Фирсов К.В.

ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт им. М.Ф. Владимирского», Москва, Россия

Котов А.С.

Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского

Бунак М.С.

ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского», Москва, Россия

Генетически детерминированные причины инсульта у молодых пациентов

Авторы:

Фирсов К.В., Котов А.С., Бунак М.С.

Подробнее об авторах

Прочитано: 2256 раз


Как цитировать:

Фирсов К.В., Котов А.С., Бунак М.С. Генетически детерминированные причины инсульта у молодых пациентов. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019;119(1):102‑109.
Firsov KV, Kotov AS, Bunak MS. Genetic causes of stroke in young patients. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2019;119(1):102‑109. (In Russ.)
https://doi.org/10.17116/jnevro2019119011102

Рекомендуем статьи по данной теме:
Срав­не­ние эф­фек­тив­нос­ти при­ме­не­ния не­им­му­но­ген­ной ста­фи­ло­ки­на­зы и ал­теп­ла­зы для внут­ри­вен­но­го тром­бо­ли­зи­са при ише­ми­чес­ком ин­суль­те: ана­лиз дан­ных гос­пи­таль­но­го ре­гис­тра. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(7):139-144
Ис­кусствен­ная вен­ти­ля­ция лег­ких у па­ци­ен­тов с ос­трым на­ру­ше­ни­ем моз­го­во­го кро­во­об­ра­ще­ния: ос­нов­ные ре­зуль­та­ты Рос­сий­ско­го мно­го­цен­тро­во­го об­сер­ва­ци­он­но­го кли­ни­чес­ко­го ис­сле­до­ва­ния RETAS. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. Спец­вы­пус­ки. 2024;(8-2):5-13
Вли­яние на­ру­ше­ний со­ци­аль­ных ког­ни­тив­ных фун­кций в ос­тром пе­ри­оде ише­ми­чес­ко­го ин­суль­та на его фун­кци­ональ­ные ис­хо­ды. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. Спец­вы­пус­ки. 2024;(8-2):21-25
Воз­мож­нос­ти зер­каль­ной те­ра­пии в ког­ни­тив­ной ре­аби­ли­та­ции пос­ле ин­суль­та. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. Спец­вы­пус­ки. 2024;(8-2):64-71
Це­реб­раль­ный ин­сульт: сов­ре­мен­ное сос­то­яние проб­ле­мы. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(11):7-18
Оцен­ка эф­фек­тив­нос­ти пре­па­ра­та Кор­тек­син в со­че­та­нии с ис­поль­зо­ва­ни­ем при­ло­же­ния «Афа­зи­ям.Нет» в кор­рек­ции ре­че­вых на­ру­ше­ний у па­ци­ен­тов с ос­трым ин­суль­том. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(11):147-151
Ди­на­ми­ка мо­тор­ных и фун­кци­ональ­ных на­ру­ше­ний в ран­нем вос­ста­но­ви­тель­ном пе­ри­оде ише­ми­чес­ко­го ин­суль­та. Воп­ро­сы ку­рор­то­ло­гии, фи­зи­оте­ра­пии и ле­чеб­ной фи­зи­чес­кой куль­ту­ры. 2024;(5):13-22
Элек­тро­маг­нит­ная сти­му­ля­ция при дис­фун­кции ди­аф­раг­мы: рит­ми­чес­кая пе­ри­фе­ри­чес­кая маг­нит­ная сти­му­ля­ция как ме­тод вы­бо­ра в вос­ста­но­ви­тель­ном пе­ри­оде ин­суль­та. (Об­зор ли­те­ра­ту­ры). Воп­ро­сы ку­рор­то­ло­гии, фи­зи­оте­ра­пии и ле­чеб­ной фи­зи­чес­кой куль­ту­ры. 2024;(5):57-65
Диф­фе­рен­ци­ро­ван­ный под­ход к ког­ни­тив­ной ре­аби­ли­та­ции па­ци­ен­тов, пе­ре­нес­ших ин­сульт. Воп­ро­сы ку­рор­то­ло­гии, фи­зи­оте­ра­пии и ле­чеб­ной фи­зи­чес­кой куль­ту­ры. 2024;(6):5-11
Ре­ти­но­па­тия на фо­не тром­бо­ти­чес­кой мик­ро­ан­ги­опа­тии сме­шан­но­го ге­не­за (кли­ни­чес­кое наб­лю­де­ние). Вес­тник оф­таль­мо­ло­гии. 2024;(6):90-99

Инсульт является важной медико-социальной проблемой, поскольку его доля в структуре заболеваемости, смертности и стойкой утраты трудоспособности очень высока [1, 2]. Эта патология традиционно считается заболеванием пациентов старшего возраста, так как основные факторы риска развития заболевания (атеросклероз, артериальная гипертония, нарушения сердечного ритма) чаще встречаются у людей старше 45 лет. Однако в настоящее время отмечается рост числа инсультов у лиц молодого возраста (2,5—10% от всех случаев инсульта).

