Распространенность деменции увеличивается во всех странах. Согласно отчету Всемирной организации здравоохранения 2010 г., были зарегистрированы около 35,6 млн больных с деменцией и ежегодно регистрируется 7,7 млн новых случаев, что предполагает трехкратный рост заболеваемости к 2050 г. [1]. Высокий уровень клинического полиморфизма и сложный генез нейроморфологических форм деменций обусловливает сложность ее классификации. Современный подход к рубрификации наиболее частых типов деменций предполагает выделение таких форм, как болезнь Альцгеймера (БА), болезнь диффузных телец Леви, лобно-височная деменция (ЛВД), сосудистая деменция и смешанные деменции. Наряду с тем что каждое из этих заболеваний имеет свои нейроморфологические особенности, их объединяет наличие выраженных в разной степени проявлений цереброваскулярной дисфункции.

Наличие сосудистой патологии головного мозга при деменции в позднем возрасте было установлено несколько десятилетий назад. В течение XIX века при нейроморфологических исследованиях были выявлены сужение и изменение эластических свойств сосудов малого размера и связь этих изменений с гипоперфузией стареющего мозга, ведущей к повреждению его структур. Обусловленное этими изменениями прогредиентное развитие когнитивных нарушений определялось термином «артериосклеротическая деменция» [2]. В 1907 г. А. Альцгеймер описал наличие характерных изменений нейрофибрилл в нейронах (клубки, скручивание) в мозге пациентов в некоторых случаях деменции, которые в последующем стали рассматриваться как симптомы Б.А. Позднее ученый высказал предположение, что пусковым механизмом развития структурной патологии при этом типе деменции может служить нарушение кровообращения. Между тем длительное время большинством исследователей характер нейроморфологических изменений при БА рассматривался исключительно как дегенеративный с неопределенной этиологией. В середине ХХ века дихотомическое деление деменции на артериосклеротическую и дегенеративную стало оспариваться. Одновременно развивалась и трансформировалась концепция сосудистой деменции. В 1974 г. V. Hachinski и соавт. [3] обратили внимание на наличие множественных инфарктов в зонах мелких сосудов головного мозга при некоторых вариантах артериосклеротической деменции, обозначив их как «мультиинфарктную деменцию», которая в последующем стала рассматриваться как самая частая причина деменции в пожилом возрасте.

С появлением метода рентгеновской компьютерной томографии мозга и, позднее, магнитно-резонансной томографии (МРТ) существенно изменились возможности верификации ишемических изменений мозга, в том числе у когнитивно сохранных пожилых. Наиболее часто выявляемым типом изменений на картине МРТ было диффузное изменение плотности белого вещества мозга, которое строго коррелировало с развитием когнитивных нарушений. Это обусловило появление понятия «сосудистое когнитивное расстройство» (СКР), охватывающее широкий спектр когнитивных нарушений, связанных с цереброваскулярной патологией, — от легких до самых тяжелых, включая сосудистую деменцию.

Цереброваскулярные изменения в головном мозге являются универсальными для пожилых с когнитивными нарушениями различного генеза. Сосудистое ремоделирование, патологические изменения макро- и микроциркуляции, приводящие к нарушению целостности кровеносных сосудов и церебральной гипоперфузии, сопровождаются изменениями функциональной активности нейронов и их структурными повреждениями. Эти процессы детерминируются многими факторами, в том числе церебральной амилоидной ангиопатией (ЦАА), аномалиями микроциркуляции, которые связаны с болезнью мелких сосудов, включающими изменения капиллярной стенки с агрегацией эритроцитов, утолщением базальной мембраны и дегенерацией перицитов и приводящими к нарушению проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) [4]. Частота этих изменений при различных формах дегенеративной патологии привела к пересмотру некоторых представлений об их патогенезе и формированию концепции «смешанной деменции» как одной из наиболее частых патологий у пожилых.

Клинико-диагностическая рубрификация разных типов деменции и их диагностика являются достаточно сложными в связи с многофакторностью причин и наличием симптомов «перекрытия» [5]. Это может быть проиллюстрировано результатами ретроспективного исследования [6], целью которого был анализ корректности диагностики болезни БА: по данным аутопсий, в 119 случаях из 533 диагноз БА не был подтвержден; деменция с тельцами Леви (ДТЛ) была выявлена в 35 (29%) случаях, сосудистая деменция — в 15 (13%), ЛВД — в 14 (12%).

