Шизофрения является многофакторным заболеванием, требующим тщательной дифференциальной диагностики не только с другими психическими заболеваниями, такими как биполярное аффективное расстройство, депрессия, психозы, связанные с употреблением алкоголя и других психоактивных веществ, но и при экспертном анализе здоровых лиц, а также для дифференцировки различных состояний, связанных с нарушениями адаптации и личностными особенностями.

Дифференциальная диагностика шизофрении затруднена отсутствием объективных маркеров для постановки диагноза, основывающегося сегодня на клинических проявлениях, которые отмечает специалист [1], и выявляется с помощью различных стандартизированных шкал (например, PANSS — шкала оценки позитивных и негативных синдромов). В связи с тем что шизофрения — полигенное заболевание с широким многообразием симптоматических проявлений, универсальный объективный диагностический критерий для данной патологии до сих пор найти не удалось. Для изучения нарушений в психической деятельности вне зависимости от этиологии активно используется анализ электрофизиологической активности головного мозга [2, 3], в том числе для оценки выраженности продуктивной и негативной симптоматики у больных шизофренией [4].

Одним из наиболее перспективных методов объективной диагностики различных форм шизофрении стало использование электроэнцефалографии (ЭЭГ) с применением спектрального и когерентного анализов [5—8]. Так, на сегодняшний день проведены оценки уровня риска восприимчивости к шизофрении у детей и подростков, проанализированы процессы нейронной синхронности и связывания, лежащие в основе когнитивных расстройств при шизофрении, рассмотрены также вопросы дифференциальной диагностики при различных типах шизофрении.

Вместе с тем не найдены критерии с учетом широкого комплекса количественных показателей, по которым возможно дифференцирование шизофренических расстройств от нормы. Поиск таких критериев осложнен необходимостью обработки большого массива данных.

Для таких расчетов используется дискриминантный анализ (как для определения правила классификации многомерных случайных величин при наличии обучающих выборок, так и для определения переменных, которые вносят наибольший вклад в различение классов). Для дискриминации в два класса применяется модель двух нормальных многомерных распределений с общей ковариационной матрицей (модель Фишера) [9]. Линейная дискриминантная функция (ЛДФ) Фишера для дискриминации в два класса может быть представлена в виде уравнения регрессии:

y=b₀+b₁x₁+b₂x₂+ ... b_px_p

где y — скалярная величина результатов вычислений (дискриминантные баллы), если y≥0, то наблюдение следует отнести к первому классу, если y<0, то — ко второму, x₁ … x_p — p значений предикторов многомерного наблюдения, b₁ … b_p — нестандартизованные коэффициенты ЛДФ, b₀ — константа (свободный член).

Дискриминантные коэффициенты могут быть представлены в нестандартизованной, как в уравнении (1), и стандартизованной форме. Стандартизованная форма дает представление об относительном вкладе предиктора в различение классов [10].

Характеристики полученного критерия (правила) дискриминации объекта в класс [9]:

— чувствительность равна доле случаев правильной классификации объектов класса № 1;

— специфичность равна доле случаев правильной классификации в класс № 2 и представляет собой мощность критерия дискриминации.

Целью дискриминантного анализа является получение ЛДФ с максимальной чувствительностью при допустимой мощности.

Точные параметры ЭЭГ, которые используются в качестве предикторов, обычно неизвестны и представлены их выборочными оценками. В этом случае результаты дискриминантного анализа носят случайный характер, а вероятность ошибочной классификации при небольших объемах выборок сложно оценить. Предложено несколько методов приблизительной оценки качества дискриминации [9, 11, 12].

Один из подходов к оценке качества различения состоит в разделении исходной выборки на две части: обучающую и экзаменующую [9]. Для экзаменующей выборки вычисляют чувствительность и специфичность, которые и являются оценкой качества различения.

Другой метод, «скользящего экзамена», в качестве экзаменующего использует наблюдение, которое удаляется из исходной выборки, при этом дискриминантная функция пересчитывается вновь, после чего наблюдение возвращается в выборку. Таким образом перебираются все исходные наблюдения и вычисляются характеристики правила дискриминации [9]. Недостаток этого метода — в большом объеме вычислений.

При дискриминантном анализе ЭЭГ основная трудность состоит в том, что необходимо выбрать ограниченный набор возможных предикторов из множества спектральных и прочих параметров ЭЭГ, число которых может достигать нескольких тысяч. Как правило, включают в набор те переменные, у которых обнаружились наиболее значимые различия по критерию Стьюдента. Однако переменные даже со статистически незначимыми различиями, несмотря на предполагаемую малую информативность, могут существенно улучшить ЛДФ [9]. Следует учитывать, что с увеличением количества переменных существенно возрастает время вычислений. Другой проблемой при проведении дискриминантного анализа является загрузка исходных ЭЭГ-данных, представляющих собой огромные массивы, в статистические пакеты, требующая довольно много затрат времени и рутинных операций с данными.