Основными причинами интереса к изучению инсульта у молодых являются отличие этиологии заболевания от инсульта у больных старшего возраста; отсутствие четкого алгоритма обследования молодых пациентов; социально-экономическая значимость инсульта у лиц, находящихся в работоспособном, репродуктивном возрасте [3].

Причинами инсульта у больных молодого и среднего возраста могут быть диссекции сосудов, аневризмы, кардиальная патология, избыточное употребление некоторых медикаментозных препаратов (в особенности оральных контрацептивов), наркомания, ятрогенные заболевания, эмболия опухолевыми клетками, коагулопатии, наследственные заболевания и т. д.

MELAS-синдром

Этиология и патогенез. MELAS (англ.: mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes — митохондриальная энцефалопатия, лактатацидоз и инсультоподобные эпизоды) — редкое митохондриальное заболевание, начинающееся в детстве после нормального периода раннего развития, которое обусловлено точечными мутациями митохондриальной ДНК. Результатом этих мутаций является нарушение энергопродукции в митохондриальной дыхательной цепи.

В патогенезе участвует несколько взаимодействующих механизмов: нарушение митохондриального производства энергии, ангиопатия, лактатацидоз, дефицит оксида азота [4, 5]. Неспособность поврежденных митохондрий продуцировать достаточное количество энергии приводит к полиорганной патологии. Дефицит энергии также стимулирует пролиферацию гладкомышечных и эндотелиальных клеток мелких кровеносных сосудов, что приводит к нарушениям микроциркуляции и развитию инсультоподобных эпизодов [6]. При MELAS в первую очередь страдают органы и ткани с высокими энергетическими потребностями: мышечная и нервная системы. Также поражаются поджелудочная железа, сердце, глаза, печень и почки.

Симптоматика. Для пациентов характерны низкий рост, мышечная слабость, гипотрофии, гипотония, миоклонии, непереносимость физических нагрузок, отставание в нервно-психическом развитии, острая или хроническая почечная недостаточность, нарушения сердечной проводимости, сахарный диабет, гипопаратиреоидизм, нейросенсорная тугоухость, нейропатии, поражение печени и желудочно-кишечного тракта [7].

Инсультоподобные эпизоды являются «визитной карточкой» MELAS-синдрома и встречаются у 84—99% пациентов [8]. Они часто сопровождаются высокой температурой, сильной головной болью, судорогами. В связи с поражением затылочной доли типичным симптомом является корковая слепота. При синдроме MELAS часто встречаются судороги (как во время инсультоподобных эпизодов, так и независимо от них). Приступы могут быть фокальными и генерализованными, часто резистентными к терапии [9]. Другие симптомы: зрительная агнозия, прозопагнозия, корковая глухота, слуховая агнозия, топографическая дезориентация, различные типы афазии, полушарный неглект. Когнитивные нарушения связаны с диффузным поражением мозга (митохондриальное слабоумие) и усугубляются лактатацидозом [10].

Диагностика. Диагностика MELAS затруднена из-за большого количества различных симптомов, на первый взгляд не связанных между собой, каждый из которых может дебютировать в разное время. Диагностическими критериями являются энцефаломиопатия, инсультоподобные эпизоды, лабораторные и гистологические признаки митохондриальной дисфункции, наличие мутаций в митохондриальной ДНК. Необходимы сбор семейного анамнеза и проведение МРТ [11]. Признаком митохондриальной дисфункции является повышение лактата в сыворотке крови и цереброспинальной жидкости более 0,45‰ [5, 12].

