Оценка нефроцеребрального риска с использованием цистатина С у больных хронической болезнью почек

Проблема хронической болезни почек (ХБП) и связанных с ней цереброваскулярных заболеваний (ЦВЗ) в последнее время становится весьма актуальной [1, 2]. Наиболее важными и сложными аспектами этой проблемы являются вопросы торможения процессов прогрессирования как ЦВЗ, так и дисфункции почек [2]. Данные многочисленных исследований подтверждают, что при ХБП риск развития сосудистых осложнений возрастает еще на додиализной стадии заболевания [3, 4]. Не прогрессирующее ухудшение функции почек, а именно сосудистые осложнения являются наиболее частой причиной смерти больных ХБП [5]. Общеизвестно, что наиболее распространенным вариантом структурных изменений артерий при ХБП является атеросклеротическое поражение сонных артерий. При этом результат исследования толщины комплекса интима—медиа сонных артерий при помощи ультразвукового дуплексного сканирования в настоящее время является признанным суррогатным маркером атеросклероза, частота и тяжесть которого при ХБП зависят от скорости клубочковой фильтрации (СКФ) [5]. Таким образом, на стадии снижения азотовыделительной функции почек практически у каждого четвертого пациента с дисфункцией почек регистрируются сосудистые осложнения [3, 5]. Это послужило основанием для включения лиц с ХБП в группу очень высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Однако связь маркеров дисфункции почек и ЦВЗ до конца не изучена. Особенно велик интерес к ним на ранних стадиях возникновения атеросклероза сонных артерий у лиц с начальным снижением функции почек, так как именно на этом этапе можно эффективно проводить нефро- и церебропротективные мероприятия.

Цель исследования — изучение роли цистатина С в формировании нефроцеребрального риска при ХБП на начальной стадии заболевания.

Объектом исследования послужила выборка из 128 пациентов с ХБП в возрасте от 15 до 76 лет (63 мужчины и 65 женщин). ХБП диагностировали на основании критериев KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes), разработанных в 2002 г. [6]. В исследование не включали пациентов с ХБП, находящихся на этапе почечной заместительной терапии, на глюкокортикоидной терапии и с тиреотоксикозом, сопровождающимся изменением содержания цистатина С в плазме крови.

Выполнено одномоментное поперечное исследование. Все обследованные были разделены на две группы. В 1-ю группу вошли 70 больных ХБП с толщиной комплекса интима—медиа сонных артерий менее 0,9 мм, во 2-ю — 58 пациентов с ХБП и толщиной комплекса интима—медиа сонных артерий 0,9 мм и более. Во всех случаях проведено комплексное клиническое обследование с верификацией диагноза. У всех пациентов проводили сбор анамнеза (длительность течения артериальной гипертензии и ХБП), измерение роста и массы тела с расчетом индекса массы тела (ИМТ) по общепринятой формуле. За избыточную массу тела принимали ИМТ от 24,9 до 29,9 кг/м² (ВОЗ, 1997). Артериальное давление (АД) измеряли на правой и левой руках в положении больного сидя после 10-минутного отдыха 2 раза через 5 мин, в анализ включали среднее 2 измерений; частоту сердечных сокращений (ЧСС) измеряли в течение 1 мин в положении больного сидя после отдыха. Дуплексное сканирование сонных артерий проводили на аппарате General Electric Vivid-Q (GE, США) линейным датчиком 8 МГц с определением толщины комплекса интима—медиа, наличия атеросклероза сонных артерий в соответствии с рекомендациями Американского общества по эхокардиографии [7]. Критериями наличия атеросклеротической бляшки в сонной артерии являлись локальное утолщение участка артерии более чем на 1,5 мм или на 50% в сравнении с окружающими участками или утолщение участка сонной артерии более чем на 1,3 мм с протрузией его в сторону просвета сосуда [8]. Исследование центрального АД проводили на аппарате АнгиоСкан-01 («АнгиоСкан-Электроникс», Россия) в соответствии с требованиями по подготовке испытуемого и процедуре проведения тестов [9]. За 24 ч до исследования исключали физические нагрузки и курение, прием кофеина, алкоголя и других стимуляторов.

Лабораторное обследование включало определение уровня гемоглобина и количества эритроцитов в периферической крови и ее биохимического анализа (содержание кальция, мочевой кислоты, фибриногена и липидного состава крови). Уровень цистатина С определяли методом иммунотурбидиметрии. Степень тяжести ХБП оценивали на основании расчетной СКФ [6]. СКФ по цистатину С рассчитывали при помощи формулы Hoek, 2003 [10].

Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием статистической компьютерной программы Statistica 10.0 («StatSoft Inc», США). При описании выборки использовали среднее арифметическое (М) и среднее квадратичное отклонение для признаков с нормальным распределением. Для оценки значимости различий средних величин использовали критерий t Стьюдента для признаков с нормальным распределением, для сравнения двух независимых групп — критерий Манна—Уитни. В целях определения влияния на толщину комплекса интима—медиа тех или иных факторов риска применяли регрессионный анализ. При определении взаимосвязей между различными параметрами использовали корреляционный анализ Пирсона [11]. Статистически значимыми считали различия при p<0,05.

В табл. 1 приведена

Примечательно, что в изучаемых группах распределение пациентов по тяжести дисфункции почек существенно не различалось (табл. 2).

Исходно пациенты, включенные в исследование, различались по возрасту (табл. 3):

Для выявления ведущих факторов, влияющих на толщину комплекса интима—медиа сонных артерий у лиц с ХБП, был проведен многофакторный регрессионный анализ. При этом в качестве зависимой переменой была выбрана толщина комплекса интима—медиа, а в качестве независимых — параметры, которые могут оказать потенциальное влияние на развитие атеросклеротической бляшки: возраст, ИМТ, уровни систолического и центрального АД, содержание ХС ЛПВП и цистатина С (табл. 4).

В 2-й группе была обнаружена прямая корреляция между содержанием цистатина С в плазме крови и уровнями систолического (r=0,369; p<0,05) и диастолического (r=0,368; p<0,05) АД, а также со средней толщиной комплекса интима—медиа (r=0,296; p<0,05). Примечательно, что не выявлено зависимости содержания цистатина С от возраста, ИМТ и уровня ХС ЛПВП (см. табл. 5).

Сердечно-сосудистые и цереброваскулярные осложнения являются основной причиной смерти пациентов с ХБП. В большинстве клинико-эпидемиологических исследований, посвященных проблеме сердечно-сосудистых осложнений у лиц с дисфункцией почек на додиализной стадии заболевания, основное внимание уделяется центральному АД [12], протеинурии [13], анемии [14], гиперфосфатемии [15], гипертрофии левого желудочка [16] и сердечной недостаточности [17, 18]. Однако мало работ, изучающих факторы развития ЦВЗ в популяции больных ХБП. К тому же в аналитических отчетах острые формы ЦВЗ при ХБП причисляются к сердечно-сосудистой смертности. С учетом наличия «тихой пандемии ХБП» и связанных с ней многочисленных осложнений, в том числе сердечно-сосудистых, были созданы международные и национальные рекомендации по ведению пациентов с патологией почек [5, 19, 20]. Прежде всего эти рекомендации основаны на оценке азотовыделительной функции почек, определяемой расчетным методом. В этом направлении более привлекательным оказалось измерение цистатина С, уровень которого, в отличие от креатинина, не зависит от мышечной массы, возраста и считается доклиническим маркером дисфункции почек [21]. Важно отметить, что в наших исследованиях результаты корреляционного анализа показали отсутствие взаимосвязи содержания цистатина С с возрастом и ИМТ в группе больных ХБП с атеросклерозом сонных артерий, хотя в представленной выборке средний возраст обследованных лиц был существенно старше. Важно отметить, что цистатин С продуцируется в организме с постоянной скоростью, а невысокая молекулярная масса позволяет ему свободно фильтроваться через клубочковую мембрану, затем полностью реабсорбироваться через проксимальные почечные канальцы [21]. В более ранних исследованиях установлено, что значительное повышение содержания цистатина С может быть информативно уже на ранних стадиях дисфункции почек [22]. Кроме того, данные метаанализов и других целенаправленно проведенных исследований свидетельствуют, что содержание цистатина С в плазме крови служит прогностическим фактором увеличения суммарного риска развития сердечно-сосудистых осложнений [23, 24]. Это вполне согласуется с результатами нашей работы, так как в группе пациентов с ХБП и атеросклерозом сонных артерий рост уровня цистатина С сопровождался статистически значимым увеличением ИМТ, систолического и центрального АД, что соответствует также данным других исследований [25]. Вместе с тем отмечено снижение СКФ и уровня ХС ЛПВП (см. табл. 3).

