Феномен агрессивности широко распространен при эпилепсии [1—3]. По данным разных авторов [4—6], его частота достигает 30% и более. Несмотря на большой разброс результатов исследований, имеющиеся данные позволяют утверждать, что частота агрессивного поведения у пациентов с эпилепсией значительно выше, чем в популяции в целом [7].

Выделяют [4] две формы агрессивности — гетеро- и аутоагрессивность. Гетероагрессивная форма может проявляться агрессивным настроением, вербальной агрессией и физическими агрессивными действиями по отношению к окружающим и разрушительными действиями. Аутоагрессивная форма проявляется стойкими повторяющимися мыслями и действиями самоповреждающего или суицидального характера.

В нейробиологическом аспекте развитие агрессивного поведения связывают с определенными структурными изменениями в головном мозге [8]. В частности, речь идет о поражении височной (гиппокамп, миндалина) и лобной (орбитофронтальная кора — ОФК) долей. Отмечена высокая частота агрессивного поведения при височно-долевой и лобно-долевой формах эпилепсии. Определенное значение придается также киндлингу, который наблюдается при повторных эпилептических пароксизмах, ведет к гипометаболизму определенных областей головного мозга, нарушению нейропластичности и, как следствие, развитию поведенческих нарушений. По-видимому, имеет значение и изменение функционального состояния нейротрансмиттерных систем (ГАМК-, глутамат-, серотонин-, норадрен-, дофаминергическая). Малоизучена, но потенциально важна роль внутриклеточных процессов передачи сигнала, а также наследственных факторов и эпигенетических феноменов.

В настоящем обзоре рассматриваются нейробиологические и клинико-патогенетические аспекты гетероагрессивного поведения у пациентов с эпилепсией^​1​᠎.

Важная роль в развитии агрессивного поведения принадлежит изменениям миндалевидного тела. Было установлено [11], что выраженность агрессивности как черта характера у здоровых женщин, по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ), связана с уменьшенными размерами миндалины. Примечательно, что подобной связи не отмечалось в отношении выраженности у них тревожно-депрессивных черт личности. В соответствующем лонгитюдном исследовании мужчин [12] была установлена связь между уменьшенными размерами левой и правой миндалины у взрослого человека с агрессивностью в детстве/юности и вероятностью совершения насильственных действий в течение 3 лет после проведения МРТ головного мозга. Аналогичной связи в отношении психопатических черт выявлено не было.

Следует заметить, что в упомянутых исследованиях миндалина рассматривалась как единая структура, в то время как в настоящее время в этой структуре выделяются три группы ядер: базально-латеральные, центрально-медиальные и корково-медиальные. Базально-латеральные ядра выполняют роль входных ворот для сенсорных систем, а центрально-медиальные имеют множество проекций к субкортикальным и стволовым структурам и являются основным выходом [13]. К недостаткам упомянутых исследований также следует отнести недостаточно дифференцированную клиническую оценку агрессивности.

В последующих работах [14], в которых исследовалась связь между размерами дорсального (соответствующий центрально-медиальным ядрам) и вентрального (соответствующий базально-латеральным ядрам) отделов миндалины и агрессивностью, результаты предыдущих исследований не были подтверждены. При анализе родственного с агрессивностью феномена — импульсивности, была отмечена связь с объемом вентральных отделов обеих миндалин. В другой работе [15] была продемонстрирована связь между реактивной агрессивностью у мужчин и малыми размерами левой и правой миндалин. Агрессивность также была связана с малыми размерами дорсального и вентрального отделов правой миндалины и только дорсального отдела левой.

Связь между агрессивным поведением и изменениями активности миндалины изучалась также с помощью функциональной нейровизуализации [16]. В позитронно-эмиссионно-томографическом (ПЭТ) исследовании авторы продемонстрировали, что в обычном состоянии у пациентов с психопатическими расстройствами функциональная активность миндалины была ниже, чем у здоровых. В то же время при выполнении провоцирующего агрессивность задания функциональная активность этой структуры повышалась у пациентов с психопатиями и незначительно снижалась у здоровых. Другими словами, у пациентов с личностными расстройствами отмечались более выраженная лабильность и менее совершенная регуляция активности миндалины. Такого рода связь между функциональной активностью миндалины и агрессивностью была подтверждена в других исследованиях [15, 17].