В биоптатах скелетных мышц имеются «рваные красные волокна», указывающие на аномальное скопление митохондрий, и сосуды с сильной реакцией на сукцинатдегидрогеназу. По данным нейровизуализации, поражаются преимущественно височная, теменная и затылочная доли. Выявляются очаги корково-подкорковой локализации, не соответствующие системе кровоснабжения определенной артерии, флюктуирующие, мигрирующие или исчезающие. Нередко выявляется кальцификация базальных ганглиев.

На рис. 1 представлена

Рис. 1. Синдром MELAS. Поражение преимущественно кортикального вещества правого полушария с признаками геморрагического пропитывания (а — МРТ DWI, б — FLAIR, в — T1).
МРТ-картина поражения кортико-субкортикального вещества правого полушария большого мозга с признаками геморрагического пропитывания коры у 15-летнего пациента с MELAS. В кортикальной пластинке прецентральной борозды и в теменно-затылочной области визуализируются участки патологически повышенного МР-сигнала, повторяющие форму извилин. На сериях постконтрастных изображений отмечается более выраженное повышение МР-сигнала.

Диагноз подтверждается результатами молекулярно-генетического исследования митохондриальной ДНК с выявлением конкретных мутаций [13].

Лечение. В настоящее время не существует эффективной терапии митохондриальных болезней. Лечение начинается с соблюдения режима питания, исключающего длительные промежутки между приемами пищи. Снижают потребление жиров (до 15—20% по калорийности) и повышают долю углеводов (более 60% калорийности). В остром периоде используют частое кормление, обильное питье с дополнительным, в том числе парентеральным, введением глюкозы. В остром периоде метаболического инсульта используют различные классы препаратов: глюкокортикоиды, препараты для коррекции кислотно-щелочного баланса, антиагреганты, ингибиторы ферментов и пр. Четкого алгоритма назначения препаратов не существует.

Инсультоподобные эпизоды как с судорогами, так и без них, могут отвечать на терапию прекурсорами оксида азота (L-аргинин, цитруллин), которые уменьшают их частоту и тяжесть [4, 14]. Карнитин и коэнзим Q10, широко используемые в терапии синдрома MELAS, не обладают доказанной эффективностью [6]. Приступы до начала или в ходе инсультоподобных эпизодов следует купировать противоэпилептическими препаратами с низкой митохондриальной токсичностью. Если они окажутся неэффективными, то могут быть добавлены другие препараты [15].

Антифосфолипидный синдром (АФС)

Этиология и патогенез. АФС обусловлен синтезом антифосфолипидных антител к фосфолипидным детерминантам мембран клеток или фосфолипидсвязывающим белкам крови (волчаночный антикоагулянт — ВА, антикардиолипиновые антитела, антитела к β2-гликопротеину I). Проявляется рецидивирующими артериальными и венозными тромбозами и акушерской патологией [16].

Выделяют первичный и вторичный АФС. Возникновение первичного АФС не связано с сопутствующими заболеваниями. Вторичный АФС проявляется совместно с такими аутоиммунными заболеваниями, как системная красная волчанка и синдром Шегрена. Может быть вызван некоторыми медикаментами, например новокаинамидом, хинидином, гидралазином, изониазидом, аминазином; встречается при инфекционных заболеваниях, злокачественных опухолях. Иногда АФС приводит к полиорганной недостаточности вследствие генерализованного тромбоза. Данный катастрофический АФС (синдром Ашерсона) имеет высокий риск летального исхода.

Симптоматика. Тромбозы — главное проявление АФС. Наиболее часты тромбозы глубоких вен нижних конечностей, особенно в дебюте заболевания. АФС является одной из причин ишемического инсульта (ИИ) у лиц молодого возраста [17]. В 18% случаев ИИ у молодых пациентов выявляются антифосфолипидные антитела (аФЛ) [18]. У аФЛ-позитивных пациентов на МРТ могут определяться церебральные инфаркты, сходные с картиной рассеянного склероза. Кроме того, АФС может вызывать ИИ в неонатальном периоде [19]. АФС может встречаться и у пожилых пациентов, что следует учитывать при назначении ангиопластики и стентирования, которых необходимо избегать при данном синдроме [20]. Сочетание АФС с ИИ является неблагоприятным прогностическим признаком [21].

