Деменция — частая, социально значимая проблема, возникающая на поздних стадиях болезни Паркинсона (БП). Нейродегенерация, предшествующая развитию моторной стадии БП, протекает длительное время. По H. Braak и соавт. [1], цитоплазматические белковые включения, тельца Леви изначально появляются в обонятельной луковице и продолговатом мозге. По мере развития заболевания, на III стадии по Брааку, происходит вовлечение черной субстанции с развитием моторной симптоматики и только на последних стадиях в патогенез вовлекаются корковые структуры, которые вносят вклад в развитие когнитивного дефицита.

При БП встречается весь спектр когнитивных нарушений от умеренных когнитивных расстройств (УКР) до деменции. Показано, что у пациентов с БП риск развития деменции в 4—6 раз выше, чем в популяции [2]. Следует отметить, что когнитивные нарушения отмечаются не у всех пациентов с Б.П. Данные о частоте УКР и деменции при БП разнятся. На основании проспективного исследования с периодом наблюдения от 5 лет показано, что у 31,1% пациентов с БП и нормальными когнитивными функциями через 6 лет развиваются УКР, а все пациенты с УКР при первоначальном осмотре достигали деменции в течение 5 лет [3]. По данным другого исследования, УКР при БП не обязательно является продромальным фактором развития деменции, и некоторые пациенты с УКР остаются когнитивно стабильными с течением времени, а у некоторых — даже возвращается нормальный уровень когнитивных функций [4].

Таким образом, клиническая картина когнитивных нарушений и скорость их развития заметно различаются у пациентов с Б.П. Частично данная изменчивость может быть обусловлена внешними факторами, сопутствующими заболеваниями, возрастом и естественным течением заболевания. Предполагается, однако, что генетическая предрасположенность также играет роль в развитии когнитивных нарушений [5, 6].

Существуют различные фенотипические варианты деменции при БП [7]:

1. Подкорково-лобный когнитивный дефицит (медленное развитие).

2. Комбинированный подкорково-корковый когнитивный дефицит (выраженные зрительно-пространственные, речевые и мнестические нарушения, развитие депрессии, психотических и поведенческих нарушений, нарушений сна, флюктуация психического статуса).

3. Когнитивный дефицит, близкий к болезни Альцгеймера — БА (низкий уровень семантической речевой активности, раннее нарушение узнавания).

Известно множество генетических вариантов, которые увеличивают риск развития БП. В данном обзоре рассмотрены только генетические изменения, влияющие на когнитивную функцию пациентов с БП (см. таблицу).

Менделевские формы. Менделевские формы БП делятся на аутосомно-доминантные и аутосомно-рецессивные. К аутосомно-доминантным формам БП, при которых выявляются когнитивные дисфункции, относят БП, обусловленную мутациями в генах α-синуклеина SNCA и белок 35, ассоциированный с вакуолярным сортингом белка [8—15]. К аутосомно-рецессивным формам относят БП, связанную с мутациями в гене АТФаза типа 13А2 (англ.: ATP13A2) [16, 17].

Мутации (точечные, мультипликации гена) в гене SNCA связаны с ранним началом БП, быстрым прогрессированием заболевания и появлением когнитивных нарушений, а также поведенческими изменениями [11, 13]. Клиническая картина у пациентов с трипликациями в гене SNCA характеризуется ранним началом заболевания, быстро прогрессирующим паркинсонизмом и развитием деменции [12, 13]. Патоморфологически при данной мутации выявляется широкое распространение телец Леви не только в стволе головного мозга, но и коре, а также области гиппокампа [18, 19]. Дупликации гена SNCA приводят к БП с более благоприятным фенотипом, подобно спорадической БП (сБП) [20]. Необходимо отметить, что как точечные мутации в кодирующей области гена SNCA, так и трипликации гена являются редкими причинами развития БП. В локусе гена SNCA описан ряд ОНП. В одном из исследований при скрининге 43 ОНП локуса, содержащего ген SNCA, выявлена более высокая частота определенных вариантов rs10018362, rs7689942, rs1348224 у пациентов с БП и деменцией по сравнению с БП без когнитивных нарушений [8].