Более четырех десятилетий назад B. Tomlinson и соавт. [7] на основании данных аутопсий продемонстрировали высокую распространенность нейроморфологических изменений альцгеймеровского типа у пожилых пациентов. При изучении 50 случаев деменций было установлено, что диссеминированные склеротические бляшки и нейрофибриллярные сплетения (характерные для БА) были преобладающими патологическими изменениями в 50% случаев, тогда как наличие множественных инфарктов выявлялось у 17% пациентов, а проявления смешанной сосудистой и дегенеративной патологии наблюдались в 18% случаях.

В течение следующего десятилетия интерес многих исследователей был сконцентрирован на деменциях альцгеймеровского типа. Но после проведенного в 1997 г. исследования Nun Study [8] внимание к смешанной патологии вновь повысилось. В этом и следующих исследованиях [9, 10] распространенность смешанных сосудисто-дегенеративных форм варьировала от 14 до 44% от всех вариантов деменций.

Представляет интерес проведенное в Японии исследование [11], в котором при анализе 275 аутопсийных случаев распределение разных форм деменций было следующим: БА — 45%, СКР — 30%, смешанные сосудисто-дегенеративные деменции — 5%. Было отмечено, что представленность каждого из этих типов деменций увеличивалась с возрастом пациентов, особенно после 85 лет.

В исследовании HAAS, проведенном в Гонолулу [12], были получены другие результаты. На основании данных 443 аутопсий сосудистая патология была выявлена в 33% случаев деменций, БА — в 18,6%, смешанная — в 14,2%; частота нейродегенеративной патологии и атрофии головного мозга нарастала в возрасте до и старше 72 лет (от 12 до 35% и от 25 до 63% соответственно), тогда как частота патологии мелких сосудов оставалась относительно стабильной и составляла около 30%.

Приведенные данные показывают, что патология смешанного типа находится на 3-м месте среди наиболее распространенных причин деменции у пожилых.

Особое значение показатели относительной распространенности смешанной патологии приобретают с учетом ее корреляций с когнитивными функциями. Результаты исследования [7] показали, что среди лиц без деменции, которые наблюдались в течение 7,5 года, представленность нейроморфологических находок, по данным аутопсии, распределялась следующим образом: сенильные бляшки или нейрофибриллярные сплетения в нейронах выявлены в 99% случаев, как минимум один большой инфаркт — в 36%, как минимум один микроинфаркт — в 28%. Однако анализ относительного вклада этих изменений в развитие когнитивного дефекта показал, что 22% случаев быстро прогрессирующих форм деменций объяснялось патологией альцгеймеровского типа в целом, а 34% — нейрофибриллярными изменениями. По данным японского исследования [11], значимость патологических поражений для формирования когнитивного дефекта в целом распределяется следующим образом: нейрофибриллярные сплетения > тельца Леви > амилоидные (сенильные) бляшки > инфаркты. Значение последних в формировании когнитивных нарушений было предметом специального анализа данных 425 аутопсий в исследовании ROS [13]: микроинфаркты были обнаружены у 36,5% пожилых с деменцией и у 25,3% — без деменции. Наличие микроинфарктов, преимущественно множественных корковых, увеличивало риск возникновения деменции и соответствующих показателей когнитивного снижения — скорости психических процессов, ухудшения семантической и эпизодической памяти.

Анализ роли отдельных нейроморфологических проявлений смешанной патологии в формировании когнитивного дефекта был проведен также авторами крупного исследования [9], посвященного изучению подкорковой ишемической деменции. Корреляция между уровнем когнитивных нарушений была более сильной при патологии альцгеймеровского типа и гиппокампальном склерозе, чем при сосудистой патологии. Причем профиль когнитивных нарушений для смешанной патологии напоминал в большей степени таковой при БА (доминирование нарушений памяти), а не сосудистую деменцию, для которой характерно более равномерное вовлечение всех когнитивных доменов. Предполагают, что при формировании сочетанной патологии подкоркового сосудистого повреждения и БА эффекты последней в отношении тяжести и когнитивного дефекта доминируют в клинической картине заболевания.