Неврологические проявления АФС включают тромбоз сосудов головного мозга, приводящий к И.И. Несмотря на то что в обновленной в 2006 г. классификации критериев АФС и его неврологических проявлений указаны только транзиторная ишемическая атака (ТИА) и ИИ, у пациентов с АФС встречаются самые разные неврологические расстройства: головная боль, мигрень, биполярное расстройство, поперечный миелит, деменция, хорея, гиперкинезы, эпилепсия, рассеянный склероз, психические и когнитивные нарушения, синдром Туретта, болезнь Паркинсона, мышечная дистония, транзиторная глобальная амнезия, обсессивно-компульсивное расстройство, лейкоэнцефалопатия [22]. Множественность поражения связана не только с тромбозом сосудов, но и с иммуноопосредованными изменениями функции базальных ганглиев, следствием чего являются двигательные, поведенческие и когнитивные расстройства [23].

Диагностика. Для постановки диагноза АФС у пациента необходимо наличие тромбоза или осложнения беременности и одного серологического критерия (антитела к кардиолипину — аКЛ, к β2-гликопротеину I, ВА), выявляющихся в двух анализах крови, взятых с разницей в 12 нед [24]. Фосфатидилсерин-зависимые антипротромбиновые антитела также могут использоваться для подтверждения АФС [25].

Профиль аФЛ определяет уровень риска развития тромбозов. При высоком риске имеется позитивность по ВА, позитивность трех типов аФЛ, изолированная постоянная позитивность по аКЛ в высоких и средних уровнях. При низком риске имеется изолированное периодическое повышение каждого из аФЛ в средних и низких уровнях [26].

На рис. 2 представлена

Рис. 2. КТ головного мозга пациентки с первичным АФС.
КТ головного мозга пациентки с первичным АФС, тромботической микроангиопатией почек, синдромом первичной потери плода. Больная перенесла множественные ИИ с левосторонним гемипарезом и вестибуло-атактическим синдромом. На томограмме имеются участки пониженной плотности в проекции коры и подлежащего белого вещества правой лобно-теменной области, очаги слабопониженной плотности в белом веществе мозга обеих теменных и лобных областей.

Тактика лечения. Оптимальная антитромботическая тактика и интенсивность антикоагуляции при лечении АФС-связанного ИИ остаются неопределенными. Риск кровотечения с увеличением интенсивности антикоагулянтной терапии должен быть сбалансирован с риском глубокой инвалидности и смерти или необратимыми неврологическими ухудшениями в результате повторного инсульта. Современные руководства рекомендуют достижение целевого уровня международного нормализованного отношения (МНО) 2,5 [27].

Согласно рекомендациям, выпущенным в 2011 г. Американской кардиологической ассоциацией и Американской ассоциацией инсульта, пациентам с криптогенными ИИ или ТИА, имеющим положительный тест на аФЛ, должна проводиться антитромбоцитарная терапия. В то же время пациентам с ИИ, отвечающим всем критериям АФС, назначаются пероральные антикоагулянты с достижением целевого уровня МНО 2,0—3,0 [28].

Лечение пациентов с тромбозами и аФЛ, имеющих серологические маркеры на низких уровнях, не отличается от терапии аФЛ-негативных больных с аналогичными тромбозами [29]. Больным с установленным АФС и первым венозным тромбозом назначают антагонисты витамина К до достижения МНО в пределах 2,0—3,0. Уровень МНО >3,0 не дает преимуществ по сравнению с МНО 2,0—3,0 для профилактики рецидивов тромбоза, однако повышает риск геморрагических осложнений [30].

Во время беременности вместо варфарина, который проникает через плаценту и обладает тератогенным действием, применяются низкомолекулярный гепарин и малые дозы аспирина. В послеродовом периоде при АФС для вторичной профилактики тромбоза пожизненно назначаются антагонисты витамина К с целевым МНО 2,0—3,0 при венозных тромбозах и МНО >3,0 — при артериальных. При назначении варфарина с аспирином необходимо предварительно оценить риск кровотечения. При резистентных формах в послеродовом периоде может быть эффективен ритуксимаб.

Катастрофический АФС (КАФС) в 30—50% случаев заканчивается летальным исходом [31], в связи с чем важны ранняя диагностика КАФС и проведение агрессивной терапии. Преследуются следующие три цели: устранение факторов преципитации (применение антибиотиков при подозрении на инфекцию, ампутация некротических тканей, предположение о наличии АФС у пациентов, перенесших операцию или инвазивную процедуру); предотвращение и лечение тромбоза; подавление цитокинового «шторма» [32].

