Генетика синдрома дефицита внимания и гиперактивности

Синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) — сложное поведенческое расстройство [1] с высокой степенью наследуемости [2]. Оно характеризуется невнимательностью, гиперактивностью и импульсивностью [1]. Согласно DSM-5 cимптомы СДВГ возникают в возрасте до 12 лет, вызывая значительные нарушения социальных, академических и профессиональных функций на протяжении всей жизни [3]. Распространенность СДВГ в мире у детей составляет от 5 до 12% [4], встречается в 2—7 раз чаще у мальчиков [2]. Распространенность болезни у взрослых составляет от 5 [1] до 8% [4].

В этиологии болезни играют роль как генетические, так и внешнесредовые факторы [4]. Воздействие внешнесредовых факторов в пренатальном периоде опосредовано изменением эпигенетической регуляции генов [5], в том числе участвующих в развитии и функционировании ЦНС [6]. У родственников пациентов с СДВГ первой степени родства риск возникновения болезни в 5—9 раз выше [3]. Анализы сцепления показывают наследуемость СДВГ около 70—80% [4]. Обнаружены ассоциации СДВГ со множеством генов, которые вносят вклад в этиологию болезни [7]. В патогенезе СДВГ имеет значение нарушение развития структур ЦНС, с половым диморфизмом (более выраженным у девочек): редукция хвостатого ядра, бледного шара и таламуса [8], а также увеличение объема коры задней части поясной извилины [9]. Традиционное лечение при СДВГ метилфенидатом и амфетамином не во всех случаях устраняет симптомы заболевания.

Для поиска генетических факторов, участвующих в формировании наследственной предрасположенности к развитию СДВГ, используются анализы сцепления. Семейные полногеномные анализы сцепления показали, что риск развития СДВГ среди родителей и сибсов больных детей выше в 2—8 раз. С помощью методов приемных детей установлено, что биологические родители детей с СДВГ более склонны к гиперактивности по сравнению с приемными родителями [9]. Близнецовые методы показали наследуемость СДВГ 0,88 [10].

На основании анализа сцепления установлено несколько областей разных хромосом, сцепленных с СДВГ: 1q25.1, 1q25.3, 2p25.1, 2q21.1, 2q35, 4q13.2, 5p, 5p13, 5p13.1, 5q33.3, 6q22−23, 9q22, 9q31.1−33.1, 9q33, 11q22, 13q12.11, 14q12, 15q11.2−13.3, 16p12.3−24.3, 16p13, 16q23.1−24.3, 17p11, 18q11.2−12.3, 18q21.31−21.32 [9]. Для поиска кандидатных генов проведены многочисленные исследования генетических ассоциаций с использованием метода сравнения случай—контроль (GAS) и полногеномное сканирование с использованием множества SNP (GWAS — genome-wide association studies) и CNV (copy number variation).

Как и в случае других психических расстройств, в настоящее время более приемлемой считается полигенная гипотеза СДВГ, согласно которой множество генов риска вносят вклад в этиологию болезни. Проведено большое число GWAS SNP и CNV, результаты которых исследовались в метаанализах. Выявлено множество генов с минорным эффектом, включая SLC6A3, DRD5, DRD4, SLC6A4, LPHN3, SNAP-25, HTR1B, NOS1 и GIT1 [7]. На основании результатов анализов ассоциаций SNP и CNV с СДВГ были построены сети белок-белковых взаимодействий (PPI — protei-protein interaction) с топологическими свойствами генов СДВС в PPI-сети с использованием базы данных генов СДВГ (http://adhd.psych.ac.cn) [11]. GWAS позволили выявить тысячи вариантов генетического риска СДВГ в частотном спектре аллелей [2]. Патогенетические модели СДВГ традиционно сфокусированы на дисрегуляции дофамин-, серотонин- и норадренергических нейромедиаторных систем и нейротрофических факторах [4].