БА является наиболее распространенным типом деменции, который часто сосуществует с СКР. Как упоминалось выше, нейроморфологической основой этого заболевания являются внеклеточное накопление сенильных (амилоидных) бляшек и внутринейрональное накопление нейрофибриллярных сплетений, состоящих из гиперфосфорилированного связанного с микротубулами τ-белка. Эти патологические маркеры позитивно коррелируют с процессами дегенерации нейронов, признаками нейровоспаления, активацией микроглии, дисфункцией ГЭБ и когнитивным снижением при БА [14]. Наряду с этим при БА выявляются изменения и кровеносных сосудов в виде повышенной их извитости и снижения плотности капиллярной сети [15]. Одним из наиболее важных факторов, участвующих в формировании васкулярной патологии, являются отложения β-амилоида (Aβ) — расщепленного фрагмента белка-предшественника амилоидного пептида (APP). В аутопсийном материале были выявлены [16] отложения фрагмента Aβ1−40 в стенке сосудов головного мозга, которые приводили к потере элементов ее гладкой мускулатуры, сужению просвета, утолщению базальной мембраны и нарушению дренажной функции. Пропотевание элементов крови через сосудистую стенку может приводить к микрогеморрагиям. В совокупности эти исследования показывают, что при БА может иметь место ограничение способности кровеносных сосудов адаптироваться к физиологическим стимулам и существует потенциальный риск кровотечений и открытия ГЭБ в результате Aβ-индуцированной дефектности сосудистой стенки.

ДТЛ является второй по распространенности дегенеративной деменцией в пожилом возрасте [17]. Морфологически ДТЛ характеризуется наличием аномальной агрегации синаптического белка α-синуклеина в виде телец Леви в нейронах. Между тем исследования последних лет [14] показали также роль гипоксии и нарушений церебральной гемодинамики в формировании деменции в этих случаях. У пациентов с ДТЛ в сравнении с контрольной группой наблюдалось снижение церебрального кровотока и плотности микрососудистого русла, которые могли быть связаны с дефицитом сосудистых эндотелиальных факторов роста вследствие отложения α-синуклеина. При этом уровень внутриклеточных отложений α-синуклеина увеличивался в условиях дефицита кислорода и глюкозы, что указывало на вклад гипоперфузии в процессы агрегации белка.

Клинических данных о распространенности цереброваскулярной патологии у пациентов с ДТЛ пока мало, и они носят противоречивый характер. Так, установлено [18], что у пациентов с сочетанной патологией выявляется меньше телец Леви в образцах аутопсии мозга, чем у пациентов с чистой формой ДТЛ, а их количество негативно коррелирует с выраженностью сосудистых изменений (атеросклероз, инфаркты и патология малых сосудов), что предполагает значение их кумулятивного эффекта на формирование деменции в этих случаях. Однако существуют данные, что у пациентов с ДТЛ реже возникает сосудистая патология, чем при БА.

ЛВД представляет собой гетерогенную группу нейродегенеративных деменций неальцгеймеровского типа с разными вариантами клинических форм и нейроморфологических изменений. Последние включают глиоз, потерю нейронов, поверхностную губчатую дегенерацию и атрофию лобной и височной долей. Клинически доминируют проявления прогрессирующей афазии, изменений личности, поведенческих нарушений, грубых мнестических расстройств. При МРТ выявляют атрофию лобной и передней височной доли, изменение белого вещества, глиоз и снижение метаболизма лобно-височных областей мозга [19]. Исследований, посвященных роли цереброваскулярных нарушений при ЛВД крайне мало. Некоторые данные аутопсии указывают на роль патологии мелких сосудов при прогрессировании заболевания [19]. Тем не менее среди пациентов с ЛВД распространенность цереброваскулярных заболеваний ниже, чем у пациентов с БА.

Смешанная этиология деменций предполагает прежде всего, сочетание сосудистой патологии и патологии альцгеймеровского типа. Смешанные деменции преобладают у пациентов пожилого возраста, в основном после 85 лет. Данные эпидемиологических исследований показывают, что примерно у 1/3 пациентов с БА имеется сосудистая патология мозга, свидетельствующая о том, что она является фактором, способствующим прогрессированию нейродегенеративного процесса. Существуют данные относительно некоторых предпосылок наличия общих патофизиологических механизмов этих процессов.

Сахарный диабет, артериальная гипертония, гиперхолестеринемия, курение и пожилой возраст являются ведущими факторами риска развития деменций.

