Хроническая цереброваскулярная патология представляет собой достаточно разнородную группу заболеваний. В отечественной литературе под хронической цереброваскулярной болезнью чаще всего подразумевают дисциркуляторную энцефалопатию (традиционно используемый термин, отсутствующий в МКБ-10). Вместе с тем под хронической цереброваскулярной болезнью, как правило, понимают сосудистые когнитивные нарушения, диагностические критерии которых были предложены еще в 1993 г. группой американских исследователей NINDS-AIREN [1] и до сих пор не утратили своей актуальности. В настоящее время термин «дисциркуляторная энцефалопатия» заменен термином «хроническая ишемия мозга» (ХИМ). При постановке диагноза ХИМ решающую роль играет четкое соответствие состояния больного диагностическим критериям, одними из которых являются критерии, предложенные В.А. Парфеновым [2]. Автор подчеркивает, что при постановке диагноза ключевым моментом является наличие когнитивных расстройств неамнестического генеза. Такой подход в полной мере соответствует принципам диагностики, используемым на западе. В то же время под «маской» ХИМ очень часто скрываются другие заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, деменция с тельцами Леви, лобно-височная деменция, нормотензивная гидроцефалия, доброкачественное позиционное головокружение и другие вестибулопатии, нарушения со стороны эмоциональной сферы (депрессия, тревога) и др. Ключевым критерием постановки диагноза ХИМ является наличие признаков сосудистых когнитивных нарушений, без которых диагноз является сомнительным.

Кроме того, для объективизации диагноза необходимо использование соответствующих диагностических шкал и опросников, так как только с их помощью можно правильно определить степень выраженности когнитивных нарушений и, соответственно, назначить правильное лечение. Чаще всего для диагностики сосудистых когнитивных расстройств используется краткая шкала оценки психического статуса (Mini Mental State Examination — MMSE), которая крайне чувствительна не только к сосудистой деменции, но и к целому ряду деменций нейродегенеративного генеза [3, 4]. Однако для выявления легких и умеренных когнитивных расстройств MMSE шкала мало информативна, в связи с чем предпочтительно использовать Монреальскую шкалу когнитивной дисфункции (Montreal Cognitive Assessment — MoCA) [5].

Вместе с тем шкалы и опросники обладают определенной долей субъективизма и напрямую зависят от квалификации медицинского специалиста. Оценить динамику лечения по данным компьютерной или магнитно-резонансной томографии (КТ или МРТ) также весьма затруднительно, поскольку макроструктурные изменения развиваются в течение длительного времени и обнаруженные признаки сосудистого поражения не всегда соотносятся с выраженностью и особенностями клинической картины. Таким образом, для полноты оценки эффективности проводимой терапии целесообразно проведение как динамического нейропсихологического тестирования с использованием соответствующих шкал и опросников, так и нейрофизиологических методик. Одной из таких методик, позволяющих независимо оценить степень когнитивных расстройств, является исследование когнитивного вызванного потенциала (КВП) Р300, в реализации которого у человека активное участие принимают височно-лимбические и стволово-ретикулярные структуры. Вызванными потенциалами (ВП) называются биоэлектрические сигналы, которые возникают после определенных внешних воздействий на какой-либо анализатор. Исследование В.П. головного мозга основано на регистрации электрических ответов мозга на экзогенные стимулы (зрительный, слуховой, чувствительный), а также эндогенные события, связанные с ожиданием, распознаванием, принятием решения и инициацией двигательного ответа. Р300 — только часть сложного потенциала, возникающего в модели направленного внимания при выполнении когнитивной задачи. Процесс отбора значимого стимула включает в себя сенсорную часть, связанную с физическими параметрами и в основном отражающуюся в показателях ранних компонентов В.П. Следующим этапом являются первичное опознание и классификация стимулов, что наиболее четко отражается в негативном отклонении в области 96—250 мс после начала стимула, которое обозначают как N200. Затем следует окончательная идентификация стимула, требующая сравнения его с образцом в памяти и принятия решения в отношении связанного с ним действия. С этими событиями связан собственно потенциал Р300. Описана зависимость показателей Р300 от возраста: начиная с 7 лет имеется тенденция к уменьшению латентного периода пика Р300 вплоть до 18—20 лет, т. е. латентный период находится в обратной связи с возрастом, отражая такой процесс, как когнитивное развитие. С этого момента начинается так называемая «кривая старения», поскольку далее латентный период Р300 увеличивается со скоростью 1,25 мс/год, а его амплитуда уменьшается со скоростью около 0,1 мкВ/год. Эти изменения амплитудно-временных параметров КВП связывают с нормальным процессом старения, сопровождающимся уменьшением количества дендритных шипиков и снижением плотности синаптических контактов на уровне церебральных нейронов. Существенными преимуществами методики является объективизация получаемых данных, а также возможность выявлять ранние когнитивные нарушения. В целом ряде как отечественных, так и зарубежных работ [6—8] показана эффективность исследования Р300 для оценки выраженности когнитивных расстройств, в то же время практически отсутствуют публикации, в которых с помощью методики ВП оценивалась бы эффективность проводимой терапии у пациентов с когнитивными расстройствами.