При редкой аутосомно-доминантной форме БП, обусловленной мутациями в гене VPS35, когнитивная дисфункция в сочетании с психопродуктивной симптоматикой описана лишь в 2 публикациях. В британском исследовании у 1 пациента с БП с мутацией в гене VPS35 выявлен когнитивный дефицит [15]. Трудности в обучении и когнитивные нарушения показаны в швейцарской семье с мутацией D620N гена VPS35, ассоциированной с тремор-доминантной БП с ранним началом [14].

Одна из самых распространенных мутаций, приводящих к развитию аутосомно-доминантной БП с неполной пенетрантностью, G2019S гена обогащенной лейциновыми повторами киназы 2 (англ.: leucine-rich repeat kinase 2, LRRK2) в большинстве случаев протекает фенотипически неотличимо от сБП [21]. В некоторых исследованиях отмечается более низкая, чем при сБП, частота деменции у пациентов с данной мутацией [22—24].

Мутации в гене ATP13A2 приводят к развитию паркинсонизма в виде синдрома Куфор—Ракеб (англ.: Kufor—Rakeb syndrome). Клиническая картина заболевания представлена паркинсонизмом в сочетании с триадой: пирамидные симптомы, надъядерный паралич, когнитивные нарушения [16, 17]. Среди аутосомно-рецессивных форм паркинсонизма наиболее распространенной является аутосомно-рецессивная форма БП, обусловленная мутациями в гене, кодирующем белок паркин (Parkin). Следует отметить, что мутации гена Parkin не приводят к развитию деменции; вероятно, это связано с тем, что распространение болезни ограничивается нигростриарным трактом [25]. В семьях с мутациями в гене PTEN-индуцируемая киназа 1 (англ.: PTEN-induced putative kinase 1, PINK-1) описана высокая частота психических, а не когнитивных расстройств [26].

Таким образом, в нарушение когнитивных функций при БП в основном вносят вклад мутации гена SNCA, особенно трипликации гена. Это дает основание предположить, что повышение концентрации α-синуклеина и процесс его олигомеризации могут способствовать развитию когнитивного дефицита. Для оценки когнитивных функций у пациентов с новыми выявленными менделевскими мутациями необходимы проспективные фенотипические исследования.