Считается [18], что выраженность агрессивности как свойства личности также связана с изменениями в префронтальной коре. В частности, было установлено [18], что агрессивность связана с меньшим объемом серого вещества ОФК левого полушария, более низким показателем соотношения объема ОФК правого и левого полушарий у людей с аффективными нарушениями в анамнезе [19] и меньшим объемом правой поясной извилины у детей и подростков [20, 21]. В ПЭТ-исследовании [16] пациентов с личностными расстройствами метаболическая активность ОФК в спокойном состоянии была ниже, чем у здоровых, но при провокации агрессии у пациентов с личностными расстройствами (психопатия) активность ОФК повышалась, в то время как у здоровых — снижалась. Эти данные позволили авторам утверждать, что агрессивность обусловлена не гипоактивностью ОФК, а дизрегуляцией ее активности.

В связи с приведенными данными особый интерес представляют исследования, посвященные изучению связи ОФК и миндалины. У здоровых людей повышенная активность последней была связана со сниженной активностью ОФК (и наоборот), в то время как у пациентов с психопатией такой связи выявлено не было [22]. Другими словами, у пациентов с личностными расстройствами (психопатия) в отличие от здоровых не отмечалось сопряженности между активностью миндалины и ОФК. Эти данные подтверждаются работами с использованием функциональной МРТ. В группах пациентов с шизофренией и здоровых мужчин была продемонстрирована связь между агрессивностью и ослаблением функциональных связей между миндалиной и префронтальной корой [23, 24]. Имеются также предварительные данные [25, 26] о возможной роли полосатого тела в развитии агрессивности.

В основе нарушения активности миндалины, ОФК, стриатума и связей между ними лежат изменения активности нейротрансмиттерных систем. Поэтому их связь с агрессивностью представляет отдельный интерес. Более изучена в этом отношении роль серотонина в развитии агрессивного поведения. У пациентов с расстройством личности была показана обратная связь между уровнем метаболита серотонина — 5-гидроксииндолуксусной кислоты в ЦСЖ и выраженностью агрессивности. У агрессивных людей отмечалось также снижение захвата серотонина тромбоцитами и показателей связывания тромбоцитами имипрамина [27—30]. Гипосеротонинергическая теория агрессивности подтверждается ослаблением агрессивности у пациентов в серотонинергических фармакологических тестах, а также эффективностью селективного ингибитора обратного захвата серотонина — флуоксетина [31, 32].

Тем не менее роль серотонина в развитии агрессивности остается не вполне ясной. Клинические эксперименты с ограничением и чрезмерным потреблением триптофана — основного предшественника серотонина, дали противоречивые результаты. У людей с выраженными агрессивными чертами личности ограничение потребления триптофана (и, как следствие, снижение уровня серотонина в головном мозге) усиливало агрессивность, а увеличение — уменьшало [33]. У лиц с невыраженными чертами агрессивности наблюдалась противоположная зависимость [34, 35]. Характер связи был обусловлен типом агрессивности (нормальная, патологическая, про- реактивная). В этом отношении было высказано предположение [8], что серотонин может действовать на нейрональные системы с разными функциями, что и обусловливает его разнонаправленные эффекты. Это находит подтверждение в результатах молекулярно-биологических исследований, которые показали роль разных компонентов серотонинергической системы головного мозга в развитии агрессивности. В частности, развитие агрессивного поведения связано с активностью триптофангидроксилазы-2 — фермента, участвующего в синтезе серотонина в головном мозге [36—38]; моноаминоксидазы, А — фермента, разрушающего серотонин, норадреналин, дофамин и другие моноамины [39], а также уровнем экспрессии белка-транспортера серотонина [40, 41]. Имеются данные и о роли разных серотониновых рецепторов: 5-HT1A [42], -HT1B [43], -HT2A [44, 45], -HT3 [46, 47] в развитии агрессивного поведения.

