Известно, что депрессия относится к одному из самых распространенных и наиболее интенсивно изучаемых психических заболеваний. Но несмотря на длительное и всестороннее ее изучение и усилия ученых многих стран, нейробиологические основы депрессии и ее лечение остаются недостаточно разработанными областями современной психиатрии. Между тем существующая сейчас концепция персонализированной медицины предполагает интегративный подход к ведению пациента с депрессией с учетом всего комплекса психопатологических, соматических и нейробиологических проявлений болезни, оценкой факторов, способных изменять течение и клинические проявления заболевания, прогнозировать исход и результативность лечения, включая ситуационно-средовые факторы и личностные особенности пациента. Но такой подход должен быть подкреплен убедительной доказательной базой. Именно этому аспекту современного состояния проблемы депрессий посвящен настоящий обзор.

В 80-х годах прошлого столетия основные надежды в вопросах не только понимания биологии депрессии, но и определения характеристик, которые могли бы лечь в основу диагностики и лечения, были связаны с выявлением биомаркеров. В 1980 г. при презентации классификации DSM-III было высказано предположение [1], что ко времени появления DSM-IV для большинства заболеваний будут идентифицированы биомаркеры. Тем не менее до настоящего времени ни один психиатрический диагноз, за исключением некоторых неврологических расстройств, не может быть подтвержден лабораторными или инструментальными методами [2]. Поиск биологических маркеров при депрессии затруднен из-за отсутствия единой патогенетической концепции, сложности измерения и непостоянства активности множества метаболитов, предполагаемо участвующих в ее патогенезе. В 2017 г. Strawbridge и соавт. [3] в своей обзорной работе представили несколько направлений биологических исследований, на которые следует сфокусировать внимание при изучении патофизиологии депрессии. Помимо геномики и эпигеномики, сравнительно давно применяемых в психиатрических научных работах, определенные ожидания исследователи связывают с развитием постгеномных технологий, в основе которых лежит определение продуктов генной экспрессии на разных стадиях: транскриптомика, протеомика, метаболомика. Эти дисциплины представляются им, а также A. Amare и соавт. [4] чрезвычайно перспективными как потенциальные источники выявления большого количества маркеров. Некоторые авторы [5, 6], учитывая данные о связи микрофлоры и риска развития депрессивных расстройств (ДР), подчеркивают важность изучения микробиома человека в аспекте способности влияния на психическое здоровье.

Имеющиеся данные показывают определенную связь депрессивной симптоматики с функцией нейротрансмиттерных систем, нейротрофических факторов, нейроэндокринных, противовоспалительных систем. Однако соответствующие результаты достаточно разноречивы и иногда противоречат друг другу [7]. Несмотря на значительное количество молекулярно-генетических исследований, в том числе полногеномных, не было также выявлено патогномоничных генетических маркеров депрессии [8—12]. Так, в одном из полногеномных исследований [8], которым было охвачено 34 549 пациентов, ни для одного локуса не было получено ассоциации с диагнозом Д.Р. Некоторый успех был достигнут в фармакогеномике [13, 14], когда был выявлен ряд генов-кандидатов в качестве предикторов эффективности терапии антидепрессантами и риска развития побочных эффектов: гены белков серотонинергической системы, транспортных белков семейства ABC, изофрементов системы цитохрома Р450. Были разработаны [15] даже клинические рекомендации по применению результатов фармакогенетического тестирования при терапии депрессии. Но следует признать, что лишь небольшая часть назначений антидепрессантов проводится с использованием такого тестирования [4]. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов [16] США (FDA) включило определение фенотипа метаболизма по генетическим изменениям изоферментов цитохрома Р450 CYP2D6 и CYP2С19 в регламент исследований при назначении ряда антидепрессантов. До этого некоторые коммерческие организации разработали [17] диагностические наборы для подбора терапии антидепрессантами на основе генетических исследований, но ни один из них не был аккредитован FDA. Основное затруднение на пути распространения фармакогенетического тестирования в клинической психиатрической практике связано с тем, что, несмотря на валидность данных методик, их преимущество перед традиционным подбором терапии не доказано в рандомизированных контролируемых исследованиях [13].