Ген GBA. Гомозиготные мутации в гене глюкоцереброзидазы (англ.: Glucocerebrosidase — GBA), кодирующем лизосомный фермент, который катализирует гидролизный распад β-D-глюкозилцерамида на β-D-глюкозу и церамид, приводят к развитию болезни Гоше (БГ). Клинически у пациентов с БГ и их родственников чаще выявляется БП; таким образом, на основании клинических наблюдений впервые сделан вывод о связи патологии БГ с БП [27]. В настоящее время очевидно, что мутации в гене GBA являются фактором высокого риска развития БП во многих популяциях, в том числе в России [28]. Показано, что около 10% пациентов с БП являются носителями мутаций в гене GBA [29—31]. Подробная оценка когнитивных функций у пациентов с БП с мутациями в гене GBA (GBA-БП) была проведена более чем в 20 работах. В большинстве работ с использованием нейропсихологического тестирования и клинического обследования показано, что когнитивные функции снижены у пациентов с GBA-БП по сравнению с таковыми у пациентов сБП [31—37]. Подобные данные продемонстрированы и в крупном исследовании когнитивных функций у пациентов с мутациями в гене GBA. Более того, показано, что у пациентов с мутациями, которые более выраженно снижают активность GBA (L444P), имеется больший риск развития деменции [38]. В то же время в нескольких исследованиях показано отсутствие связи когнитивной дисфункции у пациентов с БП с мутациями в гене GBA [39, 40]. В публикации М. Malec-Litwinowicz и соавт. [41] показано более частое развитие деменции в группе GBA-БП, однако статистически значимой разницы при оценке когнитивных функций c использованием клинических шкал выявлено не было. Особый интерес представляют проспективные исследования с периодом наблюдения от 1 года до 6 лет, результаты которых достаточно гомогенны и подтверждают высокую частоту развития когнитивных нарушений у пациентов с GBA-БП [42—44]. В публикациях I. Mata и соавт. [45] и M. Davis и соавт. [46] проведена наиболее полная и разносторонняя оценка когнитивного дефицита у пациентов с GBA-БП. У данных пациентов показано влияние на когнитивные функции полиморфного варианта E326K гена GBA. При проспективной оценке отмечали, что у пациентов с полиморфным вариантом E326K гена GBA в отличие от носителей мутаций чаще наблюдались УКР и деменция по сравнению со сБП. В публикации S. Winder-Rhodes и соавт. [47] при первичном осмотре не было найдено отличий в сохранности когнитивных функций между группами пациентов GBA-БП и сБП. Группой исследователей было проведено проспективное исследование (с медианой наблюдения около 5,5 года) 4 пациентов с мутациями и 11 пациентов с полиморфными вариантами гена GBA и 106 пациентов со сБП. У пациентов с мутациями в гене GBA деменция развивалась в 2 раза раньше, чем у пациентов со сБП. M. Beavan и соавт. [48] в 2015 г. провели проспективное обследование 30 пациентов с БГ 1-го типа, 28 здоровых гетерозиготных носителей мутации в гене GBA и 26 пациентов контрольной группы. По результатам базового скрининга при включении в исследование не были выявлены статистически значимые различия между группами по Монреальской шкале когнитивных функций (англ.: Montreal cognitive assessment score, MoCA). При повторном визите через 2 года у пациентов была выявлена статистически значимая разница как по MoCA, так и краткой шкале оценки психического статуса (англ.: Mini-mental State Examination, MMSE). Однако статистически значимой разницы при сравнении результатов оценки по данным шкалам между пациентами с БГ и гетерозиготными носителями мутации в гене GBA найдено не было.

Принципиально новый подход к оценке отдельных когнитивных функций применила группа ученых N. Zokaei и соавт. [49] с целью определения дефицита кратковременной зрительной памяти. У пациентов с GBA-БП ошибки при выполнении соответствующего теста встречались чаще. Следует отметить, что здоровые носители мутаций в гене GBA без БП также значительно хуже выполнили задание по сравнению со здоровыми участниками. Нами проведено обследование пациентов с GBA-БП с использованием MoCa, MMSE и батареи лобной дисфункции (англ.: Frontal assessment battery, FAB). В результате исследования выявлены более выраженные когнитивные нарушения у пациентов с мутациями в гене GBA, чем у пациентов со сБП при сравнении по шкале MMSE (p=0,02) [50]. В ходе метаанализа, включившего все публикации до 2017 г., показано увеличение риска развития когнитивных нарушений у пациентов с GBA-БП в 2,4 раза [51].

Ген MAPT. Этот ген кодирует белок τ, ассоциированный с микротрубочками (англ.: Microtubule-associated protein tau, MAPT), который участвует в сборке и стабилизации микротрубочек. Показано, что генотип MAPT H1/H1 ассоциирован с риском развития τ-патий [52, 53], в том числе прогрессирующего надъядерного паралича, кортикобазальной дегенерации, височно-лобной деменции и Б.А. Показана связь ОНП в гене MAPT с повышенным риском развития БП, в том числе в России [54, 55]. Гаплотипы H1 и H2 представляют собой два различных семейства субгаплотипов. В результате любой из большого количества ОНП может быть генотипирован для дифференцировки на два филогенетических гаплотипа [56]. Механизм, посредством которого ОНП в гене MAPT повышают риск развития БП, неизвестен. Предполагается возможное взаимодействие между τ-белком и α-синуклеином [57], приводящее к совместному потенцированию и синергичной фибрилизации τ-белка и α-синуклеина.