Терапия сосудистых когнитивных расстройств делится на немедикаментозные (изменение образа жизни и физической активности, тренировка когнитивной сферы, коррекция эмоциональных нарушений, нарушений сна, астенического синдрома) и медикаментозные. Основополагающим у пациентов с ХИМ является коррекция сосудистых факторов риска — артериального давления, дислипидемии, сахарного диабета, нарушений ритма сердца, коррекция реологии крови и избыточной массы тела. Показано [9], что нормализация повышенного артериального давления может снизить риск развития деменции на 50%. Кроме того, целесообразно использование препаратов, обладающих нейропротективным, метаболическим, антиоксидантным действием, а также истинных противодементных препаратов (донепезил, ривастигмин, галантамин, мемантин) в тех или иных комбинациях, в том числе с ноотропными средствами.

Цель настоящего исследования — оценка эффективности включения цитофлавина в терапию пациентов с ХИМ и умеренными когнитивными нарушениями преимущественно сосудистого генеза, проведенная с помощью комплекса мероприятий — нейропсихологического тестирования и методики КВП.

Были обследованы 140 пациентов с ХИМ в возрасте от 60 до 74 лет.

Критерии включения в исследование: достоверный диагноз ХИМ c умеренными когнитивными нарушениями сосудистого генеза, соответствующими диагностическим критериям NINDS-AIREN и диагностическим критериям умеренного когнитивного расстройства [10], стабильность состояния по клиническому, неврологическому и гемодинамическому статусу в течение 28 сут, функциональная независимость (не более 13 баллов по шкале инструментальной повседневной активности (Extend-ADL, D. Wade, 1992) и степень инвалидизации по шкале Рэнкина не более 2 баллов.

Критерии исключения: грубые когнитивные расстройства, соответствующие критериям деменции и влияющие на возможность участия в программе (менее 20 баллов по шкале MoCA), нежелание сотрудничать в рамках программы, тяжелая степень инвалидизации, неспособность выполнять любую из процедур программы, выраженные нарушения функции почек или печени, тяжелая сердечная недостаточность, повышенная чувствительность к компонентам назначаемых препаратов (цитофлавин или этилметилгидроксиперидина сукцинат — ЭМГПС).

Все пациенты имели широкий комплекс сосудистых факторов риска: у большинства — 128 (91,4%) пациентов была артериальная гипертензия, у 86 (61,4%) пациентов — лабораторно подтвержденная дислипидемия, у 30 (21,4%) — сахарный диабет 2-го типа, у 10 (7,1%) — нарушения ритма сердца как постоянного, так и пароксизмального характера, у 30 (21,4%) — инсульт в анамнезе, у 12 (8,5%) — ишемическая болезнь сердца и инфаркт миокарда. У 46 (32,8%) больных отмечалась избыточная масса тела, 17 (12,1%) пациентов курили.