По мнению многих специалистов [2, 3, 13, 18], одной из причин отсутствия успеха в биологических исследованиях является попытка найти специфические изменения в очень гетерогенной группе различных депрессивных состояний. Обратимся к одной из основных диагностических категорий — большому Д.Р. Согласно действующим классификационным системам данный диагноз ставится путем установления определенного набора симптомов. В МКБ-10 [19] диагноз ДР устанавливается при наличии депрессивных симптомов, сумма которых достигает определенного порогового значения [20]. При этом предусмотрено разделение их на типичные (гипотимия, ангедония и анергия) и распространенные (ухудшение концентрации и внимания, пессимистическая оценка, чувство вины и самоуничижение, психомоторная ретардация или ажитация, суицидальные мысли, нарушенные сон и аппетит). В классификации DSM-5 [21] представлен тот же список симптомов, но несколько подробнее описаны критерии их определения. Здесь облигатными являются симптомы сниженного настроения и ангедонии; симптомы должны существовать не менее 2 нед, негативно влиять на социальное функционирование, не являться следствием другой соматической или психической болезни или реакцией горя в ответ на тяжелую личную потерю.

Изложенный алгоритм, позволяющий «подсчитать» диагноз и оценить тяжесть расстройства путем суммирования симптомов, удобен при практическом применении, но такой конструкт изначально должен быть основан на предположении, что ДР представляет собой однородное заболевание и все депрессивные симптомы являются взаимозаменяемыми, имеют сходное происхождение и равнозначно весомы при анализе. Однако ни клинико-психопатологические исследования, ни изучение патофизиологических механизмов, биологических маркеров или генетических ассоциаций не дают оснований утверждать, что большое ДР представляет собой синдромальную единицу со свойственной ей структурой и динамикой. Данный диагноз, построенный на принципах не классификации, а систематизации, был удобен в свое время для практического применения и врачам, и исследователям, но в настоящее время категориальная модель классификаций препятствует прогрессу в исследовании патофизиологических механизмов, идентификации биомаркеров и оптимизации антидепрессивного лечения.

Следует также упомянуть отказ американской психиатрии от деления депрессии на эндогенную и экзогенную, который явился следствием результатов эпидемиологических исследований в 60-е и 70-е годы XX века, показавших отсутствие клинически значимых различий при терапии депрессии различного генеза [22].

Попытки в дальнейшем типологизировать ДР не дали ожидаемых результатов [18, 22—24]. В литературе описано, по меньшей мере, 15 подтипов депрессии, дифференциация которых проводилась на основе выраженности депрессивной симптоматики, конкретных комбинаций симптомов (меланхолическая, атипичная, психотическая), особенностях дебюта заболевания (возраст в период начала заболевания, сезонность фаз, послеродовые депрессии), особенностях течения (однократный эпизод, рекуррентное, хроническое течение) [18, 25, 26]. Однако, если рассматривать концепцию классификации как структуры, построенной на основе единства этиологии и патогенеза, клинико-психопатологических проявлений болезни и их динамики [27], то вопрос типологии депрессии остается нерешенным. Применение в клинической практике также не имело успеха, так как выделение типов депрессии не могло объяснить их этиологию, течение болезни или прогнозировать результат лечения [26, 28, 29].

Следует также отметить, что лишь небольшое число исследований, посвященных вопросу идентификации различных клинических вариантов депрессии, были проведены с использованием статистических подходов [24]. Преимущественно использовались факторный анализ, кластерный анализ и основанный на нем латентно-классовый анализ (Latent Class Analysis, LCA) [24, 30]¹.