Известно, что дофамин играет важную роль в модуляции внимания и двигательного поведения, которые значительно изменены при СДВГ. Многочисленные анализы ассоциаций связывают изменения в гене DRD4 (рецептор дофамина 4) с повышенным риском развития СДВГ [12]. Показан более высокий уровень проявления аллелей rs6283 С и rs113828117 А в гене DRD5 при СДВГ [13]. У пациентов, гомозиготных по аллелю DRD4 7-repeat, отмечен лучший эффект при лечении метилфенидатом [12]. Метаанализ показал роль аллелей гена дофаминового транспортера SLC6A3 в чувствительности детей с СДВГ к метилфенидату [14]. Эксперименты на моделях животных с СДВГ показали тесную взаимосвязь серотониновой и дофаминергической нейротрансмиссий. Хронический дефицит серотонина (5-НТ) в синапсах может вызывать симптомы СДВГ. Нейроанатомически 5-НТ регулирует поведенческие домены гиперактивности и импульсивности при СДВГ. GWAS показали, что серотонинергические аллели генов ассоциированы с повышенным риском развития СДВГ, при этом каждый локус индивидуально оказывает умеренное влияние на общий риск [15]. У больных с СДВГ с мутациями в гене метаботропных глутаматных рецепторов mGluR эффективно применяется активатор метаботропных глутаматных рецепторов, устраняющий симптомы болезни [16]. Дефицит экспрессии гена NDRG2 (N-myc downstream-regulated gene-2) вовлечен в развитие СДВГ у человека и мышей. NDRG2 является онкосупрессором и первично экспрессируется в астроцитах различных областей ЦНС. Продукт гена влияет на передачу возбуждения в глутаматергической системе. Выявлена ассоциация SNP rs1998848 в гене NDRG2 [17]. Мутации в других генах онкосупрессоров также могут играть роль в патогенезе СДВГ. Например, СДВГ выявляется у 42,9% больных с мутациями в гене NF1 [18].

В патогенез СДВГ вовлечены нейротрофины — семейство белков, включающих NGF, BDNF, нейротрофин-3 и нейротрофин-4. Данные белки играют важную роль в развитии ЦНС за счет регуляции пролиферации, дифференцировки и поддержания функции нейронов [19]. GWAS и CNV показали вовлечение дупликаций гена SLC2A3, кодирующего транспортер глюкозы-3 (GLUT3) [20]. Выявлены ассоциации аллелей генов SLC6A4 и LPHN3 с развитием СДВГ [21]. Показана ассоциация СДВГ с генами мембранных белков: с аллелем rs1541665 гена напряжения калиевых каналов KChIP1 (potassium voltage-gated channel interacting protein 1) [22], с SNP (rs1979398, rs16880453, rs1531545, rs4074793) гена интегрин альфа-1 ITGA1 [23]. Выявлена ассоциация аллеля АС rs2069456 в гене циклинзависимой киназы 5 (Cdk5) с развитием СДВГ, более выраженная у обследованных мужского пола [24]. Выявлена также ассоциация аллелей генов, цитокинов CNTFR, NFIL-3, TNF-α, IL-1Ra, IL-6, IL-16) с СДВГ, что указывает на роль воспаления в патогенезе болезни [3]. Обнаружена ассоциация Y-связанных маркеров с развитием СДВГ (М88, М95, М175, М119). Эффект обусловлен взаимодействием с моноаминоксидазой [25].

Метаанализы показали ассоциацию генов кадгеринов CDH7, CHD11, CDH13 с СДВГ и другими основными психическими расстройствами, включая расстройство аутического спектра, шизофрению, биполярное расстройство и большое депрессивное расстройство [7]. Показана также ассоциация СДВГ с аллелем 10398 А/G митохондриальной ДНК. Данный аллель изменяет регуляцию уровней кальция в митохондриях, связанную с производством энергии, и ассоциирован также с шизофренией и биполярным расстройством [26]. В связи с наличием общих патогенетических путей с другими заболеваниями представляет интерес рассмотрение коморбидности СДВГ.

По оценкам разных авторов, 67—87% детей с СДВГ имеют хотя бы одно коморбидное психическое расстройство, а 33—67% — два и более [1]. Самыми распространенными коморбидными психическим заболеваниями при СДВГ являются депрессия, биполярное, тревожные расстройства, SUD и расстройства личности. Распространенность при СДВГ расстройства личности составляет более 50%, тревожного расстройства — около 50%, биполярного расстройства — 5,1—47,1%, депрессии — 18,6—53,3%. СДВГ при психических болезнях также встречается значительно чаще: при биполярном расстройстве — в 9,5—21,2% случаев, при депрессии — в 9—16% [27]. У 12,5% больных с СДВГ диагностируется расстройство аутического спектра, что значительно чаще, чем в общей популяции (1% населения) [28]. Средняя частота обсессивно-компульсивных расстройств у больных СДВГ составляет 8%, что значительно выше, чем в популяции (2—3%), у больных с обсессивно-компульсивными расстройствами распространенность СДВГ составляет 17,1—25,5% [9]. Приблизительно у 1/3 больных эпилепсией наблюдается СДВГ [29].

Характерен половой диморфизм коморбидности — у женщин с СДВГ значительно более высокий риск развития аутизма [2], депрессивных, тревожных, биполярных и личностных расстройств. У мужчин с СДВГ показана большая распространенность шизофрении и расстройства употребления психоактивных веществ [30].

