Одной из наиболее важных проблем современной медицины является диагностика и лечение больных с коморбидной патологией. Ранее под коморбидностью понималось наличие у пациента отчетливой дополнительной клинической картины, которая уже существует или может появиться независимо от основного заболевания и всегда отличается от него [1]. В настоящее время этим термином обозначают наличие у одного больного двух и более хронических заболеваний, патогенетически связанных или совпадающих по времени возникновения вне зависимости от активности каждого из них.
Выделяют несколько видов коморбидности:
1. Причинная — связанная с поражением разных органов одним патологическим агентом (например, висцеропатия и полинейропатия при алкоголизме).
2. Осложненная — являющаяся результатом основного заболевания (церебральная сосудистая катастрофа при гипертонической болезни).
3. Ятрогенная — вызванная вынужденным негативным воздействием лечения на пациента, при условии заранее установленной опасности той или иной медицинской процедуры (остеопороз при приеме глюкокортикостероидов).
4. Неуточненная — предполагающая общность механизмов развития заболеваний, но требующую проведения исследований для подтверждения этой гипотезы («стрессорные» язвы при инфаркте миокарда).
5. Случайная — когда схожесть патогенеза коморбидных заболеваний пока не доказана, но, вероятно, в последующем может быть объяснена (приобретенный порок сердца и псориаз) [2].
По мере накопления знаний о патогенезе различных заболеваний приходит понимание того, что в основе возникновения и развития многих из них лежат одни и те же базовые механизмы. Выявление этих процессов позволит назначать адекватное лечение, избегать полипрагмазии, прогнозировать риск развития коморбидных заболеваний и проводить их профилактику. Особенно важно оценивать степень коморбидности наиболее распространенных патологий, например боли в спине и сахарного диабета 2-го типа (СД2).
Боль в спине встречается чрезвычайно часто, в течение жизни она отмечается у 51—84% населения планеты вне зависимости от половой и расовой принадлежности, климатической зоны проживания и уровня дохода [3]. Распространенность СД2 близка к эпидемической. Около 10% населения планеты страдает от этого заболевания, и это число ежегодно растет. Следует отметить, что в статистику вошли только зарегистрированные случаи. По некоторым данным, соотношение диагностированной патологии к невыявленной оценивается как 1:2. В старших возрастных группах распространенность сахарного диабета (СД) вместе с преддиабетом составляет около 50% [4].
Причин, вызывающих боль в спине, достаточно много. Однако наиболее частая из них — дорсопатии, в развитии которых существенную роль играет системное воспаление, являющееся также важнейшим звеном патогенеза СД и некоторых других нарушений обмена [5].
Цель настоящего исследования — изучение современных представлений о взаимном влиянии СД2 и дорсопатий.
Результаты анализа данных эпидемиологических исследований [6, 7] свидетельствуют, что дегенеративно-дистрофические поражения позвоночника, как и другие заболевания опорно-двигательного аппарата, чаще встречаются у больных СД2. В литературе описан пациент с восемью грыжами межпозвонковых дисков (МПД) без каких-либо других факторов риска, кроме СД [4]. В среднем распространенность боли в спине у пациентов с СД2 примерно в 2 раза выше, чем в аналогичной по возрасту и полу контрольной группе [6].
Выявлена ассоциация СД с тяжестью, частотой хронизации и рецидивирования боли в спине. Эта категория пациентов чаще нуждается в стационарном лечении, имеет значимо худшие результаты оперативных вмешательств (поясничная ламинэктомия) и более высокую частоту повторных операций. Сроки их госпитализации и уровень инвалидизации существенно выше, чем у пациентов без С.Д. Длительность С.Д. коррелирует с выраженностью и распространенностью дегенеративно-дистрофических изменений. Сообщается [4, 8—10] о связи СД2 и спинального стеноза. Наиболее сильная корреляционная связь между СД2 и болью в спине выявляется у женщин, особенно после менопаузы и в старших возрастных группах [11].