Результаты работ с применением кластерного и латентно-классового анализа показали разделение депрессии на группы по тяжести депрессии, однако профили депрессивной симптоматики между кластерами значительно не различались. Полученное в некоторых работах деление на типичную и атипичную депрессию было основано чаще всего на одном различающемся симптоме. Так, исследования F. Lamers и соавт. [35] и Y. Milaneschi и соавт. [36] показали сходные результаты, выделив группы умеренной, тяжелой типичной (F. Lamers и соавт. [35] называют ее меланхолической) и тяжелой атипичной депрессии. При этом типичная и атипичная депрессии различались только по одному симптому — снижению/увеличению аппетита и массы тела, что делает сомнительной валидность полученных результатов. Показатели внутри кластеров при латентно-структурном анализе должны быть независимыми, т. е. специфически принадлежащими к определенному кластеру (депрессивному подтипу). Но в этом случае учитывались имеющие полярные значения симптомы (инсомния и гиперсомния, снижение и увеличение массы тела/аппетита, психомоторная ретардация и ажитация), которые, являясь взаимоисключающими, не могут быть названы независимыми.

Более четкие результаты были получены при изучении депрессии у соматических больных [37, 38]. Были выделены два характерных профиля депрессивной симптоматики. К первому был отнесен профиль, который определяют снижение настроения, потеря интереса, пессимистическая оценка, проблемы концентрации внимания, суицидальные мысли. Второй профиль был представлен комбинацией симптома усталости, психомоторной ретардации, нарушений аппетита и сна. Следует отметить, что такое математическое разделение депрессивных симптомов на профили (кластеры) имеет и эмпирическое подтверждение — отнесение их к когнитивным (когнитивным/аффективным) и соматическим симптомам (например, при использовании опросника Patient Health Questionnaire — PHQ-9 [37, 39, 40]). Однако неясно, возможно ли перенести такой способ группирования симптомов на все ДР.

Результаты работ, применявших различные методы факторного анализа (подтверждающий факторный анализ, поисковый факторный анализ и анализ главных компонент), при попытке типологизировать депрессивную симптоматику, оказались весьма разноречивыми [24], поскольку в них варьировали как сами учитывающиеся факторы, так и их количество (от 2 до 7), объясняя от 36,8 до 79,3% от общей дисперсии. Наиболее постоянным было определение максимальной «нагрузки» двух основных симптомов депрессии (печаль и потеря интереса) по одному фактору. Второй фактор объяснял дисперсию симптомов психомоторной ретардации и усталости. На соответствие и стабильность полученных результатов влиял дизайн исследований: выбор метода статистического анализа, размер выборки, число рассматриваемых переменных, выбор числа факторов и критериев оценки качества [24]. Необходимо также учитывать особенности самой психометрической оценки (применение различных диагностических инструментов, дихотомическая или порядковая оценка симптомов, сильная корреляция между параметрами в рамках одной шкалы) [24, 25].

Ряд исследователей [41—48] применяют другую стратегию изучения психопатологии депрессии и ее структуры: определяют отдельные симптомы, их выраженность, взаимосвязь и динамику. Данный подход основан на концептуальном понимании депрессивного симптома как феномена, составляющего «сущность» болезни, а не внешнее ее проявление [41—44]. В этих случаях психопатологические симптомы рассматриваются как автономные составляющие [45], которые имеют свои генетические, нейроморфологические и психологические основы [46] и могут не быть следствиями общей причины [47, 48]. Предполагается, что установление патофизиологических механизмов, объясняющих взаимоотношение между симптомами, может способствовать пониманию патогенеза депрессии.

Некоторые исследователи [49—51] считают, что отдельные депрессивные симптомы различаются по их влиянию на социальное функционирование больного, на реакцию в ответ на психотравмирующие ситуации, связь с биологическими маркерами и факторами риска. Обращается также внимание [52, 53] на то, что они могут иметь значение в ответ на терапию в целом. В связи с этим заметим, что в перечень наиболее распространенных побочных эффектов антидепрессантов входят те же самые симптомы, что определяют депрессию (усталость, бессонница или сонливость, нарушения аппетита и половой функции) [18].

