Проблема выявления, диагностики и лечения астенических состояний — одна из актуальных в современной психиатрии. Это объясняется как чрезвычайной распространенностью (от 10 до 45% в общей популяции) этих расстройств, так и тем, что астенические симптомы являются наименее нозологически специфичными, «базовыми» по отношению к любым психическим нарушениям и входят в структуру самых разных психопатологических симптомокомплексов [1—5].

Обращает на себя внимание отсутствие четких дифференциально-диагностических критериев астенических расстройств в современных систематиках и классификациях психических заболеваний. В DSM-5 астенические состояния в качестве самостоятельной диагностической категории вообще не выделяются, а в МКБ-10 представлены в основном в рубриках органического эмоционально-лабильного (астеническое) расстройства (F06.6), неврастении (F48.0), неспецифической астении (R53), синдрома выгорания (Z73.0) и психастении (F48.8), что существенно затрудняет их диагностическое понимание, правильную прогностическую оценку и лечение [2, 4]. Особый интерес представляет изучение динамики астенических расстройств в рамках эндогенного болезненного процесса, когда возникает необходимость решения задач дифференциального диагноза, терапии, социального прогноза и путей реабилитации больных [6, 7].

При шизофрении в одних случаях астения, развиваясь в рамках депрессивных/депрессивно-бредовых состояний, носит преходящий (полностью обратимый) характер, а в других — возникая на том или ином этапе развития болезни, приобретает свойства устойчивого, психопатологически необратимого образования в рамках негативного симптомокомплекса [8—11]. Проблема психопатологической дифференциации и патокинеза астеноподобных расстройств, формирующихся в рамках негативных симптомокомплексов, остается малоизученной. Значительные трудности вызывает отграничение первичной негативной симптоматики от феноменологически сходных с ней картин, обусловленных аффективной (депрессивная) патологией или сохраняющейся продуктивной психотической симптоматикой, побочными действиями антипсихотиков, явлениями госпитализма [12, 13]. С этими положениями тесно связана проблема психофармакотерапии негативных расстройств при шизофрении, эффективность которой на данном этапе развития психофармакологии рядом авторов [14—16] оценивается как явно недостаточная.

В последнее время одним из новых подходов к решению этих вопросов является попытка анализа биологических, в том числе иммунных механизмов развития заболевания, а также использование выявленных клинико-иммунологических закономерностей в качестве параметров при уточнении диагностики этих расстройств и оценки эффективности проводимого лечения [17—20].

По современным представлениям [21—24], иммунная система и, в частности, опосредованные ею процессы воспаления вовлечены в патологический процесс при эндогенных психических заболеваниях. Показано [25], что уровень активации воспалительных реакций можно рассматривать в качестве индикатора активности текущего патологического процесса в мозге. Активация воспалительных реакций сопровождает экзацербацию психоза, в то же время в ремиссии их выраженность снижается [26]. Установлено, что разные этапы динамики эндогенных психических заболеваний могут отличаться характерным спектром выявляемых воспалительных маркеров, т. е. характеризуются определенными иммунотипами [27, 28]. В качестве таких воспалительных маркеров могут выступать различные медиаторные молекулы (цитокины, острофазные белки) [29, 30], а также протеолитические ферменты, принимающие участие в регуляции проницаемости сосудистой стенки. К ним относится лейкоцитарная эластаза (ЛЭ) — сериновая протеаза, являющаяся индикатором функциональной активности нейтрофилов (основных эффекторных клеток воспаления) [17]. Показано [27], что повышение активности ЛЭ значимо коррелирует с тяжестью и активностью шизофренического процесса, остротой психоза, оцененных клинико-психопатологически и с использованием психометрических шкал. На этапе ремиссии наблюдается снижение активности показателей воспаления, в том числе ЛЭ, не достигающее, однако, нормативных показателей, что свидетельствует о пролонгированном течении патологического процесса в мозге, хотя и меньшей интенсивности [31]. Предположительно, включение иммунотропных препаратов в комплексную терапию психопатологических расстройств на этапе ремиссии может способствовать более полной их редукции.