Слепым методом пациенты были разделены на две группы. В основную группу включили 77 пациентов (35 мужчин и 42 женщины, средний возраст 66,38±4,64 года), которым была назначена терапия цитофлафином (ООО «НТФФ «ПОЛИСАН»», Россия) по схеме: три курса препарата (курс — 25 сут) с перерывом между курсами от 3 до 7 сут по 2 таблетки 2 раза в день за 30 мин до еды, последний прием не позднее 18:00.

В группу сравнения вошли 63 пациента (26 мужчин и 37 женщин, средний возраст 67,48±5,22 года), которые на протяжении всего периода наблюдения получали ЭМГПС по 2 таблетки (250 мг) 2 раза в сутки, по той же схеме, что и цитофлавин. Период наблюдения за пациентами составил 90±7 сут.

Кроме того, на протяжении всего периода наблюдения пациенты обеих групп получали терапию по показаниям — антигипертензивную, сахароснижающую, антиагрегантную, гиполипидемическую и т. д.

Наблюдение проводилось в динамике: визит скрининга/начала лечения (1-й визит), визит безопасности (2-й визит, через 25 сут после включения в программу), включающий общеврачебный осмотр и опрос, и визит окончания лечения (3-й визит). При 1-м и 3-м визитах проводились оценка по MoCA и физикальный осмотр, а также исследование КВП Р300. При 2-м и 3-м визитах осуществлялись прицельный опрос пациентов о наличии у них каких-либо нежелательных явлений и оценка соматического статуса.

Дизайн исследования был утвержден разрешением Локального этического комитета ГКБ№ 1 им. Н.И. Пирогова (Протокол № 11 от 26.11.15).

Статистическая обработка материала проводилась с помощью статистического пакета SPSS 14.0. Осуществлялся как внутригрупповой, так и межгрупповой анализ. Равномерность распределения проверялась с помощью критерия Колмогорова—Смирнова. С учетом неравномерности распределения большинства переменных для количественных переменных использовались непараметрические коэффициенты Вилкоксона, Кендела (для внутригруппового анализа) и Манна—Уитни (для межгруппового анализа). Для дихотомических переменных использовался анализ с применением таблиц 2×2. Сила связи оценивалась с помощью корреляционного анализа, выполненного с помощью коэффициента ранговой корреляции Спирмена (r). Описательная статистика выполнена с использованием среднего значения исследуемых показателей, их среднеквадратичных отклонений (М±σ), медиан и 25 и 75 перцентилей (Ме [P_25; P₇₅]). Различия между показателями считались статистически значимыми при p<0,05.

В основной группе средний балл по шкале МоСА составил 23,57±1,72, что соответствовало умеренному когнитивному снижению (в группе сравнения 23,11±1,50 балла). Статистически значимой разницы между группами не обнаружено.

В основной группе исходно выраженность когнитивных расстройств по шкале MоCA составила 24,00 [23,50; 25,00] балла. На фоне проведенной терапии отмечалось увеличение до 26,00 [24,00; 26,50] балла.

Анализ показателей КВП Р300 до начала терапии выявил, что латентность с обеих сторон существенно отличалась от значений, характерных для пациентов старшей возрастной группы без когнитивных нарушений, которые в норме варьируют в пределах 280—320 мс [6, 11]. В работе O. Humberto и соавт. [12] средний показатель латентности составил 296,14±15,95 мс. В исследовании И.Б. Зуевой и соавт. [6] в контрольной группе здоровых (средний возраст 47,67±6,43 года) средний показатель амплитуды Р300 был 16,2±5,7 мкВ, в группе пациентов, страдающих ожирением и артериальной гипертензией (средний возраст 48,36±5,17 года), — 8,2±3,9 мкВ.

