоцистеина в крови, необходимо проводить лечение фолиевой кислотой. Для облегчения головной боли может использоваться L-аргинин [54].

Болезнь Фабри (БФ)

Этиология и патогенез. БФ — Х-сцепленная рецессивная лизосомальная болезнь накопления, возникающая вследствие недостаточной активности лизосомальной гидролазы (α-галактозидаза А), приводящей к прогрессирующей аккумуляции глоботриаозилцерамида (Gb3) в различных клетках, преимущественно — в эндотелиоцитах и клетках гладкой мускулатуры сосудов, с поражением различных органов, включая ЦНС. В головном мозге отмечаются прогрессирующий стеноз мелких сосудов, изменение формы артерий, эндотелиальная дисфункция, явления тромбоза, церебральная гипоперфузия, кардиальные эмболии, поражение белого вещества. Страдают мелкие перфорантные артерии в перивентрикулярной области, стволе мозга и базальных ганглиях. Для Б.Ф. характерны пульвинарные кальцификаты. Отложение гликосфинголипидов в эндотелиальных клетках сосудов приводит к замедлению скорости кровотока [55]. Неспецифическое поражение белого вещества головного мозга, прогрессирующее с возрастом, встречается одинаково часто у лиц обоего пола [56]. Субарахноидальные кровоизлияния при БФ встречаются редко [57], также редким является асептический менингит [58].

Симптоматика. БФ характеризуется прогрессирующей почечной и сердечной недостаточностью, нейропатической болью, ИИ, кожными и желудочно-кишечными симптомами. Клинические проявления отмечаются уже в детстве, но у многих пациентов диагностируются только во взрослом состоянии. Женщины могут болеть также тяжело, как и мужчины. И те, и другие могут умереть вследствие раннего инсульта, болезней сердца и почек [59]. ИИ являются поздними осложнениями БФ, определяющими смертность у пациентов старше 30 лет [60]. У больных с ИИ в молодом возрасте можно заподозрить БФ, особенно при криптогенной этиологии, вертебрально-базилярной локализации, коморбидной дисфункции почек [61].

Одним из ранних и патогномоничных симптомов БФ является мутовчатая кератопатия [62]. Специфичными офтальмологическими проявлениями БФ являются патология сосудов конъюнктивы и сетчатки, помутнение хрусталика и роговицы. Как правило, они не вызывают значительного нарушения зрения, однако могут выступать в качестве маркеров болезни. Глаз, являясь наружным органом, легко доступным для изучения без применения инвазивных технологий, может использоваться для мониторирования болезни, контроля результатов терапии [63]. Дерматологическими признаками БФ являются ангиокератомы, телеангиэктазии, лимфедема, ангидроз или гипогидроз, псевдоакромегалические черты лица [64]. Ухудшение слуха имеется у 90% пациентов, и после 44 лет ни один больной не имеет нормального слуха [65].

На рис. 4 представлены

Рис. 4. МРТ пациента с БФ. Верхний ряд — FLAIR, внизу слева — Т2-ВИ, внизу справа — DWI и T2* Gre.
результаты МРТ пациента молодого возраста с подтвержденным диагнозом Б.Ф. На томограмме отмечается отсутствие признаков острого инсульта. Выявляются признаки хронической ишемии в перивентрикулярном и субкортикальном белом веществе.

Диагностика. Активность α-галактозидазы, А определяется в сыворотке и сухих пятнах крови, плазме крови, лейкоцитах, слезной жидкости, культуре клеток кожных фибробластов и в биоптате любой ткани. Сниженная активность α-галактозидазы, А у мужчин является информативным признаком. У 1/3 женщин и носителей БФ активность этого фермента соответствует норме. Следовательно, исключить или подтвердить диагноз позволяет только генетическое исследование. У всех гомозиготных и более чем у 90% гетерозиготных носителей имеется в моче повышенный уровень Gb3. Для всех мужчин с пониженной активностью α-галактозидазы, А или атипичными симптомами измерение уровня Gb3 в моче и секвенирование гена GLA являются обязательными [66]. При наличии мутации у пробанда необходимо обследование его родственников, являющихся потенциальными носителями мутантной X-хромосомы. Для мониторинга состояния больного может использоваться количественное определение сфинголипидов, так как на фоне успешного лечения происходит снижение их концентрации в плазме.

Диффузионно-тензорная МРТ более чувствительна по сравнению с рутинной для обнаружения изменений в мозговой ткани при Б.Ф. Она позволяет оценивать как динамику болезни, так и эффективность проводимой терапии [67]. С возрастом при МРТ обнаруживается нарастание изменений нервной ткани [68]. При наличии органной патологии может применяться биопсия [69].

Тактика лечения. Начиная с 2001 г. используется заместительная терапия рекомбинантными препаратами α-галактозидазы, А [70]. В настоящее время в России зарегистрированы два препарата для лечения БФ: агалсидаза альфа и агалсидаза бета. Пациенты должны получать заместительную терапию пожизненно. С точки зрения эффективности лечения эти препараты равнозначны [71]. При снижении дозировки агалсидазы самочувствие пациентов ухудшается [72]. У некоторых больных в ответ на введение препаратов вырабатываются антитела, что влияет на безопасность и эффективность лечения. При введении агалсидазы бета антител вырабатывается больше, чем при введении агалсидазы альфа. При применении агалсидазы альфа IgE не вырабатываются [73]. Применение ферментозаместительной терапии у пациентов с БФ достоверно снижает риск тромбоэмболических осложнений [74]. Для профилактики ТТ при БФ могут использоваться статины [75].

Заключение

Генетические причины инсульта у лиц молодого возраста являются комплексной проблемой, требующей совместного решения врачами различных специальностей. Повышение эффективности и доступности энзимо- и ДНК-диагностики позволит выявить множество атипичных и моносимптомных случаев, с которыми сталкиваются практические врачи. В настоящее время для многих наследственных заболеваний разработана симптоматическая или патогенетическая терапия, что делает их своевременную диагностику принципиально важной для улучшения дальнейшего прогноза у пациента.

Очевидно, что значительные успехи будут достигнуты по мере совершенствования обменно-метаболической, ферментозаместительной терапии, а в дальнейшем — генной терапии и медико-генетического консультирования.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: alex-013@yandex.ru

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.