Предполагается, что в основе коморбидности рассматриваемых заболеваний лежит системное воспаление. При дорсопатиях почти у 50% пациентов источником хронической боли являются МПД, а примерно в 30% случаев — фасеточные суставы [12]. Нередко наблюдается сочетанное поражение этих структур, поскольку они образуют единую функциональную систему, обеспечивающую связь между соседними позвоночными двигательными сегментами. С этой точки зрения они функционально являются такими же суставами, как и фасеточные соединения. Перераспределение нагрузки между структурами рассматриваемой системы вследствие страдания одной из них, как правило, влечет за собой сочетанное поражение. Этиопатогенез изменений в фасеточных суставах при дорсопатиях схож с таковым при остеоартите. В основе изменений лежит системное воспаление, опосредованное экспрессией провоспалительных цитокинов. При этом МПД испытывает повышенную нагрузку, травмируется, что инициирует локальные дегенеративно-дистрофические процессы [13, 14].
Изолированное (первичное) поражение структур МПД развивается вследствие других причин. В норме МПД является аваскулярной тканью, питательные субстраты, необходимые для поддержания структурно-функциональной целостности клеточного и межклеточного матрикса, диффундируют в него через замыкательную пластинку. В условиях корректного метаболизма хондроцитоподобные клетки пульпозного ядра синтезируют различные факторы роста, которые стимулируют продукцию важнейших протеинов межклеточной матрицы, в том числе коллаген II, аггрекан. Первый из них является структурной основой пульпозного ядра, а второй благодаря гидрофильности, обеспечивает так называемое «давление набухания», которое определяет способность МПД впитывать воду [15].
Дегенеративные изменения в МПД возникают у больных с определенными преморбидными (в основном возраст) характеристиками под воздействием физических (избыточная масса тела, вибрации, чрезмерные осевые нагрузки, курение), психологических и социальных факторов. Эти изменения нарушают процессы поступления питательных веществ в МПД через замыкательную пластинку и сопровождаются синтезом клетками пульпозного ядра провоспалительных цитокинов и хемокинов (фактор некроза опухоли-α, интерлейкин-1β, интерлейкин-6, интерлейкин-17, β-хемокины). В условиях воспаления клетки МПД экспрессируют некоторые катаболические молекулы (матричные металлопротеиназы, металлопротеазы и др.). Эти энзимы способствуют дегенерации основных внеклеточных матричных структур МПД, в том числе в зоне фиброзного кольца, вследствие чего формируются аннулярные разрывы и грыжи МПД [16].
Описанные изменения являются лишь 1-й фазой патологического процесса. Высвобождение хемокинов и цитокинов в тканях МПД вызывает миграцию иммунных клеток в очаг повреждения, что значительно усиливает воспаление. При 2-й фазе заболевания инфильтрация зоны дефекта иммуноцитами, повышение их активности сопровождаются прорастанием в диск сосудов и ноцицептивных нервных волокон из клеток спинномозговых ганглиев. При 3-й фазе патологического процесса происходит выработка тканями диска нейротрофинов (фактор роста нервов-β, мозговой нейротрофический фактор), которые наряду с клетками иммунного ответа индуцируют экспрессию катионных каналов (ASIC3 и Trpv1) в нейронах спинномозговых ганглиев. Активация этих каналов содействует возникновению дискогенной боли и усилению опосредованной цитокинами дегенерации МПД [17].
Ранее считалось, что васкуляризация МПД первична по отношению к нейрогенезу, а индукция потенциации последнего связана с необходимостью обеспечения вазорегуляции. Считалось, что эндотелиальные клетки вновь образованных сосудов синтезируют фактор роста нервов, который в свою очередь стимулирует прорастание нервных волокон в ткани МПД. Эта гипотеза не вполне объясняла причину, по которой в пораженный диск прорастали в том числе ноцицептивные волокна. В ходе дальнейших исследований было установлено, что нейрогенез может протекать изолированно, вне зависимости от ангиогенеза. Прорастание ноцицептивных нервных волокон связано с дегликозилированием аггрекана (ингибитор нейрогенеза) в измененном МПД. Ингибиция нейро- и ангиогенеза также напрямую зависит от межклеточных взаимодействий. Межклеточная матрица в здоровом МПД подавляет образование сосудов и нервов, а при ее дефекте степень такого влияния снижается пропорционально числу некорректно функционирующих клеток. Возможно, что физиологический смысл ангиогенеза заключается в санации зоны воспаления и компенсации нарушений доставки в ткани диска питательных веществ. Тем не менее как ангио-, так и нейрогенез вместе и по отдельности чаще всего приводят к тому, что пораженный диск становится источником болевых ощущений, реализуемых через вновь образованные ноцицептивные нервные волокна [16].