Анализ параметров Р300 у пациентов основной группы исходно показал существенное увеличение латентности как в левых 408,12 [399,19; 429,50] мс, так и в правых отведениях 392,64 [375,56; 416,82] мс (табл. 1).

Таким образом, включение в схему терапии цитофлавина оказало выраженное положительное влияние на когнитивную сферу пациентов, страдающих ХИМ с когнитивными нарушениями, что было подтверждено не только клиническими данными, но и нейрофизиологическими измерениями. Нежелательных явлений на приеме препарата зарегистрировано не было. Все пациенты получили терапию в полном объеме.

У пациентов группы сравнения до начала терапии выраженность когнитивных расстройств также соответствовала умеренному когнитивному снижению: медиана показателя по шкале MоCA составила 23,00 [22,00; 24,00] балла. На фоне проведенной терапии было выявлено увеличение показателя к 3-му визиту до 24,00 [24,00; 25,00] балла (табл. 2).

До начала терапии латентность как слева, так и справа существенно отличалась от значений, характерных для пациентов старшей возрастной группы без когнитивных нарушений, и была увеличена: в левых отведениях до 422,32 [389,67; 439,82] мс, в правых — до 398,38 [386,69; 410,32] мс. При оценке показателей амплитуды Р300: слева амплитуда составила 9,35 [8,11; 10,371] мкВ, справа — 6,72 [6,01; 8,14] мкВ. На фоне терапии ЭМГПС отмечено двустороннее уменьшение латентности Р300 и увеличение амплитуды Р300: слева до 10,51 [8,51; 11,07] мкв, справа до 7,51 [6,87; 9,22] (р>0,05). Нежелательных явлений при приеме препарата ЭМГПС также выявлено не было.

На фоне проводимого лечения у пациентов обеих групп отмечалось улучшение нейрофизиологических показателей, более выраженное в группе цитофлавина. Амплитуда Р300 в основной группе увеличилась в 1,3 раза слева (с 9,21 [8,36; 10,11] до 12,41 [10,23; 13,37] мкВ) и в 1,7 раза справа (с 6,48 [5,26; 7,35] до 11,04 [9,29; 12,18] мкВ), в то время как в группе сравнения рост показателей был менее значим.

По окончании терапии у пациентов обеих групп выявлено существенное улучшение когнитивных функций, более выраженное на фоне терапии цитофлавином: балл по шкале MоCA был выше в основной группе, чем в группе сравнения, — 26,00 балла против 24,00 балла. Показатель латентности слева и амплитуды с двух сторон был лучше у пациентов основной группы, чем в группе пациентов, получавших ЭМГПС (рис. 1, 2,

Подводя итоги, можно сделать следующие выводы.

Проведенное исследование подтверждает целесообразность применения препаратов, обладающих комплексным цитопротективным и энергокорригирующим действием у пациентов с когнитивными нарушениями.

Цитофлавин обладает высокой эффективностью и безопасностью (отсутствие нежелательных явлений на фоне приема препарата) и может быть рекомендован в составе комбинированной терапии когнитивных расстройств.

Полученные в настоящем исследовании данные дополняют результаты предшествующих исследований: в работе А.Г. Полунин и соавт. [14] было показано благоприятное влияние цитофлавина на проявления астении у пациентов с органическими заболеваниями головного мозга, а в одном из последних исследований Л.А. Беловой и соавт. [13] было выявлено, что препарат улучшает качество жизни у пациентов с I стадией гипертонической болезни и уменьшает выраженность астенических и вегетативных нарушений.

Использование наряду с диагностическими шкалами простых и недорогих инструментальных методов (оценки КВП Р300) у пациентов с когнитивными нарушениями может существенно объективизировать оценку динамики лечения и персонализировать подход к лечению.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: ivashchukin@gmail.com; https://orcid.org/0000-0002-6308-9706