Ассоциация между генотипом MAPT H1/H1 и когнитивной дисфункцией при БП была впервые описана в 2007 г. в проспективном исследовании с периодом наблюдения 3,5 года у пациентов с Б.П. Обнаружено, что все пациенты, у которых развилась деменция за период наблюдения, были носителями генотипа H1/H1 [58]. При осмотре пациентов через несколько лет после постановки диагноза было установлено, что возраст статистически значимо коррелирует с когнитивными нарушениями у гомозигот по гаплотипу H1, но когнитивные функции статистически значимо не изменяются у носителей H2, несмотря на их пожилой возраст. В рамках исследования CamPaIGN через 5 лет с момента постановки диагноза деменция развилась у 28% носителей генотипа H1/H1 по сравнению с 3% у носителей гаплотипа H2 [59].

За 10-летний период наблюдения, по данным исследования CamPaIGN [60], связь между генотипом H1/H1 и прогрессированием деменции сохранялась, хотя риск развития когнитивных нарушений уменьшался с увеличением продолжительности заболевания. Указанные результаты были воспроизведены другими группами, в том числе в крупном исследовании случай—контроль показана более выраженная ассоциация гаплотипа H1 с БП с деменцией, чем с БП без деменции [61]. Следует отметить, что крупное многоцентровое исследование не выявило ассоциации между генетическими вариантами MAPT и когнитивным дефицитом при БП [62]. В работе J. Morley и соавт. [63] генотип H1/H1 гена MAPT был ассоциирован со снижением балльной оценки по шкале деменции Маттиса (англ.: Mattis Dementia Rating Scale (version 2, DRS-2)). В одном из последних проспективных исследований со средним периодом наблюдения в 7,5 года выявлена ассоциация носительства генотипа H1/H1 с более низкой оценкой по MMSE; при этом скорость прогрессирования когнитивных нарушений при проспективной оценке не отличалась у пациентов с гаплотипом H2 [64]. Опираясь на расходящиеся данные при исследовании групп с длительным течением заболевания, сделано предположение, что основной эффект гаплотипа MAPT H1 может состоять в ускорении прогрессирования когнитивного дефицита в течение первых лет заболевания.

В ходе исследований с применением функциональной магнитно-резонансной томографии (МРТ) у больных с ранней стадией БП продемонстрирована связь между генотипом MAPT H1/H1 и сниженной активацией мозга в медиальной височной и теменной областях во время заданий на память и выполнения зрительно-пространственных задач, но не обнаружено связи с лобно-стриарной функцией. Таким образом, эффект генотипа MAPT H1/H1 является специфическим для задних корковых путей [65, 66].

Ген BDNF. Ген BDNF (англ.: Brain derived neurotrophic factor, BDNF) кодирует нейротрофический фактор головного мозга, участвует в развитии нейронов мозга, включая дофаминергические нейроны черной субстанции, холинергические нейроны переднего мозга, гиппокампа [67, 68]. Выявлено, что BDNF регулирует синаптическую пластичность путем активации сигнальных путей и регуляции уровня глутамата и γ-аминомасляной кислоты [69]. У пациентов без неврологических заболеваний уровень белка BDNF в сыворотке крови и моче ассоциирован со снижением когнитивных функций [70, 71]. У пациентов с БП показана положительная корреляция между уровнем BDNF в сыворотке крови и нейропсихологическим тестированием на исполнительные функции и внимание [72]. Следует отметить, что генетический вариант 66Met гена BDNF ассоциирован со снижением обонятельной функции в группе здоровых добровольцев, и это является предиктором развития нейродегенеративных заболеваний, в частности БП [73]. Влияние ОНП Val66Мet гена BDNF на когнитивный дефицит при БП достоверно не доказано. В крупном метаанализе показано, что вариант Val66Met BDNF не является фактором риска развития БП [74]. В некоторых публикациях показана статистически значимая связь полиморфного варианта 66Met BDNF с наличием когнитивного дефицита у пациентов с БП [75—77]. В то же время другие авторы опровергают связь между когнитивными нарушениями у пациентов с БП и полиморфным вариантом гена BDNF [78—80].