В настоящее время известно [18], что причиной хронического воспаления в МПД (помимо причин, выявляемых при дорсопатиях) может стать накопление конечных продуктов гликозилирования (КПГ). КПГ образуются при неферментативной реакции углеводов (сахара крови) с белками, липидами и нуклеиновыми кислотами. При нормальном старении накопление эндогенных КПГ происходит медленно, однако оно существенно ускоряется при гипергликемии у пациентов с С.Д. Кроме того, доказана возможность экзогенного поступления и быстрой аккумуляции КПГ при потреблении некорректно приготовленных или промышленно обработанных продуктов питания. Накопление этих токсических соединений изменяет свойства тканей, богатых коллагеном [18, 19].
В литературе [20] подробно описаны стадии хронического воспаления в МПД. Изначально наблюдаются изменения в позвоночнике: утолщение кортикального слоя позвонков, кальцификация замыкательных пластинок, снижение высоты МПД. Утолщение кортикального слоя позвонков, по-видимому, носит компенсаторный характер, поскольку у пациентов с СД наблюдается разрежение трабекул, причем не только в позвонках, но и в других костях, что обусловливает их хрупкость и повышенный риск переломов. По результатам многочисленных исследований [18], у пациентов с СД выявлено отложение кальция в сосудистой стенке. Видимо, эти же механизмы лежат в основе эктопической кальцификации и снижения клеточной плотности в замыкательных пластинках. Изменения в замыкательных пластиках, а также кальцификация субхондрального слоя позвонков, связанная с остеопенией, нарушают поступление питательных субстратов в МПД.
Развивающиеся процессы сходны с наблюдаемыми при дорсопатиях. Клетки пульпозного ядра гипертрофически дифференцируются и начинают продуцировать провоспалительные цитокины. В МПД уменьшается содержание гликозаминогликанов, в результате чего диск теряет упругость. Нарушается обмен коллагена, возникают дефекты фиброзного кольца и пульпозного ядра, запускаются процессы нейро- и ангиогенеза (см. рисунок). 
Выявленные механизмы позволяют объяснить более сильную корреляционную связь между СД и болью в спине у женщин после менопаузы и в старших возрастных группах. В постклимактерическом периоде падение уровня эстрогенов напрямую влияет на нарушение кальциевого обмена, что проявляется остеопорозом и эктопической кальцификацией различных костных и хрящевых структур, в том числе в позвонках и МПД. В свою очередь для старших возрастных групп характерен сравнительно более высокий базовый уровень накопленных КПГ, что связано не только с частыми обменными нарушениями, свойственными этой категории, но и с длительным анамнезом погрешностей в диете. Описанные изменения в позвоночнике при СД и дорсопатиях подтверждают их патогенетическую общность. Более того, возможно, эта связь двунаправленная. Известно, что хроническая боль оказывает негативное влияние на такие поведенческие реакции, как физическая активность и соблюдение диеты, что может служить причиной возникновения и развития СД [21].
В то же время в ряде исследований патогенетическая общность СД и боли в спине ставится под сомнение. Основные доводы, приводимые сторонниками этой версии, сводятся, во-первых, к тому, что СД как обменное нарушение сопровождается увеличением массы тела пациентов и ожирением. Избыточная масса тела является фактором, индуцирующим дегенеративно-дистрофические процессы в позвоночнике. Во-вторых, дорсопатии и СД являются крайне распространенными заболеваниями, следовательно, их сочетание у пациентов может свидетельствовать и о полиморбидности (совпадение сроков их возникновения и развитие без общности патогенеза). В-третьих, боль в спине ассоциирована не только с СД, но и с кардиоваскулярной, а также легочной патологией. Наличие значительного числа заболеваний у одного пациента свидетельствует о низком уровне его общего здоровья, а дорсопатии являются лишь одним из проявлений этого состояния. И в-четвертых, в исследованиях, проведенных среди близнецов, дискордантных по СД, у них не было обнаружено значимой разницы в выраженности дегенеративно-дистрофических изменений позвоночника и в частоте боли в спине. Впрочем, авторы признают малый объем обследованной выборки пациентов. Кроме того, во всех перечисленных исследованиях не учитывался крайне важный критерий — продолжительность СД и эффективность его лечения [4, 23].
В экспериментах на животных доказано, что применение препаратов, снижающих интенсивность накопления КПГ, ведет к торможению развития дегенеративно-дистрофических изменений в позвоночнике [23].