Риск возникновения СДВГ повышает бисфенол-А, разрушительно действующий на эндокринную систему [31], дисфункция которой также ассоциируется с СДВГ [32]. Воздействие на детей фталатов способствует развитию СДВГ [33]. Обнаружен значительно более высокий уровень метаболитов органофосфатных пестицидов и биомаркеров окислительного стресса в крови у детей с СДВГ по сравнению со здоровым контролем. При этом у детей с аллелем GA/AA (rs7523060) в гене DRD4 (D4-рецептор дофамина) вероятность возникновения СДВГ ниже по сравнению с генотипом GG DRD4 [34]. Выявлена ассоциация развития СДВГ у детей, матери которых курили [35], употребляли ацетаминофен [36] и антидепрессанты во время беременности [37].

Обнаружено, что влияние внешнесредовых факторов на организм матери во время беременности и развитие СДВГ у ее ребенка опосредовано изменениями ее эпигенома. Выявлена ассоциация уровней метилирования генов AHRR, CYP1A1, GFI1 у больных с СДВГ, матери которых курили во время беременности [5]. Влияние приема ацетаминофена беременными женщинами на развитие СДВГ у их детей также оказалось связано с метилированием генов, участвующих в формировании ЦНС и нейротрансмиссии [6]. Показана значительная ассоциация статуса метилирования гена SLC6A4 с наиболее тяжелыми клиническими проявлениями СДВГ у детей [38]. Определено изменение метилирования гена дофаминового транспортера DAT1 в ответ на лечение метилфенидатом, что свидетельствует о важной роли эпигенетических исследований в обосновании механизма действия фармацевтических препаратов [39].

Около 70% всех известных микроРНК экспрессируются в ЦНС и играют ключевую роль обеспечении клеточной спецификации, протекции нейронов и синаптической пластичности [4]. С этиологией СДВГ связаны микроРНК, модулирующие экспрессию генов BDNF, DAT1, HTR2C, HTR1B, SNAP-25, которые участвуют в развитии ЦНС [40]. Найдена ассоциация локуса miR-34b/c и сверхэкспрессии зрелой miR-34c-3p с СДВГ. SNP rs4938923 в промоторе pri-miR-34b/c оказывает влияние на уровни экспрессии 681 транскрипта in trans, включая гены, ассоциированные с СДВГ (HMGA2, MET, NOTCH2) [4]. С СДВГ ассоциированы SNP rs2402959 и rs6965643 в кластерном локусе miR-183−96−182 [41]. У больных с СДВГ выявлено значительное снижение уровней циркулирующих микроРНК (miR 18a-5p, 22−3p, 24−3p, 106b-5p, 107) [42].

Метаанализы генетических исследований СДВГ определили тенденцию выявления ассоциаций CNV с развитием СДВГ. CNV — это фрагменты ДНК размером более 1000 п.н., отличающиеся от референсного генома по числу копий [43]. Анализы CNV оказались более успешными, чем SNV, в исследовании СДВГ [11]. При исследовании небольших выборок больных с СДВГ выявляются CNV, поражающие кандидатные гены для СДВГ (DRD5, ASTN2, CPLX2, ZBBX, PTPRN2) и вовлеченные в развитие других расстройств нервной системы (гены ASTN2, GABRG1, CNTN5) [44], гены BCHE, PLEKHB1, NDUFAF2, PDE4D6, SLC2A3, NPY [45]. Семейства генов глутаматергической нейротрансмиссии GRM (glutamate receptor, metabotropic), включая GRM1, GRM5, GRM7, GRM8, обогащены CNV у 10% больных с СДВГ [46]. Основными механизмами возникновения CNV являются внутри- и межхромосомная неаллельная гомологичная рекомбинация (NAHR). В ряде случаев этот процесс опосредован LTR-содержащими ретроэлементами (или эндогенными ретровирусами — HERV) и LINE (long interspersed nuclear elements) [43]. Большинство транспозонов (ТЕ — transposable element) в геноме человека расположены в межгенных областях, являясь важными источниками микроРНК [47—49] и функциональных доменов днРНК [50]. Количество копий L1 в гиппокампе (центр нейрогенеза человека) оказалось больше по сравнению с другими органами одного и того же человека [51]. L1-TE сохраняют активность и перемещаются во время дифференцировки нейронов. Новые соматические инсерции L1 могут генерировать «геномную пластичность» в нейронах за счет вариаций в геномных последовательностях ДНК и изменений транскриптома отдельных клеток. Индуцированная при помощи L1 вариация нейронов может влиять на поведенческие фенотипы людей [51—53]. Активация Т.Е. в нейронах происходит под влиянием различных внутренних стимулов и молекул, что свидетельствует о возможности ткане- и стадиеспецифического управления данным процессом. Например, экспрессия L1 активируется в ответ на белки сигнальных путей регуляции эмбриогенеза Wnt [54] и подавляется под влиянием метил-CpG-связывающего белка MeCP2 [55] и вовлеченного в индуцирование плюрипотентности ДНК-связывающего белка Sox2 [52]. Регуляция активности ТЕ происходит множеством белков, которые в эволюции могут происходить от самих же ТЕ. В эволюции ТЕ оказались источниками большинства регуляторных последовательностей генома человека [56], свидетельствуя об их глобальной регуляторной роли в онтогенетическом развитии, в том числе формировании и поддержании функции структур головного мозга. Это подтверждает неслучайность обнаруживаемой активации ТЕ в нейрогенезе, что необходимо учитывать при рассмотрении патогенеза болезней, связанных с нарушением развития нервной системы, в том числе СДВГ.