Менее изучена в развитии агрессивного поведения роль дофамина. Имеются данные о том, что высокий уровень дофамина в головном мозге снижает вероятность агрессивного поведения, хотя было установлено, что высокий уровень дофамина на уровне пресинаптической мембраны связан со склонностью к импульсивному антисоциальному поведению [48, 49]. В первом случае, вероятно, повышенное содержание дофамина во фронтостриарной области способствует улучшению когнитивных функций и тем самым снижает вероятность нерациональной агрессивной реакции на негативную ситуацию, в то время как во втором случае, возможно, имеет место нарушение выделения дофамина в терминалях нейронов вентрального стриатума, что ведет к нарушению реакции на вознаграждение. Имеются данные о связи между агрессивностью и активностью КОМТ, а также определенным полиморфизмом генов дофаминовых рецепторов D4 [50—53].

Важная роль в развитии агрессивного поведения принадлежит системе вазопрессин—аргинин. Результаты экспериментальных работ показали, что введение аргинина и агонистов 1а рецепторов вазопрессина (V1а) в область миндалины (в частности, центральная миндалина) усиливает агрессивные реакции животных, а введение антагонистов аргинина уменьшает их [54]. Животные с делецией гена рецептора V1b (но не V1a) отличаются меньшей агрессивностью [55, 56].

Клинические исследования подтвердили результаты рассмотренных выше экспериментальных работ. У пациентов с личностными расстройствами уровень вазопрессина в ЦСЖ коррелировал с выраженностью агрессивности и активностью серотонинергической нейротрансмиттерной системы, а уровень аргинина в ЦСЖ был независимым коррелятом агрессивности [57]. Генетические исследования также продемонстрировали связь между полиморфизмом генов рецепторов вазопрессина (в частности, V1b) и выраженностью агрессивности [58—60].

Стероидные гормоны также участвуют в развитии агрессивного поведения. Особая роль в данном случае принадлежит тестостерону и кортизолу. Они модулируют активность нейрональных путей, связывающих миндалину и префронтальную кору, с функцией которых сопряжено чувство страха и опасности. Особенности эффектов тестостерона, кортизола на миндалину зависят от пола, возраста и наличия психопатических черт [61—63].

Таким образом, с нейробиологической точки зрения в основе развития агрессивного поведения лежит дисфункция миндалины мозга и префронтальной коры (возможно, и полосатого тела), а также связей между ними. Такая дисфункция может быть связана как с функциональными (нейрохимические), так и структурными изменениями в головном мозге.

Агрессивное поведение может быть следствием психических расстройств, коморбидных эпилепсии [64]. Например, частота коморбидной депрессии колеблется в пределах 22—50%, а по некоторым данным, она достигает 80%. Тревожно-депрессивные расстройства, характеризуясь повышенной раздражительностью, также могут приводить к развитию агрессивности. Причиной агрессивности может быть и коморбидное диссоциативное расстройство личности [65].

По отношению к эпилептическому пароксизму психические нарушения подразделяют на пре-, интра-, пост- и межиктальные [66].

Перед развитием пароксизма, особенно вторично-генерализованного, нередко наблюдаются явления продромы: пациент испытывает снижение настроения, становится беспокойным, раздражительным, у него снижается уровень толерантности к стрессу. Все это может стать причиной агрессивного поведения [66]. Однако, по наблюдениям ряда авторов [67, 68], преиктальные явления агрессивности наблюдаются относительно редко.

Интраиктальное (развивающееся во время приступа) агрессивное поведение — также относительно редкое явление. По данным A. Delgado-Escueta и соавт. [69], его частота составляет 0,001%. В некоторых случаях за агрессивное поведение ошибочно принимаются выраженные моторные автоматизмы. Интраиктальная агрессивность часто проявляется в рамках бессознательного сопротивления попыткам медицинского персонала зафиксировать пациента [70]. Она характеризуется кратковременностью, стереотипностью, отсутствием связи с внешними триггерами. Считается, что в основе ее развития лежит растормаживание врожденных защитных моторных механизмов [71].