Артериальная гипертензия является прогностическим фактором когнитивного снижения одновременно при целом ряде нейродегенеративных заболеваний. Наиболее изучено ее влияние при сосудистой деменции и Б.А. Длительно существующая гипертензия вызывает утолщение стенок мозговых сосудов, что приводит к уменьшению диаметра их просвета. Последствиями системной гипертензии являются также изменения морфологии небольших мозговых артериол, которые снабжают кровью наиболее уязвимые области мозга, отвечающие за когнитивные функции [20]. Артериальная гипертензия оказывает влияние и на процессы накопления Aβ в мозге [21, способствуя формированию ЦАА. Эффекты аккумуляции Aβ реализуются путем различных механизмов, в том числе процессами окислительного стресса и митохондриальной дисфункцией.

Клинических исследований, посвященных связи артериальной гипертензии и нейроморфологических изменений при других типах деменции, крайне мало. Есть лишь данные о том, что при ЛВД такой связи нет.

В настоящее время накоплено определенное количество сведений о роли нейровоспаления в патогенезе БА, в том числе в наступлении ранней смерти больных. В процессе нейровоспаления значительная роль отводится микроглии, осуществляющей макрофагальные функции в мозге. При Б.А. формируются конгломераты из микроглиальных и астроцитарных клеток, которые окружают сенильные бляшки. Активность этого процесса коррелирует с повышением уровней воспалительных цитокинов, таких как интерлейкины (IL-1, IL-6) и фактор некроза опухоли [22]. Развитие нейровоспаления и возникновение связанных с ним гипоксических реакций может предшествовать развитию агрегации Aβ с увеличением концентрации Aβ1−40 и Aβ1−40, а также эндотелиального сосудистого фактора роста и эндотелиальной синтазы оксида азота. Снижение при БА клиренса амилоидного белка коррелирует со снижением кровотока и степенью снижения когнитивных способностей [23].

Важным компонентом формирования нейроморфологических изменений при смешанных деменциях является дисфункция ГЭБ. Сосудистые факторы риска, такие как артериальная гипертензия и сахарный диабет, поражающие сосуды мелкого калибра, могут приводить и к нарушению функционирования ГЭБ [24].

Диагностика смешанной деменции предполагает наличие клинических и/или нейровизуализационных признаков как БА, так и цереброваскулярных заболеваний [25]. Более обоснованной идентификация смешанной деменции является в тех случаях, когда паттерн клинико-нейровизуализационных признаков, течение заболевания и темпы прогрессирования когнитивных расстройств не укладываются в рамки одного заболевания [26].

Практически значимыми могут быть предложенные О.С. Левиным [26] следующие критерии верификации смешанной деменции: 1) наличие когнитивного дефицита, по профилю и динамике характерного для БА, в сочетании с анамнестическими данными и/или неврологическим дефицитом, указывающими на цереброваскулярное заболевание; 2) сочетание изменений на картине МРТ, характерных для БА (в первую очередь атрофия гиппокампа) и сосудистой деменции (лейкоареоз, лакуны, инфаркты), особенно если нейровизуализационные признаки цереброваскулярного заболевания недостаточны для объяснения имеющегося у пациента когнитивного дефицита.

Существование различных форм цереброваскулярных заболеваний предполагает рассмотрение патофизиологических механизмов их развития. Определяющими считают три основных процесса: атеросклероз, артериолосклероз и ЦАА. Атеросклероз и артериолосклероз имеют в основном общие факторы риска, такие как артериальная гипертензия, сахарный диабет и гиперлипидемия, в отношении которых хорошо разработаны стратегии профилактики. Но выявление структурных коррелятов этих процессов является весьма сложным. В некоторых случаях разграничению атеросклеротического процесса и ЦАА может помочь локализация соответствующих изменений. Для ЦАА более характерна задняя локализация изменений. Лакунарные инфаркты обусловлены в подавляющем большинстве случаев артериосклерозом, а не ЦАА. Следует обращать внимание и на региональное распределение микрогеморрагий: микрокровоизлияния в области подкорковых ядерных образований серого вещества приводят к формированию подкоркового сосудистого поражения, тогда как их наличие в лобарных или корковых областях обусловливает патологию, характерную для ЦАА [27].

Контроль факторов риска остается ключевой стратегией профилактики различных типов деменций. К таким традиционным факторам относятся: артериальная гипертензия среднего возраста, сахарный диабет, гиперлипидемия, курение, малоподвижный образ жизни, а также депрессия и низкий уровень образования.