Согласно недавним исследованиям помимо роли L1 в нейрогенезе LTR-содержащие ретро-ТЕ играют роль в функционировании нейронов за счет образования вирусоподобных частиц, транспортируемых в нейронах. Оказалось, что белок Arc, сходный по молекулярным свойствам с ретровирусными белками Gag, в эволюции произошел от ретроТЕ Ty3/gypsy, являющихся также предками ретровирусов. Белок Arc в нейронах самоорганизуется в вирусоподобные капсиды, которые инкапсулируют РНК. Эндогенные белки Arc высвобождаются из нейронов во внеклеточных везикулах, которые опосредуют передачу мРНК в целевые клетки, где могут подвергаться зависимой от активности трансляции. Таким образом, ретроэлементы в ходе эволюции стали использоваться для межклеточных взаимосвязей, что логически объясняет выявленный феномен активности ТЕ в нейрогенезе для диверсификации нейронов, необходимой для формирования структур головного мозга [57]. Так как у больных с СДВГ ослаблена память [58], а особенности активации ТЕ могут влиять на характер развития нервной системы, можно предположить, что исследование ТЕ (в частности, L1- и LTR-содержащих ретроэлементов) посредством анализа происходящих от них микроРНК и днРНК может стать объединяющим моментом в объяснении общего механизма гетерогенных молекулярно-генетических процессов в развитии единого клинического СДВГ.

Наследуемость СДВГ составляет 70—80%. В этиологию СДВГ вносят вклад множество генов риска, дающих минорный и умеренный эффект. До 87% детей с СДВГ страдают коморбидными психическими расстройствами, при которых частота СДВГ также значительно выше, чем в общей популяции. Характерен половой диморфизм коморбидности. Показана связь воздействия на беременных антидепрессантов, курения, ацетаминофена с развитием СДВГ у их детей, что оказалось опосредованным метилированием генов, участвующих в нейрогенезе и нейротрансмиссии. В патогенезе СДВГ участвуют микроРНК, модулирующие экспрессию генов BDNF, DAT1, HTR2C, HTR1B, SNAP-25, аллели которых также ассоциированы с развитием болезни. Получены данные об ассоциации СДВГ с различными CNV, которые оказались более успешными, чем SNP. Механизмы возникновения CNV могут быть опосредованы ТЕ, а влияние CNV на патогенез СДВГ обусловлено дисрегуляцией работы как белок-кодирующих генов, так и генов микроРНК. ТЕ играют важную роль в развитии ЦНС и управлении дифференцировкой нейрональных стволовых клеток при созревании структур ЦНС. ТЕ служат основными игроками в настройке генных сетей управлении функциями различных органов и систем в онтогенезе и имеют большое значение в функционировании зрелых нейронов. ТЕ являются высокочувствительными к стрессу и оказывают выраженное влияние на изменение эпигенетических факторов, регулирующих деятельность ЦНС. В связи с гетерогенностью молекулярно-генетических механизмов в развитии СДВГ объединяющим фактором их формирования может быть дисрегуляция ТЕ, отражающаяся как в изменении уровней экспрессии микроРНК (так как ТЕ служат ключевыми источниками их генов) и метилировании определенных структур генома, так и в изменении регуляторных генных сетей. Косвенным подтверждением может служить успешность исследования ассоциации с СДВГ CNV, образование которых может быть опосредовано ТЕ. В связи с этим перспективным направлением исследований СДВГ может стать исследование взаимосвязи микроРНК и днРНК, влияющих на развитие СДВГ, с последовательностями Т.Е. Несмотря на то что многочисленные исследования не привели к выводу об основных механизмах развития болезни, можно сделать заключение о полиэтиологической природе СДВГ. Полученные данные о наиболее значимых ассоциациях можно использовать для индивидуального подхода в диагностике болезни и дифференцированной фармакокоррекции. Особенно это касается случаев с неэффективностью рутинных методов лечения метилфенидатом и амфетамином. В этих случаях молекулярно-генетические методы могут стать эффективным средством разработки новых методов терапии.

Статья подготовлена при финансовой поддержке гранта Российского научного фонда (проект № 17−78−30028).

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: ruji79@mail.ru