Липопротеин (а) у больных с каротидным атеросклерозом

Липопротеин (ЛП) (а) — комплекс липопротеинов низкой плотности и белка — аполипопротеина (а). Наличие крупной белковой молекулы блокирует нормальное поглощение клетками этой фракции липопротеинов и способствует гиперлипидемии. Имеются 6 фенотипов ЛП (а), но не все они атерогенны в равной степени. Аполипопротеин (а), являясь гомологом плазминогена, конкурирует с ним за места связывания и способствует снижению синтеза плазмина и подавлению фибринолиза. Таким образом, ЛП (а) влияет на атерогенез по двум основным направлениям: через дислипидемию и угнетение фибринолиза. К другим проатерогенным эффектам ЛП (а) относятся образование тучных клеток, продукция свободных радикалов моноцитами, пролиферация гладких мышечных клеток, хемотаксис моноцитов к клеткам эндотелия, снижение активности лизосомальных ферментов моноцитов и дисфункция эндотелия. Уровень Л.П. (а) на 90% детерминирован генетически и увеличивается с возрастом. Мнения о роли ЛП (а) как факторе риска развития сердечно-сосудистых заболеваний весьма противоречивы. Обсуждается особое значение этой молекулы в развитии инсульта у молодых, лиц с отягощенной наследственностью, пациентов с дислипидемией [1—4]. Всеми авторами подчеркивается необходимость дальнейшего изучения проблемы.

Цель исследования — установить значение ЛП (а) в формировании атеросклеротического поражения прецеребральных артерий и развитии инсульта.

В работе представлены результаты обследования 38 больных с атеросклеротическим поражением сонных артерий (средний возраст 51,87±6,11 года): 28 больных перенесли атеротромботический (n=23) и лакунарный (n=5) инсульт (основная группа). Пациенты находились в раннем восстановительном периоде инсульта, средняя его продолжительность составила 45,31±18,81 дня. У 10 человек каротидный атеросклероз был бессимптомным (группа сравнения). Группу контроля составили 18 здоровых лиц, сопоставимых по всем параметрам с пациентами основной группы. Фиксировали традиционные факторы риска развития мозгового инсульта: артериальную гипертензию, отягощенную наследственность, курение, избыточную массу тела, гиподинамию, социальную депривацию. Наличие атеросклеротического поражения магистральных артерий головы установлено методом дуплексного сканирования на ультразвуковом аппарате SONOS-4500 («Hewlett Packard», США). Определяли степень атеросклеротического поражения магистральных артерий головы, величину комплекса интима—медиа, степень стенозирования сосуда, структуру (стабильная и нестабильная) и объем (по сумме произведений диаметров бляшки в продольном и поперечном сечении сосуда) атеросклеротических бляшек. Функцию эндотелия оценивали по методике D. Celermajer [5] по реакции плечевой артерии на гиперемию. Прирост диаметра артерии на фоне гиперемии, выраженный в процентах от исходного, у пациентов основной группы был низким (9,4±10,8%) и находился на нижней границе нормы (10%).

Концентрация ЛП (а) определена методом иммуноферментного анализа в сыворотке крови, а также надосадочной жидкости после 3-суточной культивации нейтрофилов в питательной среде; в процессе такой культивации происходит высвобождение этими клетками белково-липидных комплексов [6].

Статистический анализ полученных данных проводили с помощью интегрированного пакета для статистического анализа Statistica v. 6.0. Использовали методы вариационного и корреляционного анализов. Оценку достоверности различий между группами наблюдения выполняли с использованием непараметрических методов сравнения по качественным (бинарным) и количественным признакам. Различия показателей считали достоверными при p≤0,05.

Средняя концентрация сывороточного ЛП (а) в основной группе составила 33,25±30,46 мг/дл, превышение верхней границы нормы (30 мг/дл) отмечено у 12 (43%) человек. В группе сравнения средняя концентрация ЛП (а) составила 28,83±14,69 мг/дл, превышение уровня 30 мг/дл отмечено у 6 (60%) пациентов. Концентрация сывороточного ЛП (а) не зависела от возраста (R=0,09; p=0,176) и пола (R=0,08; р=0,189) больных, наличия и длительности артериальной гипертензии (R=0,10; р=0,058), максимального (R=0,18; р=0,403) и рабочего (R=0,07; р=0,698) артериального давления. Курение, избыточная масса тела, гиподинамия не влияли на уровень ЛП (а). Больные с сердечно-сосудистыми заболеваниями в семье не отличались по этому показателю от пациентов без отягощенной наследственности (34,38±32,21 и 25,99±21,31 мг/дл соответственно; р=0,575).

Больные, перенесшие инсульт, по концентрации сывороточного ЛП (а) не отличались от больных с бессимптомным атеросклерозом и перенесших транзиторные ишемические атаки (33,25±30,46 и 28,83±14,69 мг/дл соответственно; p=0,765). Тяжесть инсульта не влияла на концентрацию этого ЛП (32,36±26,69 и 34,27±35,41 мг/дл соответственно при легком и тяжелом инсульте; р=0,944). Корреляционный анализ давности инсульта и концентрации ЛП (а) не выявил связи между ними (R=–0,13; p=0,490). Абсолютные значения уровней ЛП (а) в группах с различным механизмом инсульта — атеротромботическим и неатеротромботическим — не различались (31,37±29,65 и 41,89±36,23 мг/дл соответственно; p=0,490). Концентрация Л.П. (а) в группе больных атеротромботическим инсультом была повышена у 9 из 23 больных, при неатеротромботическом — у 3 из 5 (χ²=0,73; р=0,392), а значения верхнего квартиля показателя встречались одинаково часто при инсульте этих двух подтипов — у 6 из 23 больных при атеротромботическом и 1 из 5 при неатеротромботическом (χ²=1,07; р=0,291).