Ген APOE. Данный ген (англ.: Apolipoprotein E, APOE) кодирует белок аполипопротеин Е (ApoE), являющийся ключевым белком-носителем для липидов и необходимым для транспорта и метаболизма амилоидного белка. В ряде исследований показано, что пациенты — носители, по меньшей мере, одного аллеля E4 гена APOE (АпоЕ E4), в большей степени подвержены риску развития когнитивных нарушений. Гомозиготы по этому аллелю наиболее подвержены риску развития Б.А. Ассоциация между генетическими вариантами APOE и предрасположенностью к БА хорошо известна. Ген APOE имеет три основных аллеля: APOE-ɛ2, APOE-ɛ3, и APOE-ɛ4. APOE-ɛ4 связан с риском и более ранним возрастом начала заболевания, в то время как APOE-ɛ2 является протективным аллелем [81, 82].

Существуют клинический и патологический перекресты между БА и БП: деменция и экстрапирамидные расстройства возникают при обоих заболеваниях, потеря нейронов и агрегация специфических белков являются общими патологическими признаками. В связи с ассоциацией вариантов APOE с τ-патией и предположениями о функциональном взаимодействии между τ-белком и α-синуклеином сделано предположение о возможном влиянии APOE на течение БП, в частности когнитивные функции [83]. Исследованием возможной связи вариантов гена APOE и деменции при БП занимаются уже более 20 лет. В одной из первых публикаций по данному вопросу исследователи выявили повышенную частоту аллеля ɛ4 гена APOE в группе пациентов с БП с деменцией (32%) по сравнению с пациентами с БП без деменции (9,2%). Аллельное распределение у пациентов с БП без деменции и контрольной группы было одинаковым [84]. В работе, выполненной в 2006 г., продемонстрирован высокий риск развития деменции при носительстве аллеля ɛ4 у пациентов с БП [85]. Следует, однако, отметить, что в крупном исследовании [86] связь между APOE и риском развития БП не выявлена. Влияние аллеля APOE-ɛ4 на когнитивные функции при БП в ходе проспективного наблюдения исследовано в когорте CamPaIGN в течение 5 лет с момента постановки диагноза. В результате не выявлено ассоциации аллеля ɛ4 с развитием когнитивного дефицита [87]. Метаанализ в рамках этого исследования показал, что связь между БП с деменцией и геном APOE отсутствует. Авторами сделано предположение, что если связь и есть, то крайне незначительная. Следует отметить, что в одном из крупных многоцентровых исследований, проведенных на большой выборке пациентов с БП, было показано, что только аллель APOE ɛ4 связан со снижением когнитивных функций, но не ОНП в генах MAPT и SNCA [62]. В рамках одного из наиболее длительных исследований со средним периодом наблюдения в 9,7 года с момента постановки диагноза не найдена связь между генотипом APOE и развитием деменции у пациентов с БП [88].

Таким образом, за более чем 20-летнюю историю изучения связи гена APOE с деменцией при БП не получено достоверных данных; с учетом того, что последний крупный метаанализ проведен в 2009 г., необходимо обновление данных для более объективной и окончательной оценки влияния этого гена на когнитивные функции при БП.

Ген COMT. Этот ген (англ.: Catechol-O-methyl transferase, COMT) кодирует катехол-О-метилтрансферазу, которая представляет собой цитозольный фермент, участвующий в метаболизме дофамина. В связи с заменой Val158Met (rs4680) происходит снижение ферментативной активности COMT, что приводит к повышению уровня катехоламинов и может способствовать проявлению психических заболеваний. ОНП данного гена был ассоциирован с развитием алкоголизма и шизофрении [89].

В метаанализе, включающем 24 исследования (9719 пациентов с БП, 14 634 пациента контрольной группы), ассоциация rs4680 (Val158Met) COMT с развитием БП не выявлена [90]. Однако вклад COMT в патогенез БП неоднозначен; так, показана ассоциация Met158 с ответом на терапию леводопой и энтакапоном [91]. Повышенный уровень активности COMT в префронтальной коре может опосредованно влиять на когнитивные функции за счет снижения уровня дофамина. На здоровых добровольцах показано влияние аллеля Мet158 гена COMT, ассоциированного со снижением активности, на улучшение когнитивных функций, в том числе исполнительных функций и память [92, 93]. Результаты неоднозначны; по данным некоторых публикаций, влияния ОНП Val158Met на когнитивные функции здоровых добровольцев показано не было [94].