Цель данного исследования — поиск объективных диагностических ЭЭГ-критериев шизофрении с использованием методов дискриминантного анализа.

Обследованы 83 пациента с шизофренией и 116 человек без психической патологии, сопоставимые по основным характеристикам. Возраст пациентов с шизофренией варьировал от 17 до 65 лет (средний возраст 32±13,5 года), среди которых были 49 мужчин и 34 женщины. Возраст обследуемых без патологии варьировал от 17 до 75 лет (средний возраст 38±16,8 года), среди которых были 74 мужчины и 42 женщины.

Диагноз шизофрении ставили в соответствии с диагностическими критериями МКБ-10. Условиями включения в группу пациентов также являлись отсутствие антипсихотической терапии в течение 2 мес и более, а длительность заболевания составляла больше 1 года.

В группе пациентов проводили оценку позитивных и негативных синдромов с помощью шкалы PANSS. Средний общий балл составил 72,5±31,1, что свидетельствует о выраженности психотической симптоматики. В данной группе 97,6% пациентов страдали параноидной формой шизофрении (с непрерывным и приступообразно-прогредиентным течением). При этом средний балл по шкале позитивных синдромов составил 21,5±7,9 балла, по шкале негативных синдромов — 20,4±10 баллов. Из позитивных симптомов наиболее часто встречались дезорганизация мышления, идеи преследования, отношения, псевдогаллюцинации, из негативных — коммуникативные трудности, уплощение аффекта, стереотипное мышление, из общих — активная социальная отстраненность, волевое снижение, загруженность психическими переживаниями.

У всех обследуемых проводили запись ЭЭГ в формате edf. ЭЭГ регистрировали в состоянии расслабленного бодрствования с закрытыми глазами с использованием 16 отведений, расположенных по системе «10—20» и ушных электродов в качестве референтных. Для анализа выбирали безартефактные участки записи длительностью не менее 20 с. Спектральный и когерентный анализ ЭЭГ проводили при помощи программы Brainsys. Исходные данные были случайным образом разделены на обучающие, экзаменующие и контрольные выборки.

В соответствии с задачами исследования была разработана программа дискриминантного анализа (при поддержке ООО «Научно-медицинская фирма «Статокин», Москва), включенная в компьютерный программный комплекс топографического картирования электрической активности мозга Brainsys (А.А. Митрофанов).

В программе была реализована, в частности, возможность перебора всех вариантов наборов предикторов из заданного множества независимых переменных — кандидатов в предикторы. Помимо метода перебора всех вариантов реализована процедура пошагового включения предикторов, т. е. последовательного отбора самых полезных переменных [11]. Наилучшая ЛДФ выбирается по результатам тестирования и по экзаменующим и контрольным выборкам, чтобы избежать эффекта переобучения.

Предварительный отбор независимых переменных — кандидатов в предикторы ЛДФ — осуществляется при картировании уровня значимости различий по критерию Стьюдента между выборками из обеих групп, при этом отбираются параметры, приближенно распределенные по нормальному закону [11, 13—15], а также не имеющих значимых различий дисперсий по критерию Фишера. В литературе [9] также указывается, что требование к нормальности распределения не является жестким, существенным являются незначимые различия дисперсий.

Всем пациентам для каждого из стандартных отведений системы «10—20» с шагом 1, 1,5 и 2 Гц и для стандартных частотных диапазонов (дельта, тета, альфа, бета1 и бета2) рассчитали следующие параметры ЭЭГ:

1) натуральный логарифм от мощности Ln (P), где Р — спектральная мощность в определенной частотной полосе;

2) нормализованная (приведенная к нормальному распределению) относительная мощность LRP, вычисляемая по формуле:

LRP=Ln (P (%)/(100-P (%)),

где P (%) — относительная мощность ритма определенной частотной полосы в процентах от мощности всей частотной полосы 0,5—30 Гц;

3) нормализованная когерентность LCoh, вычисляемая по формуле:

LCoh=Ln (Coh²/(1-Coh²)),

где Coh² — квадрат модуля когерентности (КМК) ритма определенной частотной полосы между парой заданных электродов;

4) межполушарная асимметрия мощности Asym, вычисляемая по формуле:

Asym=Ln (P (Right)/P (Left)),

где P (Right) и P (Left) — мощность справа и слева для заданного отведения и частотной полосы;

5) натуральный логарифм канонограмм стандартных ритмов Ln (P (B1)/P (B2)), где P (B1)/P (B2) — отношение спектральной мощности ритма на частотной полосе B1 к спектральной мощности ритма на частотной полосе B2 на данном отведении.