Цель исследования — проведение дифференцированного анализа клинико-психопатологических и иммунологических особенностей астенического симптомокомплекса у больных шизофренией и изучение на основании полученных данных возможности использования иммунотропного препарата бестим в комплексной терапии этих состояний.

Исследование проведено в Отделе по изучению эндогенных психических расстройств и аффективных состояний (руководитель — акад. РАН А.С. Тиганов) и в лаборатории нейроиммунологии (руководитель — проф. Т.П. Клюшник) Научного центра психического здоровья на базе Орловской психиатрической больницы (главный врач А.В. Шпак).

В исследование были включены пациенты, находящиеся на длительном лечении в указанной больнице. Были обследованы 43 мужчины в возрасте от 20 до 55 лет (средний — 39,5±7,77 года) с приступообразно-прогредиентной (по МКБ-10 F20. x1) (88,4% — 38 человек) и непрерывной (параноидная) (F20.00) (11,6% — 5 человек) формой шизофрении на разных этапах ее течения. Средний возраст пациентов во время манифестации заболевания составил 22,2±4,2 года, средняя длительность заболевания — 18,9±9,5 года. У 24 (55,8%) пациентов длительность заболевания составила больше 15 лет, у 6 (14,0%) — от 10 до 15 лет, у 8 (18,6%) — от 5 до 10 лет, у 5 (11,6%) — до 5 лет. Все больные проходили длительное лечение в стационаре более 1 года (в среднем 4,5±2,98 года). Инвалидность I—II степени имели 38 (88,4%) пациентов.

По клинико-психопатологической картине в период приступа или экзацербации болезни у 27 (62,8%) больных наблюдались психозы параноидной структуры, из них у 24 (55,8%) — в рамках приступообразно-прогредиентного течения, у 3 (7,0%) — непрерывного (параноидное). У 7 (16,3%) больных отмечались психозы аффективно-бредовой структуры в рамках приступообразно-прогредиентного течения, у 5 (11,6%) — парафренные состояния, причем у 3 (7,0%) из них — в рамках приступообразно-прогредиентного течения (острая парафрения), а у 2 (4,6%) — непрерывного (хроническая). Только у 4 (9,3%) больных имели место состояния с преобладанием полиморфной симптоматики, включающей неврозо-, психопатоподобные и рудиментарные психотические расстройства в рамках малопрогредиентной приступообразной шизофрении. Продуктивная симптоматика у всех больных к моменту исследования была купирована. В клинической картине формирующейся ремиссии у большинства пациентов к моменту обследования преобладали негативные расстройства различной степени выраженности в сочетании со сверхценными ипохондрическими или аффективными (депрессивные) нарушениями.

Оценка состояния пациентов в динамике была проведена методом клинического наблюдения, а также по данным шкал PANSS и оценки астении MFI-20 [32].

Критериями невключения больных в исследование были наличие зависимости от психоактивных веществ; органические заболевания ЦНС, связанная с приемом антипсихотиков выраженная экстрапирамидная симптоматика, острые инфекционные заболевания, обострения хронических соматических заболеваний, аллергические и аутоиммунные заболевания, а также наличие противопоказаний для использования иммуномодулятора (индивидуальная непереносимость препарата).

В соответствии с целью исследования в сыворотке крови пациентов определяли активность воспалительных маркеров — ЛЭ и острофазного белка α1-протеиназного ингибитора (α1-ПИ), входящих в медицинскую технологию Нейро-иммуно-тест [25]. Активность Л.Э. в сыворотке крови определяли энзиматическим методом и оценивали в нмоль/мин·мл [33]. Функциональную активность α1-ПИ определяли спектрофотометрическим методом и оценивали в ингибиторных единицах на мл (ИЕ/мл) [34].

Все пациенты в период исследования находились на традиционной антипсихотической терапии (галоперидол, хлорпромазин, хлорпротиксен, трифлуоперазин, кветиапин, рисперидон, клозапин) в соответствии с клиническими показаниями. Для оптимизации терапевтического эффекта им дополнительно проводили аугментацию иммунотропным препаратом бестим (производство ФГУП «Государственный научно-исследовательский институт особо чистых биопрепаратов» Федерального медицинского биологического агентства России, Санкт-Петербург) в растворе по 100 мкг в 1 мл воды для инъекций внутримышечно 1 раз в сутки ежедневно, курс лечения — 5 дней.