Изучение связи между депрессивными симптомами и их динамическими характеристиками наиболее перспективно с применением сетевого анализа [43, 54], когда симптоматика в целом рассматривается как сеть, в которой отдельные симптомы являются узлами, а причинно-следственные связи обеспечивают соединение между ними [43, 44, 46]. Взаимодействие между симптомами внутри сети — это основополагающий принцип сетевого подхода [43, 48]. С позиций сетевой теории наличие причинно-следственной связи означает, что если внешний (по отношению к сети) фактор меняет один симптом, то изменится также распределение других симптомов [46, 55]. Сетевая структура определяется не только прямыми связями между симптомами, но и рекуррентными их взаимоотношениями, опосредованными силой корреляции между ними. Примером, который приводит D. Borsboom [49], описывая «островок» внутри сети депрессивных симптомов, может служить бессонница, оказывая прямое значительное влияние на утомляемость, и с меньшей силой, опосредованно через симптомы ангедонии и нарушений концентрации, — на чувство вины. Сетевой анализ предлагает основу для интеграции биологического, психологического, социологического подходов в изучении депрессии, а представление сети в математической форме, возможно, позволит моделировать не только развитие расстройств, но и эффект различных терапевтических вмешательств.

Был проведен ряд поисковых исследований, отражающих попытку картировать сетевую архитектуру депрессивной симптоматологии [54—57]. Так, одно из исследований [56] показало, что на риск развития первого депрессивного эпизода наиболее сильно влияли базовые значения таких симптомов, как потеря интереса, сниженное настроение, утомляемость и нарушения концентрации внимания. Эти же симптомы, по данным, полученным в другом исследовании [57], являлись центральными в сетевой модели и наиболее сильно влияющими на другие депрессивные симптомы. Сетевой анализ показал, что отдельные депрессивные или тревожные симптомы имеют более сильные взаимосвязи внутри каждой нозологической группы депрессии, нежели между группами. При этом сила этих корреляций увеличивалась по мере снижения выраженности симптоматики в результате лечения.

Крайне важно методологическое обеспечение исследований депрессии с применением статистических методов. Очевидная проблема, которую необходимо решить при планировании подобных исследований, — это учет гетерогенности изучаемых феноменов. Поэтому целесообразно формировать как можно более гомогенные группы больных. Только в этом случае возможно определять силу связи между симптомами, реагирование их на стресс и влияние на социальное функционирование с учетом всех клинических и социальных характеристик (личностные особенности, коморбидная психическая и соматическая патология, отягощенная наследственность и др.).

Несмотря на декларируемую автономность, симптом не может быть проанализирован как абсолютно независимая переменная, его реализация осуществляется через призму уникальных для индивидуума психофизиологических и психосоциальных характеристик. Если проводить аналогию с нейронными сетями, то при построении сети симптомов, реагирующей на внешние раздражители, необходимо настроить параметры сети. Такое математическое моделирование позволит строить динамические сети, что не только даст возможность прогнозировать ответ на лечение, но и решит вопрос патопластичности депрессивных симптомов с течением болезни.

Методологические основы сетевого анализа пока только разрабатываются. Поэтому актуален вопрос идентификации и количественной оценки симптомов. Достаточно ли использование существующих психометрических шкал при относительно небольшом количестве учитываемых признаков для построения сложной сетевой структуры ДР? По мнению некоторых специалистов, необходима разработка новых стандартизированных диагностических инструментов, которые помогут лучше понять количественные характеристики психических феноменов и их границы [18, 58—62].

Все перечисленное свидетельствует о том, что гетерогенная природа депрессии оказалась научной проблемой, которую невозможно решить только в рамках биологических исследований. Нейробиологические исследования скорее показали отсутствие единых патогенетических основ у тех групп симптомов, которые мы используем в настоящее время в качестве диагностических категорий.