Предполагается, что более высокие уровни цистатина С служат предиктором атеросклероза сонных артерий [26]. Z. Xu и соавт. [27] показали, что у пациентов с церебральным инсультом и атеросклерозом сонных артерий достоверно повышен уровень цистатина С в плазме крови. Примечательно, что в настоящем исследовании пациенты в исследуемых группах были сопоставимы по параметрам гемодинамики, полу, возрасту, липидному составу крови. Вместе с тем в обеих группах одинаково часто встречались больные сахарным диабетом 2-го типа. Авторы сообщают, что повышенная концентрация цистатина С служит самостоятельным фактором риска развития выраженного атеросклеротического поражения магистральных артерий, питающих головной мозг. В другом исследовании Т. Kim и соавт. [28] установили, что среди лиц старшего возраста повышение цистатина С в плазме крови ассоциировано с более выраженным неврологическим дефицитом у пациентов, перенесших церебральный инсульт в отсутствие клинически значимой дисфункции почек. Недавнее сравнительное когортное исследование показало, что уровни цистатина С в плазме крови у пациентов с острым нарушением мозгового кровообращения превышали норму приблизительно в 1,5 раза [29]. Содержание цистатина С у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, впервые поступивших на программный гемодиализ, в среднем превышало норму в 2—2,5 раза [29]. Роль цистатина С в качестве фактора риска церебральных осложнений была показана в работе N. Hashimoto и соавт. [30], в которой исследователи, изучив данные эхокардиограммы у пациентов с устойчивой и неустойчивой фибрилляцией предсердий, установили, что расчетный анализ с использованием цистатина С в плазме крови, возможно, позволяет прогнозировать церебральные расстройства на додиализной стадии ХБП. Целесообразно отметить, что проведенный нами регрессионный анализ в общей группе обследованных лиц (см. табл. 4) показал зависимость увеличения толщины комплекса интима—медиа от содержания цистатина С в плазме крови. В ранее проведенном исследовании установлено, что имеется тесная прямая связь между повышением концентрации цистатина С и увеличением толщины комплекса интима—медиа [31]. Следует отметить, что аналогичные данные не обнаружены в группе ХБП с атеросклерозом сонных артерий. Возможно, это связано с небольшой численностью пациентов в изучаемой выборке. Кроме того, рост уровня цистатина С в плазме крови может служить предиктором неблагоприятного прогноза у пожилых людей с атеросклеротическими поражениями артерий [32]. В эпидемиологическом исследовании более высокий уровень цистатина С ассоциировался с худшими показателями краткой шкалы оценки психического статуса (MMSE) и теста замены цифровых символов (Digit Symbol Substitution Test) [33]. Согласно результатам магнитно-резонансной томографии мозга увеличение уровня цистатина С связано с повышением риска возникновения лакунарных инфарктов и поражения белого вещества мозга [34, 35]. Последние исследования показали, что более значимым фактором риска развития сердечно-сосудистых осложнений, в том числе инсульта, является уровень систолического АД [36—38]. Утолщение комплекса интима—медиа сонной артерии сопровождается выраженным нарушением функции эндотелия периферических артерий [39, 40]. Напротив, замедление утолщения комплекса интима—медиа при терапии статинами снижает риск развития церебрального инсульта [41]. Увеличение толщины комплекса интима—медиа ассоциировано с развитием сосудистых осложнений независимо от пола, возраста и наличия атеросклеротических бляшек. Так, прирост толщины комплекса интима—медиа на 0,1 мм повышал вероятность инфаркта миокарда на 11% у пациентов с ЦВЗ [42], то есть дисфункция почек и возникновение структурных изменений сонных артерий являются параллельными звеньями развития ЦВЗ [43, 44].

Таким образом, у пациентов с ХБП при наличии структурных изменений сонных артерий на додиализной стадии заболевания увеличение содержания цистатина С сопровождается ростом уровней систолического и центрального АД, снижением концентрации ХС ЛПВП и существенным замедлением СКФ.

Учитывая полученные результаты, для профилактики развития атеросклероза сонных артерий у лиц с ХБП на начальной стадии заболевания необходимо более тщательное мониторирование уровня цистатина С, в то время как при присоединении атеросклероза сонных артерий особое внимание необходимо уделить нефроцеребральному риску.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: murkamilov.i@mail.ru