Постиктальное агрессивное поведение может наблюдаться в рамках психотических расстройств или спутанности сознания. Постиктальный психоз развивается от 12 ч до 7 дней после приступа и может длиться от нескольких часов до нескольких дней, изредка до 4 нед [72]. Частота агрессивного поведения при нем достигает 23% [73]. Считается, что развитие феномена постиктальной агрессивности может быть связано как непосредственно с эпилептическими разрядами, приводящими к ирритации определенных церебральных структур, так и с механизмами завершения пароксизма [72, 73].

В целом агрессивное поведение при эпилепсии в большинстве случаев с приступом не связано. По данным работ некоторых авторов [74, 75], агрессивное поведение в межприступный период наблюдается у 4—7% пациентов, а недавнее исследование A. Piazzini и соавт. [76] показало, что у пациентов с эпилепсией оно наблюдается реже, чем в популяции в целом.

Считают, что основными коррелятами агрессивного поведения являются снижение когнитивных функций и полипрагмазия. В МРТ-исследовании головного мозга пациентов с височно-долевой эпилепсией [77, 78] была выявлена связь между снижением объема серого вещества в лобной доле, атрофией миндалины и агрессивностью.

D. Rosell и L. Siever [8] отметили, что агрессивность при эпилепсии часто наблюдается при левосторонней височно-долевой эпилепсии, резистентных формах эпилепсии, у пациентов с низким интеллектом, ранним дебютом эпилепсии, эпилептическим очагом в доминантном полушарии, коморбидной психопатией. По мнению некоторых авторов [79], важную роль в развитии агрессивности при височной эпилепсии играют гендерные характеристики и особенности воспитания пациентов.

Когда агрессивное поведение возникает эпизодически, вне связи с пароксизмами, его сложно классифицировать по отношению к эпилептическому пароксизму. Такие случаи наблюдаются в рамках либо коморбидных психических нарушений, либо побочных эффектов противоэпилептических препаратов (ПЭП).

ПЭП могут оказывать двоякое действие в отношении агрессивного поведения. С одной стороны, они оказывают нормотимическое действие — сглаживают колебания аффективной сферы и тем самым могут уменьшать агрессивность. Однако у пациентов с эпилепсией церебральные нейротрансмиттерные системы (в первую очередь ГАМК-, глутаматергическая) претерпевают значительную реорганизацию, и ПЭП могут иметь обратный эффект, т. е. повышать агрессивность [80, 81]. По данным C. Helmstaedter и соавт. [82], полиморфизм генов, связанных со сниженной активностью дофаминергической системы, может предрасполагать к развитию агрессивности на фоне приема леветирацетама. В некоторых случаях агрессивность может наблюдаться в рамках феномена насильственной нормализации (синдром Ландольта), который характеризуется развитием психических нарушений после назначения ПЭП, приводящего к урежению приступов [83].

Что касается отдельных препаратов, то относительно часто (1—10%) агрессивность наблюдается при приеме фелбамата, габапентина, лакозамида, ламотриджина, леветирацетама, пирампанела, топирамата, вальпроевой кислоты, вигабатрина (особенно у детей); редко (менее 1%) — карбамазепина, окскарбазепина, этосуксимида, прегабалина; нет данных о влиянии клоназепама и фенитоина [66].

Развитие агрессивности в связи с лечением эпилепсии следует рассматривать с учетом психотропных эффектов ПЭП [66]. Имеющиеся данные указывают на то, что леветирацетам, топирамат и пирампанел такие эффекты вызывают, поэтому нежелательно их назначение пациентам с психическими расстройствами в анамнезе. Противоречивые данные получены в отношении вальпроевой кислоты, зонизамида и вигабатрина. Относительно безопасны с учетом психотропных эффектов карбамазепин, окскарбазепин, габапентин, ламотриджин. Роль прочих препаратов (этосуксимед, фелбамат, фенитоин, фенобарбитал, прегабалин, тиагабин) в развитии агрессивности неясна. В одном из исследований [84] было показано, что наиболее опасен, с точки зрения психотропных побочных эффектов, леветирацетам, наименее — габапентин. В педиатрической практике назначение габапентина, фенобарбитала, вальпроевой кислоты и зонизамида связано с повышенным риском развития агрессивного поведения.