Среди этих параметров ЭЭГ осуществляли поиск предикторов ЛДФ. Из исходного множества параметров ЭЭГ были отобраны те, которые не превышают заданного уровня значимости p<0,001 (чем исходное число больше числа параметров ЭЭГ, тем меньший уровень значимости может быть задан, чтобы уменьшить количество предикторов до разумного уровня).

Перед проведением поиска предикторов ЛДФ задаются пороги чувствительности и специфичности ЛДФ обоих классов обучающих и экзаменующих выборок, при этом результаты ниже этих порогов не рассматриваются. Сначала задается один предиктор, и результаты различения по всем однопредикторным ЛДФ выводятся в таблицу Excel. При этом можно исключить те независимые переменные, которые обеспечивают разделение классов с низкой чувствительностью (менее 50%). Затем перебираются все варианты сочетания предикторов для 2 предикторных ЛДФ, 3 предикторных и т. д. Число предикторов в ЛДФ увеличивается до тех пор, пока чувствительность и специфичность ЛДФ не перестают улучшаться или пока позволяют вычислительные мощности компьютера. Полученные дискриминантные функции могут тестироваться на экзаменационной выборке и на обучающей выборке методом «скользящего экзамена» и, при возможности, на других контрольных выборках.

В используемом программном комплексе максимальное число исходных независимых переменных, из которых можно сформировать набор переменных — кандидатов в предикторы, составляет 10 000. В методе перебора после нахождения наиболее информативных переменных их число сокращается до 50—150 переменных.

Процедура пошагового включения предикторов позволяет быстро оценить перспективность применения дискриминантного анализа для данных классов. При этом можно загрузить в обработку практически все возможные параметры ЭЭГ (до 10 000), включая все частотные полосы с шагом 1, 1,5 и 2 Гц.

Сравнение параметров ЭЭГ между двумя группами по критерию Стьюдента показало значимые различия между выборками по мощности, когерентности, канонограммам ритмов, относительной мощности для частотных полос 1, 1,5 и 2 Гц и стандартных ритмов дельта1, 2, тета1, 2, альфа1, 2, бета1, 2. При этом наиболее значимые различия были получены по относительной мощности и канонограммам, но попытка получения ЛДФ только по этим параметрам удовлетворительных результатов не дала.

В исходное множество независимых переменных были включены нормально распределенные параметры ЭЭГ, для которых значимые различия между исследуемыми группами по критерию Стьюдента имели значение p<0,001. Параметры, у которых выявлены значимые различия дисперсий по критерию Фишера с уровнем значимости p<0,01, не включали в анализ. Таким образом, исходное множество независимых переменных составило 870 параметров. Из общего множества параметров были исключены параметры, наиболее подверженные влиянию артефактов при записи (параметры в частотной полосе дельта-диапазона и параметры в проекции полюсных лобных электродов Fp 1,2). В анализ были взяты приведенные к асимптотически нормальному распределению параметры мощности, когерентности и соотношения стандартных ритмов и частотные полосы с шагом 1 Гц, 1,5 Гц и 2 Гц.

При поиске ЛДФ было задано значение порога чувствительности и специфичности для обучающих, экзаменующих выборок и «скользящего экзамена», равное 85%.

Найдено 15 ЛДФ с 5 предикторами с чувствительностью и специфичностью не менее 85%, из которых выбрана функция с максимальными значениями чувствительности и специфичности, представленная следующим уравнением регрессии.

y= – (LRP (F3)4–8) – 0,12 · (LCoh (T3 – C3) 26–27) – 0,83 (Ln (P)(F3) 20—30 – 0,38·(LCoh (F3 – C3) 18–19) – 0,11 · (LCoh (T5–T6) 5 – 6,5) + 0,36.

Если y≥0, то случай следует отнести к классу «норма», если y<0, то случай относят к классу «шизофрения».

Данная формула применима к записям ЭЭГ как с ипсилатеральными, так и с объединенными ушными референтными электродами.

В табл. 1 представлены

Стандартизованные коэффициенты показывают вклад данного предиктора в различение групп обследуемых с шизофренией и без патологии. Их сумма по абсолютной величине равна 1. При умножении на 100 они будут представлять собой процент вклада предиктора. Таким образом, наибольший вклад в дискриминантную формулу вносит предиктор Ln (P)(F3)20—30 (мощность бета2-ритма в отведении F3) — 31,5%, почти такой же вес имеет относительная мощность тета-ритма в этом же отведении 30,9%. Остальной вклад вносит межполушарная когерентность тета-ритма в отведениях Т5—Т6 и внутриполушарная когерентность бета-ритма в отведениях F3—C3 и T3—C3. Все предикторы входят в данную формулу со знаком минус, т. е. увеличивают вероятность отнесения ЭЭГ к классу шизофрении.