В настоящее время при лечении КАФС принято вначале использовать гепарин внутривенно, замещая его затем оральными антикоагулянтами, кортикостероидами, плазмаферезом, внутривенными гаммаглобулинами, в случае наличия красной волчанки применяется циклофосфамид [28, 32]. При резистентных формах принимают ритуксимаб, экулизумаб. В случае отсутствия инфекции антибиотики не назначаются. В случае неэффективности длительного приема варфарина (МНО >3,0) могут назначаться низкомолекулярные гепарины [29, 33]. Перспективным является применение прямых ингибиторов тромбина и фактора Ха. Дополнительно назначаются гидроксихлорохин, статины [29], пептиды, блокирующие патогенные субпопуляции aPL [34].

Несмотря на то что прямые пероральные антикоагулянты являются привлекательной альтернативой антагонистам витамина K, их применение требует осторожности [35]. Прямые ингибиторы тромбина перспективны, но они еще не одобрены для пациентов в терминальной стадии почечной недостаточности [36]. Комбинация анти-Xa-ингибитора и кортикостероидов может быть альтернативным методом лечения церебрального синус-тромбоза и артериального тромбоза при варфарин-устойчивом АФС [37].

Рекомбинантный активатор тканевого плазминогена (алтеплаза) является единственным одобренным препаратом для лечения острого ИИ, но он редко назначается не только из-за малого терапевтического окна, но из-за множества противопоказаний, в частности тромбоцитопении. Однако в некоторых случаях данный препарат может применяться у больных АФС [38].

Профилактика тромбозов при АФС направлена на устранение факторов риска (гиперлипидемия, артериальная гипертензия, малоподвижный образ жизни, курение, прием оральных контрацептивов). Первичная профилактика у аФЛ-позитивных больных должна быть индивидуальной, с учетом конкретных рисков. В качестве адъювантной терапии могут использоваться гидроксихлорохин, витамин D, статины [39]. Всем носителям аФЛ необходимо проводить профилактику тромбозов перед длительной иммобилизацией, хирургическими вмешательствами, в послеродовом периоде, устранять факторы сердечно-сосудистого риска [40]. Бессимптомным аФЛ-позитивным беременным для первичной тромбопрофилактики назначается гидроксихлорохин [41], при высоком риске тромбоза — профилактические дозы гепарина [42]. Для профилактики ИИ могут применяться дабигатран, ривароксабан и апиксабан.

CADASIL-синдром

Этиология и патогенез. CADASIL (англ.: cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy — церебральная аутосомно-доминантная артериопатия с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией) — наследственный аутосомно-доминантный синдром, характеризующийся артериопатией головного мозга, субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией.

Причиной болезни является мутация гена Notch3 на 19-й хромосоме, что приводит к изменению структуры и функции трансмембранного белка. Нарушается функция кальциевых каналов, вследствие чего развиваются артериопатия и лейкоэнцефалопатия. Происходит дегенерация гладких мышечных волокон сосудов. Наблюдается окклюзия мелких перфорирующих сосудов белого вещества головного мозга, приводящая к хронической гипоперфузии; нарушается гематоэнцефалический барьер [43]. Иногда могут поражаться и крупные артерии головного мозга [44].

Симптоматика. В зависимости от стадии заболевания отмечаются следующие клинические проявления. При I стадии, в возрасте 20—40 лет, у больных наблюдается мигренозная головная боль [45], при МРТ головного мозга могут определяться гипоинтенсивные очаги в белом веществе вблизи базальных ганглиев, перивентрикулярно, в мосту.

При II стадии, в возрасте 40—60 лет, развиваются ИИ, расстройства психики; нарастает поражение белого вещества мозга и базальных ганглиев. После развития ИИ частота и тяжесть приступов мигрени обычно уменьшаются. Для И.И. характерны отсутствие факторов сердечно-сосудистого риска, рецидивирующее течение, лакунарный характер, клиническая ремиссия через несколько дней. Геморрагический инсульт развивается очень редко.

При III стадии, в возрасте 60—80 лет, присоединяются деменция (нарушения памяти, речи, внимания, поведенческие расстройства) [46], депрессия, тревожность, нарушения походки, недержание мочи, спастичность, псевдобульбарный паралич.