Проанализирована зависимость концентрации ЛП (а) в сыворотке крови от различных характеристик атеросклеротического поражения сонных артерий по данным дуплексного сканирования. Анализ по бинарному признаку (ЛП (а) >30 мг/дл) подтвердил отсутствие повышения его уровня при множественных бляшках (χ²=0,07; р=0,790) и большой их площади (χ²=0,01; р=0,913), окклюзии (χ²=0,39; р=0,529) и диффузном поражении сонных артерий (χ²=1,62; р=0,203), высоком значении комплекса интима—медиа (χ²=0,27; р=0,600). Корреляционный анализ показал отсутствие связи количественных ультразвуковых характеристик каротидного атеросклероза (площадь и количество бляшек, степень суммарного стеноза) с уровнем сывороточного ЛП (а). В группах больных со стабильными и нестабильными бляшками средний уровень ЛП (а) не различался (28±18,28 и 33,33±30,58 мг/дл; p=0,775). Нестабильные бляшки встречались одинаково часто как у пациентов с уровнем ЛП (а), соответствующим верхнему и нижнему квартилям значений (χ²=0,00; p=1,0), так и лиц с нормальным и высоким (>30 мг/дл) уровнем ЛП (а) (χ²=0,48; p=0,780).

Сопоставлены концентрации ЛП (а) в сыворотке крови с эндотелийзависимой вазодилатацией плечевой артерии на реактивную гиперемию у больных с атеросклеротическим поражением магистральных артерий головы. Установлены различия уровня ЛП (а) при нормальной (20,81±13,15 мг/дл) и нарушенной (37,90±11,91 мг/дл; p=0,05) эндотелийзависимой вазодилатации. Ранговый корреляционный анализ подтвердил связь показателей вазоактивной функции эндотелия и концентрации ЛП (а) (R=–0,60; p=0,05).

Уровень культурального ЛП (а) коррелировал (R=0,49; p=0,010) со способностью нейтрофилов высвобождать белково-липидные комплексы. Средний уровень липидвысвобождающей способности лейкоцитов был существенно (p=0,045) меньше у больных с низкой, чем высокой (относительно медианы), концентрацией ЛП (а) в культуре нейтрофилов (0,152±0,081 и 0,210±0,075 ммоль/л соответственно). При сравнении групп с низкой и высокой (относительно медианы) концентрацией культурального ЛП (а) получены достоверные различия по степени суммарного стенозирования прецеребральных артерий (60,21±51,30 и 122,30±88,26% соответственно; p=0,033). Концентрация культурального ЛП (а) была связана c протромбиновым временем (R=—0,54; p=0,007): у больных с высокой концентрацией ЛП (а) в культуре нейтрофилов протромбиновое время было меньше, чем при низкой концентрации (16,25±1,13 и 17,36±1,12 с соответственно; p=0,027).

Таким образом, уровень ЛП (а) в сыворотке крови повышен почти у 50% больных с атеросклеротическим поражением магистральных артерий головы. При этом он не связан с основными факторами риска развития инсульта и, следовательно, влияние уровня ЛП (а) на течение каротидного атеросклероза является прямым, не опосредованным другими факторами. Несмотря на известную гередитарную обусловленность уровня ЛП (а), в нашем исследовании не установлена его связь с отягощенной по сердечно-сосудистым заболеваниям наследственностью. У больных в восстановительном периоде дислипидемия с повышением концентрации ЛП (а) является не следствием перенесенного острого нарушения мозгового кровообращения, а исходным, фоновым состоянием, о чем свидетельствует отсутствие корреляций концентрации сывороточного ЛП (а) с основными характеристиками инсульта. Полученные результаты указывают на то, что влияние сывороточного ЛП (а) на атерогенез может быть опосредовано дисфункцией эндотелия, которая, как известно, является важным инициальным звеном повреждения сосудистой стенки и участвует во всех последующих этапах атеросклеротического процесса.

Ранее нами было показано, что в восстановительном периоде атеротромботического инсульта нейтрофилы периферической крови активированы и оказывают местное повреждающее действие на сосудистую стенку, выделяя белково-липидные комплексы: показатель липидвысвобождающей способности лейкоцитов коррелировал с тяжестью каротидного атеросклероза, активацией внешнего коагуляционного каскада и ультразвуковыми признаками окклюзии внутренней сонной артерии [7]. Результаты настоящего исследования указывают, что одним из компонентов этих липопротеинов является ЛП (а). Именно культуральный ЛП (а) коррелировал с суммарным стенозом прецеребральных артерий, что в очередной раз подтверждает роль воспаления в атерогенезе. Помимо проатерогенных эффектов, ЛП (а) оказывает протромбогенное влияние на систему гемостаза, что подтверждено установленной корреляцией уровня культурального ЛП (а) с протромбиновым временем. Представляется маловероятным, что сывороточный ЛП (а) может играть роль скринингового теста для определения повышенного риска развития атеротромботического подтипа ишемического инсульта.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: tatiana_baidina@mail.ru