Динамическое психометрическое обследование пациентов проводили 3 раза: перед началом лечения бестимом, сразу после окончания курса иммунотропной терапии (через 5 дней) и через 1 мес после ее окончания.

Статистическую обработку результатов проводили с использованием пакета программ Statistica 7 (для Windows, «Stat Soft., Inc.», США). Непараметрические данные представлены в виде медианы (М) и значений 25-го и 75-го перцентилей. Использовали уровень значимости p<0,05. Достоверность различий определяли по U-критерию Манна—Уитни для независимых групп. Сравнение зависимых величин осуществляли с использованием парного критерия Вилкоксона (W). Для оценки связей между показателями применяли коэффициент корреляции Спирмена (R).

Исследование проводили с соблюдением современных норм биомедицинской этики. Все обследуемые дали письменное информированное согласие на участие в нем.

На основании клинико-психопатологического обследования у всех больных на момент включения в исследование были диагностированы состояния, содержащие признаки эндогенной астении разной степени выраженности: жалобы на повышенную психическую утомляемость, ослабление или утрату способности к продолжительному умственному напряжению, снижение психической активности и затруднения при выполнении элементарных видов интеллектуального труда, субъективное ощущение усталости и разбитости, гиперестезию к внешним раздражителям, раздражительность, трудности концентрации внимания и усвоения информации. Также часто выявлялись нарушения сна (преимущественно трудности засыпания).

Типичным признаком астении являлась малая связь астенических проявлений с внешними воздействиями или интенсивностью труда пациента (так называемый «принцип несоответствия», описанный ранее Я.П. Фрумкиным и И.Я. Завилянским [35]). Симптомы психической астении явно преобладали над признаками физического утомления. Характерным было отчетливое снижение продуктивности при выполнении интеллектуальных заданий (например, батарея психологических тестов), в то время как умеренная физическая нагрузка (зарядка, прогулка) часто улучшала состояние больных.

У 37 (86,0%) больных в картине астенического симптомокомплекса отмечались выраженные вегетативные расстройства с преобладанием симпатико- (головная боль, повышение артериального давления, тахикардия) либо парасимпатикотонии (головокружение, снижение артериального давления, брадикардия, диспепсия).

У 6 (14,0%) больных имели место сверхценные ипохондрические идеи, в картине которых отмечалось отчетливое несоответствие обилия описанных выше жалоб поведению, в котором наблюдались монотонная стеничность, многоречивость, настойчивость в требовании повышенного внимания со стороны медперсонала, бесед с врачом, консультаций специалистов, дополнительных обследований при длительном, порой многочасовом изложении разнообразных жалоб без признаков утомления. Истинная истощаемость при исследовании психического статуса больных не выявлялась. Отсутствие сопряженности между интенсивностью фоновой астении и выраженностью ипохондрических переживаний также являлось важным дифференциально-диагностическим критерием [36].

При иммунологическом обследовании пациентов было установлено, что показатель ЛЭ составил 196,5 [150,8; 260,3] нмоль/мин·мл, а α1-ПИ — 49,4 [26,9; 65,8] ИЕ/мл (соответствующие нормативные значения 150—200 нмоль/мин·мл и 25—35 ИЕ/мл (p<0,001).

При первичном психометрическом обследовании пациентов (табл. 1)

При иммунологическом обследовании в общей группе пациентов выявлено повышение активности α1-ПИ (49,4 [26,9; 65,8] ИЕ/мл, p<0,001) и не отличающаяся от нормативных значений активность ЛЭ (196,5 [150,8; 260,3] нмоль/мин·мл, p>0,05).

Выявлена обратная корреляционная связь между активностью ЛЭ и выраженностью психической астении (R= –0,37, p<0,05).