Заподозрить CADASIL можно при наличии хотя бы двух из следующих клинических симптомов: повторные ИИ, мигрень, нарушения настроения, субкортикальная деменция, поражение белого вещества больших полушарий и отсутствие кортикальных инфарктов при МРТ [47]. Достоверно установленным синдром считается при наличии вышеуказанных признаков, выявленной генетической мутации и/или артериопатии с характерными гранулярными осмиофильными включениями при биопсии кожи или мышцы [48]. На рис. 3 представлена

Рис. 3. МРТ пациента с синдромом CADASIL. Верхний ряд — FLAIR, нижний ряд — Т2-ВИ.
картина МРТ пациента 50 лет с синдромом CADASIL. Визуализируются обширные зоны поражения перивентрикулярного белого вещества и подкорковых ядер с визуализацией мелких лакунарных кист.

Диагностика. Лейкоареоз — характерный нейровизуализационный признак синдрома CADASIL, однако иногда при МРТ на томограмме могут отсутствовать какие-либо изменения [49]. При электронной микроскопии биоптатов кожи обнаруживаются характерные гранулярные осмиофильные включения среди дегенерировавших гладкомышечных клеток стенки артериол дермы [50]. Данные факторы отсутствуют при артериальной гипертензии и болезни Бинсвангера.

В связи с высокой специфичностью, но низкой чувствительностью электронной микроскопии необходимо проводить повторные исследования биоптатов с различных участков тела. Наиболее информативной является ДНК-диагностика. Предикторами возникновения новых ИИ являются активное курение, количество пораженных участков мозга; предикторами инвалидизации — нарушение походки, деменция.

Лечение. Специфическая терапия отсутствует. Назначается антиагрегантная терапия (аспирин), которая замедляет течение болезни и предупреждает развитие ИИ, однако она увеличивает риск внутричерепного кровоизлияния. Для улучшения микроциркуляции применяется пентоксифиллин. Ангиография, прием антикоагулянтов могут провоцировать цереброваскулярные нарушения. Внутривенная тромболитическая терапия противопоказана из-за возможного развития геморрагического инсульта [51], хотя имеются сообщения о ее успешном проведении [52].

Лечение мигрени при синдроме CADASIL проводится по общепринятым схемам. В случаях развития эмоциональных расстройств применяются седативные препараты, антидепрессанты [53]. В связи с тем что у больных отмечается повышение уровня гомоцистеина в крови, необходимо проводить лечение фолиевой кислотой. Для облегчения головной боли может использоваться L-аргинин [54].

Болезнь Фабри (БФ)

Этиология и патогенез. БФ — Х-сцепленная рецессивная лизосомальная болезнь накопления, возникающая вследствие недостаточной активности лизосомальной гидролазы (α-галактозидаза А), приводящей к прогрессирующей аккумуляции глоботриаозилцерамида (Gb3) в различных клетках, преимущественно — в эндотелиоцитах и клетках гладкой мускулатуры сосудов, с поражением различных органов, включая ЦНС. В головном мозге отмечаются прогрессирующий стеноз мелких сосудов, изменение формы артерий, эндотелиальная дисфункция, явления тромбоза, церебральная гипоперфузия, кардиальные эмболии, поражение белого вещества. Страдают мелкие перфорантные артерии в перивентрикулярной области, стволе мозга и базальных ганглиях. Для Б.Ф. характерны пульвинарные кальцификаты. Отложение гликосфинголипидов в эндотелиальных клетках сосудов приводит к замедлению скорости кровотока [55]. Неспецифическое поражение белого вещества головного мозга, прогрессирующее с возрастом, встречается одинаково часто у лиц обоего пола [56]. Субарахноидальные кровоизлияния при БФ встречаются редко [57], также редким является асептический менингит [58].

Симптоматика. БФ характеризуется прогрессирующей почечной и сердечной недостаточностью, нейропатической болью, ИИ, кожными и желудочно-кишечными симптомами. Клинические проявления отмечаются уже в детстве, но у многих пациентов диагностируются только во взрослом состоянии. Женщины могут болеть также тяжело, как и мужчины. И те, и другие могут умереть вследствие раннего инсульта, болезней сердца и почек [59]. ИИ являются поздними осложнениями БФ, определяющими смертность у пациентов старше 30 лет [60]. У больных с ИИ в молодом возрасте можно заподозрить БФ, особенно при криптогенной этиологии, вертебрально-базилярной локализации, коморбидной дисфункции почек [61].