Консорциум «Иерархическая таксономия психопатологии» (The Hierarchical Taxonomy Of Psychopathology, HiTOP) отражает попытку группы ученых [63] разработать альтернативу классификации DSM. Вместо системы учета операциональных критериев с отнесением их к отдельным категориям предлагается анализировать психопатологию с позиций дименсионального подхода. Система решает проблему гетерогенности психических расстройств путем выделения на основе взаимоотношений симптомов дименсий, определения их иерархии и построения последовательной психопатологической структуры. HiTOP выстраивает иерархию психопатологических проявлений по уровням [64]: симптомы/признаки — 1-й уровень, синдромы — 2-й уровень. Следующий уровень объединяет сходные синдромы в блоки (subfactors), например дименсия расстройств, связанных со стрессом, включает депрессию, генерализованное тревожное расстройство, посттравматический стресс и некоторые расстройства личности. Комбинация последних организует спектры расстройств, например расстройства интернализации, включающие состояния, связанные с психическими травмами и стрессами, обсессивно-компульсивные, патологию пищевого и полового поведения. Таким образом, подчиненные домены могут объяснять взаимозависимость структур нижнего порядка, таких как корреляция черт личности и психопатологических синдромов. В задачи рассматриваемого проекта входят описание фенотипической модели, углубленное понимание и уточнение психопатологии, но не поиск патогенетических основ психических расстройств.

Выделению дименсий, основанных на изучении нейробиологических основ психических процессов, посвящен проект RDoC (Research Domain criteria) [65]. Речь идет о проекте, который вызван недовольством врачей и исследователей существующими диагностическими подходами. Это привело к решению Национального института психического здоровья США (NIMH) создать новую классификацию психических болезней. Инициатива RDoC направлена на развитие этиологической нозологии, и проект постулируется как интеграция нейронаук и психопатологии [58]. В качестве основных структурных элементов данной классификации предполагается выделение на основе данных генетических, нейровизуализационных и нейропсихологических исследований нейробиологических и поведенческих фенотипов [66]. Стратегия RDoC включает изучение первичных поведенческих функций; определение нейронных сетей и интегративную оценку всех систем мозга, обеспечивающих эти функции; выявление факторов, влияющих на нормальное функционирование или регуляцию систем. В связи с этим в настоящее время в задачи проекта не входит изучение феноменов психических расстройств. Поэтому получение в рамках RDoC результатов, которые можно было бы применить в клинической практике, — очень отдаленная перспектива. Более того, возможность получения этих результатов некоторыми специалистами [59, 66—71] вообще ставится под сомнение. Появились и соответствующие критические публикации. RDoC критикуют прежде всего за полный отход от изучения клинических проявлений психических болезней [59, 68], за отрицание их психосоциальных основ [69, 70], отсутствие гуманистичности, попытку механистического описания «сознания» человека на уровне функционирования нейронных систем [59, 69, 71].

M. Maj [67] в связи с обсуждаемым проектом намечает возможные шаги к сокращению все углубляющегося разрыва между клинической и биологической психиатрией, предлагая уточнение и переопределение характеристик некоторых комплексных симптомов, углубленное изучение динамики симптомов, включая их взаимоотношения и взаимосвязи с внешними факторами. Автор подчеркивает, что для практического применения польза RDoC заключается не в неопределенной перспективе новой классификации, но в выявлении нейробиологических фактов, которые могли бы уточнить существующие диагностические критерии.

Несмотря на то что цели проектов HiTOP и RDoC радикально противоположны, оба они используют общие подходы к созданию иерархических дименсиональных структур. Целесообразно рассматривать эти проекты не как конкурирующие, но дополняющие друг друга. Нейробиологические исследования RDoC могут дополнить, уточнить существующие характеристики ДР, определить некоторые этиопатогенетические основы, которые могли бы помочь в решении проблемы гетерогенности депрессии.

Таким образом, применяемые в настоящее время подходы в изучении психических расстройств, несмотря на существенные различия, не стоит оценивать как взаимозаменяющие или взаимоисключающие. Последовательная смена подходов от дескриптивного к категориальному, дименсиональному и нейробиологическому отражает становление научной мысли, когда мы сначала описываем признаки болезни, затем структурируем наблюдаемые признаки по неким общим характеристикам, и в дальнейшем, оценивая их ранговые значения, взаимосвязи, выстраиваем иерархию, и по мере развития диагностических технологий определяем их биологические основы. Перспективы изучения депрессии должны включать построение исследований на комбинации существующих подходов с совершенствованием технологий оценки (психометрической и биологической) и математической обработки данных.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: nivanets@mail.ru