Проведен ряд исследований по изучению ассоциации ОНП COMT с когнитивными функциями при БП. В частности, на группе пациентов с БП на ранних стадиях (n=288) показана связь аллеля Мet158 (ассоциированного с более низкой активностью COMT и более высоким уровнем дофамина) с нарушением исполнения теста Лондонской башни (англ.: Tower of London Test — TOL) по сравнению с носителями аллеля Val158. Группой исследователей предположено, что худшее исполнение теста пациентами с более низкой активностью COMT происходит вследствие изолированной гипердофаминергической активности в дорсолатеральной части префронтальной коры по сравнению со стриатумом. Таким образом, исследователями сделано предположение, что использование ингибиторов COMT у пациентов с низкой активностью фермента может приводить к гипердофаминергическому статусу в префронтальной коре и влиянию на когнитивные функции, особенно на ранних стадиях БП [95]. Ассоциация между Val158Met COMT и исполнительной функцией была показана у пациентов с ранним началом БП (исследование CamPaIGN) [59]. В одной из публикаций не выявлено прямого влияния ОНП Val158Met COMT на когнитивные функции, однако сделано аналогичное предположение о возможном опосредованном влиянии на когнитивные функции при проведении дофаминергической терапии [96]. Данная гипотеза была подтверждена с использованием функциональной МРТ, при которой показано снижение функциональной активности в лобно-теменных проводниковых путях у носителей аллеля Met158 [59].

Таким образом, полученные результаты о влиянии генетических факторов на риск развития когнитивного дефицита при БП крайне неоднозначны. По каждому из предложенных генов-кандидатов существуют как положительные, так и отрицательные ассоциативные данные. На момент написания обзора доказанным остается влияние мутаций в генах наследственных форм БП, а именно трипликаций гена SNCA и мутаций в гене GBA на когнитивные функции пациентов с Б.П. Однако, если в первом случае патогенез, по-видимому, обусловлен диффузным повышением накопления α-синуклеина, то патогенез когнитивных нарушений при мутациях в гене GBA не очевиден. В своих работах A. Shapiro предполагает ряд патогенетических путей как опосредованное влияние лизосомального дефицита на накопление α-синуклеина, влияние митофагии и ряд других механизмов [97] и обсуждает разработку подходов к терапии данной группы пациентов.

В исследованиях, направленных на выявление генетических вариантов, ассоциированных с нарушением когнитивных функций (GWAS), выявлена ассоциация вариантов гена APOE с когнитивными нарушениями [6], а также ОНП гена MAPT на границе статистической значимости [98].

При обсуждении вопроса о гаплотипах гена MAPT в ряде исследований было показано, что они оказывают наибольшее влияние на снижение когнитивных функций на ранних стадиях БП, в то время как APOE может оказывать более выраженное влияние на поздних стадиях заболевания.

Интересным, с точки зрения персонализированной терапии, является однонуклеотидный полиморфизм в гене COMT. Наличие повышенной дофаминергической продукции в префронтальной коре у данной группы пациентов может являться противопоказанием к началу дофаминергической терапии на ранних стадиях БП, так как при перегрузке дофамином могут возникать когнитивные дисфункции.

Таким образом, противоречивость полученных результатов может объясняться наличием у данных генетических вариантов механизмов воздействия на когнитивные функции, зависимых от возраста начала болезни, специфической дофаминергической терапии и стадии заболевания.

Для дальнейших исследований по выявлению генетических основ предрасположенности к развитию когнитивного дефицита у пациентов с БП необходимо тщательно составлять дизайн исследований, выполнять оценку когнитивных функций в группах, стратифицированных по возрасту, стадии заболевания и применяемой терапии.

Исследование поддержано грантом РФФИ N 16−04−00764.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: senkon@gmail.com