Помимо самой формулы ЛДФ для различения нормы и шизофрении представляют интерес также предикторы, наиболее часто встречающиеся во всех отобранных ЛДФ, так как эти параметры вносят наибольший вклад в различие классов «нормы» и «шизофрении».

В табл. 2 представлены

Важно отметить, что число параметров ЭЭГ, влияющих на различение классов «норма» и «шизофрения», существенно меньше числа параметров, для которых найдено значимое различие по критерию Стьюдента между двумя соответствующими выборками.

Обращает на себя внимание, что среди предикторов, увеличивающих вероятность отнесения ЭЭГ к классу «шизофрения», преобладали параметры мощности тета- и бета2-ритмов в отведении F3, параметры внутриполушарной когерентности на коротких межэлектродных расстояниях бета1-, 2-ритма в левом полушарии (электродные пары F3—С3, Р3—О1, Т3—Р3), межполушарная когерентность тета2-ритма в отведениях Т5-Т6; менее часто встречаются параметры медленного поддиапазона альфа-ритма (7—9,5 Гц) в правом полушарии, отведения F8, T6.

Предикторы, увеличивающие вероятность отнесения ЭЭГ к классу «норма», имели меньшую частоту встречаемости: среди них отмечены только параметры мощности быстрого поддиапазона альфа-ритма (10—11 Гц в отведениях О1 и Т6, 11—12 Гц в отведении F8) и параметры мощности бета2-ритма в С3, С4.

В норме показатели межполушарной когерентности имеют максимальные значения в передних отделах, что согласуется с наличием самых длинных кортико-кортикальных ассоциативных связей с другими отделами мозга у фронтальных нейронов и соответствует современным представлениям об интегративной функции лобных долей («первичного ассоциативного центра» по А.Р. Лурия [16]).

Данные литературы по когерентному анализу ЭЭГ больных шизофренией достаточно разнообразны и противоречивы. Большинство исследователей отмечают снижение межполушарной интеграции в передних отделах у пациентов с шизофренией и усиление в задних отделах. Усиление межполушарной интеграции биоэлектрических процессов в задних отделах мозга свидетельствует о дезинтеграции корковых областей коры головного мозга при шизофреническом процессе, ухудшении их взаимодействия, что проявляется нарушением когнитивных процессов, поведенческих функций у больных и приводит к снижению социальной компетентности. Некоторые авторы считают, что усиление межполушарной когерентности в задних отделах может быть следствием избыточных синаптических связей компенсаторного характера [17, 18]. Большинство авторов также отмечают усиление внутриполушарной когерентности ЭЭГ при шизофрении. Более высокую внутриполушарную интеграцию у пациентов рассматривают как показатель более низкого уровня корковой дифференциации [17, 19—21].

Наши данные согласуются с результатами предыдущих исследователей. Выявленное усиление внутриполушарной когерентности в бета1, 2 частотном диапазоне в левом полушарии в парах электродов с коротким межполушарным расстоянием может свидетельствовать о низкой левополушарной кортикальной дифференциации при шизофрении.

В настоящей работе были представлены результаты дискриминантного анализа ЭЭГ при различении в два класса: «норма» и «шизофрения», выполненного с использованием компьютерного комплекса для топографического картирования электрической активности мозга «Brainsys». Было получено уравнение регрессии линейной дискриминантной функции с пятью предикторами и описаны параметры ЭЭГ, которые вносят наибольший вклад в различие классов.

Методика отбора параметров ЭЭГ, перебора вариантов их сочетаний для получения ЛДФ и верификации результатов дает исследователю мощное и гибкое средство для проведения дискриминантного анализа ЭЭГ, позволяющее в короткие сроки, без рутинных процедур, получить линейные дискриминантные функции, проводить предварительную диагностику при помощи экспертной системы, основанной на полученных ЛДФ, оценивать эффективность лечения по динамике итогового дискриминантного балла ЛДФ. Следует ожидать, что по мере лечения шизофрении и изменения модулей предикторов значения функции могут увеличиваться или уменьшаться в зависимости от знака предикторов в ЛДФ, что может служить индикатором успешности применения данной терапии.

В будущем механизмы встроенного машинного обучения могут заменять традиционные медицинские и диагностические процедуры, поскольку точность анализа может быть улучшена и превосходить существующие подходы. Предложенные методики в сочетании с технологией Big Data позволят создать самообучающийся искусственный интеллект для диагностики по ЭЭГ различных заболеваний и прогнозирования эффективности применяемой терапии.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: mail2irina@mail.ru
https://orcid.org/0000-0002-9625-3912