Деменция альцгеймеровского типа, обусловленная первичным нейродегенеративным процессом, в течение длительного времени (месяцы или даже годы) может развиваться бессимптомно или с минимальными клиническими проявлениями (синдром мягкого когнитивного снижения — МКС). В тех случаях, когда МКС характеризуется амнезией, его обозначают как МКС амнестического типа (аМКС). Такой синдром часто занимает промежуточное положение между возрастной нормой и деменцией. Установлено, что от 3 до 15% случаев аМКС в течение одного года трансформируется в деменцию; за 6 лет почти у 80% пациентов с синдромом аМКС развивается болезнь Альцгеймера (БА) [1].

Выявление прогностических критериев развития БА у пациентов пожилого возраста с аМКС позволит в перспективе сделать их объектом превентивной терапии БА и других заболеваний, приводящих к развитию деменции. В связи с этим установление факторов, предрасполагающих к развитию БА, а также тех или иных биологических маркеров аМКС является одной из актуальных задач геронтологической психиатрии и неврологии.

Среди множества факторов, предрасполагающих к развитию БА, значительное место отводится хроническому воспалению, а в качестве иммунных маркеров рассматриваются повышенные уровни медиаторных и острофазных молекул в сыворотке/плазме крови: интерлейкина 6 (ИЛ-6), С-реактивного белка (СРБ) и α₁-протеиназного ингибитора (α₁-ПИ) [2—5]. Однако повышение уровня провоспалительных цитокинов и острофазных белков в крови не является специфичным для БА, а характерно для других нейродегенеративных заболеваний [6—8].

Ранее нами [2—5] было выявлено достоверное снижение активности лейкоцитарной эластазы (ЛЭ) в крови пациентов с БА по сравнению с контролем, сочетающееся с повышенной активностью уровней α₁-ПИ, ИЛ-6 и СРБ, что не характерно для других форм деменции. В работе А.Н. Симонова и соавт. [9] была построена модель логистической регрессии, связывающая активность ЛЭ и α₁-ПИ с вероятностью наличия у пациента Б.А. Модель строилась на основании обследования двух групп: 1-й группы, включающей 91 пациента с БА, и 2-й (контрольной) группы, в которую вошли 37 здоровых аналогичного возраста без клинических признаков соматической и психической патологии. Эта модель была использована для выявления высокого риска БА в группе пациентов с аМКС.

Для математического подтверждения наличия подгруппы пациентов с высоким риском БА среди пациентов с аМКС, выявленной с помощью модели логистической регрессии, целесообразно провести кластерный анализ этой же выборки пациентов с использованием тех же классифицирующих признаков: ЛЭ и α₁-ПИ. Если подгруппы, выявленные этими двумя независимым методами, будут иметь совпадение, это должно являться дополнительным подтверждением возможности выделения пациентов с высоким риском развития БА среди больных с аМКС по определению в их крови энзиматической активности ЛЭ и функциональной активности α₁-ПИ.

Цель настоящего исследования — оценка риска развития БА у пациентов с синдромом аМКС на основе кластерного анализа и логистической регрессии с использованием таких маркеров воспаления, как энзиматическая активность ЛЭ и функциональная активность α₁-ПИ.

Материал и методы

База данных аМКС включала 78 пациентов (25 мужчин и 53 женщины) в возрасте от 44 до 89 лет (средний возраст 69,1±9,95 года), находившихся на амбулаторном лечении в клинике Научного центра психического здоровья.

Энзиматическую активность ЛЭ и функциональную активность α₁-ПИ определяли при помощи методов, описанных в предыдущих публикациях [10, 11].

В предлагаемой работе для оценки количества кластеров в исследуемой выборке пациентов с аМКС использовали алгоритм кластеризации на основе одномерной оценки плотности ядра (kernel density estimation), а для распределения объектов по кластерам использовали итеративный алгоритм k-средних (k-means) [12—14].

Классификацию пациентов с аМКС по вероятности риска БА проводили на основе модели логистической регрессии, полученной в работе А.Н. Симонова и соавт. [9].

Статистическую обработку данных осуществляли с использованием программ R (R version 3.2.4) и STATA (version 12.1).

Результаты и обсуждение

Основные результаты обследования пациентов приведены в табл. 1.

На рис. 1 и 2

приведены оценки плотности вероятности для активности ЛЭ и α₁-ПИ, полученные при помощи одномерной оценки плотности с использованием гауссовой функции ядра. На них видно, что и активность ЛЭ, и функциональная активность α₁-ПИ демонстрируют более или менее выраженную бимодальность. Наличие двух мод свидетельствует о наличии в изучаемой выборке двух кластеров.

При помощи итеративного метода k-средних объекты распределяются в заданное число групп. Таким образом, оценив число кластеров при помощи метода ядерной оценки плотности, метод k-средних оптимальным образом распределяет объекты по кластерам. Результаты кластеризации методом k-средних приведены ниже в сопоставлении с результатами, полученными методом логистической регрессии.

В табл. 2 дана

описательная статистика результатов кластеризации и результатов логистической регрессии выборки пациентов с аМКС.

Таким образом, кластер 1 и группа с высоким риском БА и кластер 2 и группа с низким риском БА очень близки по своим характеристикам. Общее совпадение объектов, вошедших в кластеры и группы риска БА, составило 94%. Всего пять кластерных объектов не совпали с объектами, входящие в группу риска БА.

На рис. 3 представлена

диаграмма распределения объектов по кластерам и по группам риска в пространстве активности ЛЭ/α₁-ПИ. Пять кластерных объектов, не совпавших с объектами групп риска БА, оценивались как неопределенность (на рис. 3 обозначены горизонтальной чертой).

Полученные в настоящей работе результаты показывают, что кластеризация методом k-средних и классификация при помощи логистической регрессии приводят к практически совпадающим результатам: общее совпадение объектов, вошедших в кластеры и в группы риска БА, составило 94%. Такое высокое совпадение двух различных методов группировки подтверждает высказанное ранее положение о возможности выявления пациентов с высоким риском БА среди пациентов с аМКС по активности ЛЭ и α₁-ПИ в крови пациентов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: anatoly.simonov@psychiatry.ru