В развитии разного типа деменций важную роль играют также нейротрофические системы мозга [28], которые регулируют широкий спектр нейронных функций, участвуя в механизмах нейропластичности, памяти и обучения. При нейродегенеративных заболеваниях, прежде всего БА и болезни Гентингтона, были выявлены изменения уровней нейротрофинов, особенно фактора роста нервов (NGF) и мозгового нейротрофического фактора (BDNF) [29]. В частности, NGF, выделяемый клетками некоторых отделов коры и гиппокампа, способен повышать выживаемость холинергических нейронов мозга. Предполагается, что изменение содержания в ткани мозга NGF и дисфункция его рецепторов могут лежать в основе селективного процесса дегенерации нейронов при БА.

Результаты экспериментальных исследований позволяют предполагать, что системы нейротрофических факторов могут быть мишенью терапевтических стратегий для целого ряда связанных со старением неврологических расстройств, в частности деменции и инсульта [29]. Одним из наиболее изученных в этом аспекте средств является церебролизин. Предполагается, что терапевтический эффект церебролизина связан с его потенциальной нейротрофической активностью [30]. Установлено, что церебролизин повышает способность к обучению, улучшает память и стимулирует метаболические процессы, увеличивая выживаемость нейронов. В этом контексте такой вид терапии может рассматриваться как «антивозрастная» коррекция [31]. Прямые доказательства нейротрофического действия церебролизина были получены М. Stepanichev и соавт. [32], которые исследовали возрастные изменения эндогенных нейротрофических систем головного мозга экспериментальных животных и эффекты церебролизина на обучение и память, а также уровни нейротрофинов и функционирование их рецепторов.

При оценке в целом результатов исследований церебролизина in vitro и in vivo обсуждаются следующие возможные механизмы его действия [33]: 1) подавление процессов образования амилоидных отложений путем регуляции APP; 2) защита нейронов от апоптоза и дегенерации посредством торможения кальпаина; 3) стимуляция синаптогенеза, способствующая увеличению синаптической плотности и эффективности нейротрансмиссии; 4) снижение влияния индукторов физиологического апоптоза на новые клетки; 5) стимуляция нейрогенеза, приводящая к увеличению количества новых функционально активных нейронов.

За годы клинического изучения церебролизина накопился достаточный опыт его применения у пациентов с разными типами когнитивных нарушений. Лечение церебролизином улучшает познавательные функции при умеренной и умеренно тяжелой деменции альцгеймеровского типа и при сосудистой деменции. В крупном метаанализе [34], включавшем 6 рандомизированных контролируемых исследований 784 пациентов с БА, было установлено, что церебролизин был значительно более эффективен, чем плацебо, как по показателям психометрических шкал, оценивающих разные когнитивные функции, так и по шкале общего клинического впечатления. Метаанализ также показал безопасность терапии церебролизином.

Таким образом, смешанные сосудисто-дегенеративные деменции являются самостоятельной клинической формой когнитивных нарушений, которые отличаются высокой распространенностью среди пациентов пожилого возраста. В настоящее время имеются убедительные клинические и экспериментальные данные, показывающие влияние на когнитивные функции сочетанного нейродегенеративного и сосудистого поражения мозга. Ведение больных со смешанной патологией представляет значительные трудности и должно включать эффективные стратегии, применяемые к пациентам как с СКР, так и с Б.А. Модификация стиля жизни и коррекция факторов риска является одной из эффективных и хорошо изученных стратегий профилактики БА и сосудистых деменций. Физическая активность, употребление в пищу продуктов с низким содержанием холестерина и насыщенных жиров, поддержание уровня АД, контроль уровня глюкозы, борьба с избыточной массой тела и отказ от курения могут оказывать значительное влияние на снижение риска развития заболевания. Несмотря на отсутствие определенных рекомендаций по лечению смешанных деменций, представляется целесообразным использование в этих случаях лекарственных средств, показавших свою эффективность при других формах когнитивных расстройств. Церебролизин является пептидергическим препаратом с доказанной эффективностью как при сосудистом, так и при нейродегенеративном процессе. Его использование может в долгосрочной перспективе обеспечить существенное преимущество в поддержании высокого уровня когнитивного функционирования пожилых.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

e-mail: grtabeeva@gmail.com; https://orcid.org/0000-0002-3833-532X