Из сказанного выше следует, что при подборе ПЭП важно учитывать анамнестические данные, а именно наличие психических расстройств у близких родственников или самого пациента в прошлом. При наличии высокого риска развития агрессивного поведения у пациента необходимо подбирать препараты, наиболее безопасные в плане развития побочных эффектов, связанных с поведенческой сферой. К группе особого риска по развитию поведенческих нарушений на фоне приема ПЭП относятся подростки, особенно с миоклонической эпилепсией (у них часто отмечается выраженная импульсивность), а также пациенты с когнитивными нарушениями в рамках деменции или задержки психического развития. В последнем случае есть вероятность развития синдрома растормаживания. В таких ситуациях наиболее оправдан выбор таких препаратов, как ламотриджин, вальпроевая кислота, карбамазепин, окскарбазепин [66].

Повышенная агрессивность у пациентов с эпилепсией может стать почвой для криминальных деяний. Целенаправленное агрессивное поведение редко наблюдается при комплексных парциальных приступах, но может иметь место в рамках психической ауры, а также пост- и межприступных психозов. Агрессивные действия в постприступном периоде более вероятны после серии приступов, а также при злоупотреблении алкоголем [6]. Вспышки агрессии могут провоцироваться даже небольшими дозами алкоголя, а после них пациенты нередко испытывают раскаяние [85].

Важно обратить внимание также на интермиттирующее эксплозивное расстройство, которое, по мнению некоторых исследователей, является одной из причин агрессивного поведения при эпилепсии. Оно проявляется спонтанными и кратковременными вспышками жестокого поведения.

При выявлении повышенной агрессивности у пациентов с эпилепсией следует прежде всего провести скрининг на коморбидные психические расстройства. Детальный анализ истории болезни необходим для того, чтобы определить природу агрессивности, которая может наблюдаться в рамках преморбидной патологии как проявление основного заболевания (эпилепсия) или коморбидной патологии, а также в качестве побочного эффекта от приема ПЭП [6].

Для уменьшения пре-, интра- и постиктальной агрессивности при эпилепсии важным условием является адекватный контроль пароксизмов. При развитии выраженного агрессивного поведения на фоне фармакотерапии эпилепсии оптимальный выход — замена препарата или снижение его дозы. Однако это не всегда возможно, особенно при фармакорезистентных формах, когда выбор препаратов ограничен и необходимо использование комбинации ПЭП. Дополнительно используются психотерапевтические подходы: техники контроля собственных эмоций, релаксационные техники, индивидуальная когнитивно-поведенческая терапия. При неэффективности перечисленных мер возможно использование атипичных нейролептиков, таких как респиридон, кветиапин, оланзапин, арипипразол; антидепрессантов, в частности селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), добавление в комбинацию ПЭП с выраженным нормотимическим действием — карбамазепина, вальпроатов. При выборе психотропного препарата по возможности необходимо учитывать их влияние на эпилептическую активность головного мозга.

При выявлении депрессии у пациентов с эпилепсией назначаются антидепрессанты — чаще всего СИОЗС и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина [86]. При этом следует учитывать лекарственные взаимодействия, наиболее часто с антидепрессантами взаимодействует вальпроевая кислота, также не следует сочетать флуоксетин с карбамазепином. Буспирон, β-адреноблокаторы также могут уменьшать агрессивность [87].

Приведенные в настоящем обзоре литературы данные показывают, что феномен агрессивности достаточно широко распространен при эпилепсии. В его основе лежат сложные нейроморфологические и нейрохимические изменения в области миндалины мозга, префронтальной коры и стриатума. С клинической точки зрения агрессивность при эпилепсии часто связана с развитием коморбидных психических расстройств. Некоторые ПЭП могут усиливать ее. Своевременный скрининг пациентов с эпилепсией на коморбидные психические расстройства, а также адекватный контроль приступов и подбор ПЭП с учетом их побочных эффектов должны позволить снизить частоту агрессивного поведения.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: mansur.kutlubaev@yahoo.com