Таким образом, получили подтверждение данные о том, что астенические расстройства у больных шизофренией, находящихся длительное время в условиях психиатрической больницы, сопряжен с повышением функциональной активности α1-ПИ и неизмененной по сравнению с контролем энзиматической активностью ЛЭ, что отличает их от пациентов с шизофренией как в острой стадии заболевания, так и в стадии ремиссии или ее становления при выписке из стационара [27].

Для острой стадии заболевания, как было показано Т.П. Клюшник и соавт. [25], характерно существенное повышение энзиматической активности ЛЭ — протеазы, содержащейся в азурофильных гранулах нейтрофилов и выбрасывающейся во внеклеточное пространство при стимуляции этих клеток различными стимулами в ходе развития воспалительного ответа. Роль Л.Э. заключается в увеличении проницаемости сосудистой стенки (в случае заболеваний мозга — сосуды гематоэнцефалического барьера) для проникновения фагоцитов в очаг воспаления, т. е. лейкоцитарная эластаза принимает непосредственное участие в осуществлении эффекторного звена воспаления. Антипротеазной активностью обладает ряд белков острой фазы (α1-антитрипсин, антихимотрипсин, α2-макроглобулин), синтез которых индуцируется в печени провоспалительными интерлейкинами. Их важная функция состоит в ограничении воспалительных реакций и ингибировании активности протеаз гранулоцитов. Таким образом, повышение активности ЛЭ, сопровождаемое повышением активности α1-ПИ, характеризует активацию воспалительного механизма, направленного на восстановление нарушенного гомеостаза, определяемого в данном случае патологическим процессом в мозге.

Вместе с тем в обследованной группе больных наблюдался значительный разброс иммунологических показателей, в большей мере касающийся активности ЛЭ, для которой наблюдалось как превышение значений, так и существенное их снижение по отношению к контролю, встречались также пациенты с активностью ЛЭ в диапазоне контрольных значений. В связи с этим все обследованные были разделены на иммунологические подгруппы — иммунотипы, в каждом из которых были проанализированы особенности психопатологической симптоматики и астенического симптомокомплекса (табл. 2).

1-й иммунотип выявлен у 14 (32,5%) человек с умеренным повышением активности ЛЭ и α1-ПИ по сравнению с нормативными значениями (p<0,001).

Несмотря на то что на первый план в состоянии этих больных выступала астеническая симптоматика, при детальном психопатологическом обследовании у 85,7% пациентов этой группы выявлялись те или иные признаки депрессии: нечеткие суточные колебания состояния с улучшением к вечеру, присутствие, хотя и стертого, тимического компонента депрессии (пессимистическое содержание господствующих представлений при внешней безучастности больных, идеи самообвинения и малоценности, пассивные суицидальные мысли — «хорошо бы все быстрее закончилось»; «жизнь не сложилась»; «вот бы заснуть и не проснуться» и т. д.); признаки идеаторного торможения; отдельные проявления моторного компонента депрессии (медлительность, неловкость, угловатость, неточность тонких движений); имеющиеся у большинства больных признаки повышенной рефлексии с ощущением своей измененности сочетались с возможностью анализа наступивших с ними перемен; появление на фоне преобладающего безразличия кратковременных эпизодов тоскливого настроения; умеренно выраженные вегетативные симптомы (нарушения сна и аппетита, колебания артериального давления и массы тела). У части больных депрессивные расстройства, в структуре которых имела место астеническая симптоматика, нередко имели сезонный характер, в то время как собственно астенические симптомы были достаточно стойкими и лишь усиливались в периоды гипотимии. Данная группа была условно названа «аффективно-астенической». Наблюдаемый у этих пациентов астенический симптомокомплекс развивался в рамках депрессии с выраженными астеническими проявлениями, что отражало активную стадию патологического процесса.

2-й иммунотип был выявлен у 29 (67,4%) человек, он характеризовался повышением активности α1-ПИ по сравнению с контролем, но с «нормальной» или сниженной активностью ЛЭ, т. е. пациенты обнаруживали преимущественно активацию медиаторного звена с недостаточной или сниженной активностью эффекторного звена воспалительного ответа.