Одним из ранних и патогномоничных симптомов БФ является мутовчатая кератопатия [62]. Специфичными офтальмологическими проявлениями БФ являются патология сосудов конъюнктивы и сетчатки, помутнение хрусталика и роговицы. Как правило, они не вызывают значительного нарушения зрения, однако могут выступать в качестве маркеров болезни. Глаз, являясь наружным органом, легко доступным для изучения без применения инвазивных технологий, может использоваться для мониторирования болезни, контроля результатов терапии [63]. Дерматологическими признаками БФ являются ангиокератомы, телеангиэктазии, лимфедема, ангидроз или гипогидроз, псевдоакромегалические черты лица [64]. Ухудшение слуха имеется у 90% пациентов, и после 44 лет ни один больной не имеет нормального слуха [65].

На рис. 4 представлены

Рис. 4. МРТ пациента с БФ. Верхний ряд — FLAIR, внизу слева — Т2-ВИ, внизу справа — DWI и T2* Gre.
результаты МРТ пациента молодого возраста с подтвержденным диагнозом Б.Ф. На томограмме отмечается отсутствие признаков острого инсульта. Выявляются признаки хронической ишемии в перивентрикулярном и субкортикальном белом веществе.

Диагностика. Активность α-галактозидазы, А определяется в сыворотке и сухих пятнах крови, плазме крови, лейкоцитах, слезной жидкости, культуре клеток кожных фибробластов и в биоптате любой ткани. Сниженная активность α-галактозидазы, А у мужчин является информативным признаком. У 1/3 женщин и носителей БФ активность этого фермента соответствует норме. Следовательно, исключить или подтвердить диагноз позволяет только генетическое исследование. У всех гомозиготных и более чем у 90% гетерозиготных носителей имеется в моче повышенный уровень Gb3. Для всех мужчин с пониженной активностью α-галактозидазы, А или атипичными симптомами измерение уровня Gb3 в моче и секвенирование гена GLA являются обязательными [66]. При наличии мутации у пробанда необходимо обследование его родственников, являющихся потенциальными носителями мутантной X-хромосомы. Для мониторинга состояния больного может использоваться количественное определение сфинголипидов, так как на фоне успешного лечения происходит снижение их концентрации в плазме.

Диффузионно-тензорная МРТ более чувствительна по сравнению с рутинной для обнаружения изменений в мозговой ткани при Б.Ф. Она позволяет оценивать как динамику болезни, так и эффективность проводимой терапии [67]. С возрастом при МРТ обнаруживается нарастание изменений нервной ткани [68]. При наличии органной патологии может применяться биопсия [69].

Тактика лечения. Начиная с 2001 г. используется заместительная терапия рекомбинантными препаратами α-галактозидазы, А [70]. В настоящее время в России зарегистрированы два препарата для лечения БФ: агалсидаза альфа и агалсидаза бета. Пациенты должны получать заместительную терапию пожизненно. С точки зрения эффективности лечения эти препараты равнозначны [71]. При снижении дозировки агалсидазы самочувствие пациентов ухудшается [72]. У некоторых больных в ответ на введение препаратов вырабатываются антитела, что влияет на безопасность и эффективность лечения. При введении агалсидазы бета антител вырабатывается больше, чем при введении агалсидазы альфа. При применении агалсидазы альфа IgE не вырабатываются [73]. Применение ферментозаместительной терапии у пациентов с БФ достоверно снижает риск тромбоэмболических осложнений [74]. Для профилактики ТТ при БФ могут использоваться статины [75].

Заключение

Генетические причины инсульта у лиц молодого возраста являются комплексной проблемой, требующей совместного решения врачами различных специальностей. Повышение эффективности и доступности энзимо- и ДНК-диагностики позволит выявить множество атипичных и моносимптомных случаев, с которыми сталкиваются практические врачи. В настоящее время для многих наследственных заболеваний разработана симптоматическая или патогенетическая терапия, что делает их своевременную диагностику принципиально важной для улучшения дальнейшего прогноза у пациента.

Очевидно, что значительные успехи будут достигнуты по мере совершенствования обменно-метаболической, ферментозаместительной терапии, а в дальнейшем — генной терапии и медико-генетического консультирования.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: alex-013@yandex.ru

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.