Лекарственные средства, подавляющие экспрессию провоспалительных цитокинов, широко используются для купирования боли в спине при дорсопатиях. Наибольшее распространение в неврологической практике получили симптоматические (симптом-модифицирующие) препараты замедленного действия. Они проявляют анальгетические эффекты через ингибицию интерлейкинов-1β, -6, -8, а также через торможение высвобождения болевых медиаторов (циклооксигеназа 2-го типа, NO). Снижение выраженности процессов системного воспаления в основных источниках боли (МПД, фасеточные суставы) позволяет считать эти лекарственные средства препаратами первой линии для патогенетической терапии дорсопатий.
Входящий в состав большинства симптом-модифицирующих препаратов замедленного действия хондроитин-6-сульфат ингибирует ангиогенез, подавляя инвазию эндотелиальной ткани и препятствуя формированию сосудов в пораженных при дорсопатии МПД. Он также тормозит нейрогенез в измененных дисках, уменьшая число и длину вновь образованных нервных волокон. [24, 25]. Наибольшее содержание хондроитин-6-сульфата (39—50%) наблюдается в симптом-модифицирующих препаратах замедленного действия, получаемых из тканей рыб. Для сравнения: в лекарственных средствах этой группы, синтезируемых из биологического материала крупного рогатого скота, концентрация хондроитин-6-сульфата не превышает 33%, кур — 37%, свиней — 19% [26].
Симптом-модифицирующим препаратом замедленного действия с повышенным содержанием хондроитин-6-сульфата является алфлутоп. Это лекарственное средство, основу которого составляет биоактивный концентрат из 4 видов мелкой рыбы. Алфлутоп — препарат выбора патогенетической терапии дорсопатий, реализующий свое действие на молекулярном и клеточном уровнях.
При исследовании клеточной линии культуры хондроцитов человеческой кости установлено, что алфлутоп достоверно подавляет экспрессию генов интерлейкинов-6, -8, ингибирует их внеклеточное высвобождение (на 16 и 35% соответственно). Препарат значительно снижает уровень внутриклеточного супероксид-аниона и перекиси водорода (на 32 и 52% соответственно), гиалуронидазы (на 83%), нормализует синтез гиалуроновой кислоты, увеличивает пролиферацию хондроцитов. Крайне важно, что алфлутоп существенно (на 56%) подавляет высвобождение фактора роста эндотелия сосудов. Это доказывает значимость влияния препарата на неоангиогенез в пораженных МПД [27, 28].
Таким образом, алфлутоп является стартовым препаратом в терапии дегенеративно-дистрофических заболеваний позвоночника и боли в спине, его симптом-модифицирующие эффекты нашли подтверждение в плацебо-контролируемых клинических исследованиях [29]. Препарат способствует стойкому уменьшению болевого синдрома, увеличению подвижности позвоночника и расширению функциональных возможностей пациентов с хронической люмбоишиалгией. Алфлутоп достоверно повышает порог боли и ноцицептивного рефлекса до уровня нормальных значений у пациентов с хроническими болями в нижней части спины после курса лечения (1 мл внутримышечно в течение 20 сут — минимальный курс). Клинически значимые результаты наблюдаются с конца 2-й недели после начала применения препарата, нарастают по мере лечения и сохраняются в течение нескольких месяцев после его отмены [30].
Подводя итоги, можно отметить, что СД2 и боль в спине при дорсопатиях с высокой степенью вероятности являются коморбидной патологией. Общность патогенеза этих заболеваний заключается в развитии системного воспаления в МПД, опосредованного провоспалительными цитокинами. При С.Д. эти механизмы потенцируются высоким содержанием КПГ. Лекарственные средства, предотвращающие ускоренное накопление КПГ и подавляющие экспрессию провоспалительных цитокинов, могут быть препаратами выбора для патогенетической терапии боли в спине при СД. В связи с этим крайне перспективным направлением лечения и профилактики пациентов с СД2 и болью в спине является использование симптом- и структурно-модифицирующего препарата алфлутоп.
Конфликт интересов: Материал подготовлен при поддержке компании ООО «Биотехнос». Компания не оказывала влияния на сбор и анализ данных литературы, написание и редактирование текста статьи.
e-mail: iskradm@mail.ru; https://orcid.org/0000-0003-4947-4779