При психопатологическом обследовании в клиническом статусе 69% пациентов этой группы выявлялись сходные жалобы, но с преобладанием в психическом статусе монотонности, стереотипности, эмоциональной нивелированности и ригидности психических функций, лишенных описанных выше признаков гипотимии. Эта группа была условно названа «негативно-астенической». В клинической картине преобладали негативные расстройства различной степени выраженности в виде редукции энергетического потенциала, эмоциональной нивелировки с рациональной оценкой окружающего, нарастающего аутизма, апатии, абулии, психопатоподобных изменений личности по типу фершробен. Собственно астеническая симптоматика проявлялась недостаточным, поверхностным осмыслением заданий при выполнении психологических тестов, недостаточной умственной продуктивностью, трудностями ориентации в нестандартных условиях. Отмечались эпизоды повышенной раздражительности, сенситивности, ранимости, плаксивости, неадекватной оценки малозначимых событий в качестве психотравмирующих, которые возникали на фоне отгороженности от окружающего, нередко враждебного отношения к родным и знакомым. После даже незначительных интеллектуальных нагрузок на передний план в статусе больных выступали нерезко выраженные нарушения мышления — соскальзывание, единичные шперрунги, витиеватость мышления, склонность к рассуждательству. Ощущение постоянной усталости, переутомления не проходило даже после длительного периода отдыха. Несмотря на то что пациенты выглядели вялыми, опустошенными, депримированными, никто из них не жаловался на пониженное настроение. Астенические симптомы носили стойкий и монотонный характер и не зависели от времени года.

Проанализированные в данном исследовании воспалительные маркеры, характеризующие медиаторное и эффекторное звенья воспалительного ответа, отражают особенности астенического симптомокомплекса при психопатологически различных синдромах в рамках эндогенного процесса.

Необходимо отметить, что иммунологические и клинические подгруппы совпали не полностью, но с высокой степенью корреляции: в подгруппе с 1-м иммунотипом оказалось 85,7% больных с астено-депрессивным состоянием, а со 2-м — 69% пациентов из «негативно-астенической» подгруппы.

У пациентов с выделенными иммунотипами была прослежена динамика клинического состояния с оценкой по шкалам PANSS и астении MFI-20 до начала лечения бестимом, через 5 дней по завершении курса лечения и через 1 мес после окончания терапии. Полученные результаты представлены на рисунке.

Из приведенных данных видно, что комплексная терапия с использованием иммунотропного препарата бестим способствовала полной или частичной редукции большинства клинических проявлений астенического симптомокомплекса у всех больных в рамках как депрессии, так и негативных расстройств. Однако более значимая регрессия астенического симптомокомплекса по шкале MFI-20 и снижение общего балла по PANSS на отдаленном этапе исследования наблюдались в группе пациентов со 2-м иммунотипом (p<0,001). Предположительно недостаточная функциональная активность нейтрофилов (по активности ЛЭ) может рассматриваться в качестве предиктора наибольшей эффективности сочетанного лечения астенического симптомокомплекса с применением иммуномодулятора бестим и способствует оптимизации его терапии.

Таким образом, в настоящем исследовании выявлены варианты астенического симптомокомплекса у пациентов с приступообразной и непрерывнотекущей шизофренией, находящихся длительное время в психиатрической больнице с интенсивным наблюдением. Показано, что выявленные варианты астенического симптомокомплекса характеризуются также определенными особенностями иммунного статуса пациентов (иммунотипом), которые могут рассматриваться как маркеры психического состояния. Введение в комплексную терапию препарата бестим способствует значительной редукции астенической симптоматики у всех обследованных пациентов; предиктором его наибольшей эффективности в плане редукции симптомов эндогенной астении является «нормальная» или сниженная по сравнению с нормативным показателями активность ЛЭ, сочетающаяся с повышением активности острофазного белка α1-ПИ (2-й иммунотип). Такое соотношение исследованных маркеров воспаления, вероятно, отражает исходную функциональную недостаточность эффекторного звена воспалительной реакции, характеризующую преимущественно негативно-астенический вариант астенического симптомокомплекса.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: a.v.yakimets@mail.ru