Проблема деменции, обусловленной болезнью Альцгеймера (БА), представляет в современном мире одну из ведущих медико-социальных проблем. Несмотря на достижения в изучении патогенеза БА и создание ряда лекарственных средств, направленных на коррекцию обусловленных ею нарушений, до сих пор не удалось достичь серьезных результатов в борьбе с этим заболеванием. Одной из главных причин весьма скромных успехов в лечении БА является поздняя диагностика заболевания, которое в течение 15—20 лет развивается бессимптомно или с минимальными клиническими проявлениями. В качестве преддементной стадии БА рассматривается синдром мягкого когнитивного снижения амнестического типа (amnestic mild cognitive impairment — aMCI). Именно на этой ранней стадии БА терапия может быть наиболее эффективной как в плане улучшения состояния и качества жизни пациентов, так и по возможности замедления прогрессирования нейродегенерации и когнитивного снижения. Патогенетические механизмы БА включают множественные процессы: нейровоспаление, оксидативный стресс, повреждение и апоптоз нейронов. Как показывают фундаментальные исследования, большую роль в этих процессах играют иммунная система и эндогенная система защиты и восстановления головного мозга, реализуемая через нейротрофины. До сих пор остается актуальным поиск биомаркеров для ранней диагностики БА и для предсказания долговременных эффектов препаратов, которые могут использоваться в качестве средств превентивной терапии деменции, обусловленной БА.

Из данных литературы известно, что у пациентов с БА нарушается проницаемость гематоэнцефалического барьера, вследствие чего такие крупные периферические молекулы, как антитела, могут проникать в головной мозг [1, 2], однако исследования уровня антител в головном мозге больных ведутся на посмертно взятом материале. Также известно, что при БА происходит разрушение многих белковых компонентов нейронов, что приводит к выбросу их в кровяное русло [3]. По всей видимости, элиминирование этих белковых компонентов происходит при участии антител к ним. В связи с этим диагностика антител к таким мембранным белкам в сыворотках крови больных представляет наибольший интерес как с точки зрения постановки более точного диагноза заболевания, так и с точки зрения разработки оптимального лечения и его прогноза [2]. Известно, что при БА происходит нарушение иммунной системы и резкое увеличение уровня аутоантител в крови к различным нейрональным компонентам [4]. Так, например, установлено, что уровень белка p75 нейтрофинового рецептора в головном мозге пациентов с диагнозом БА резко возрастает [5]. Ранее проведенные исследования позволили выявить повышение уровня аутоантител к фрагменту рецептора р75 в сыворотке крови пациентов с легкими когнититвными нарушениями по сравнению с контрольной группой здоровых [6].

В связи со сказанным представляет интерес корреляция уровня антител к указанному рецептору с тяжестью заболевания, а также с эффективностью нейротрофической терапии. Это делает необходимым исследовать на разных стадиях терапии уровень аутоантител к таким белкам, как α7-тип ацетилхолинового рецептора и нейтрофиновый рецептор р75, участвующим в патогенезе Б.А. На основании этих данных можно будет изучить корреляцию между уровнем антител до начала лечения и после окончания и оценить эффективность нейротрофической терапии по изменению уровня антител, с тем чтобы использовать этот показатель для разработки долговременного прогноза эффективности нейротрофической терапии. Ожидается, что после курса лечения и нормализации (или улучшения) состояния нейронов головного мозга количество антител к мембранным белкам будет снижаться. Созданный в Институте биоорганической химии набор синтетических пептидных фрагментов заявленных белков [7], выбранных на основании данных рентгеноструктурного анализа их внеклеточных доменов, предположительно должен дать возможность провести скрининг сыворотки крови больных и выявить различия в уровне аутоантител у пациентов между началом терапии церебролизином и после ее окончания.

Церебролизин является препаратом выбора при лечении неврологических заболеваний различного генеза. Он обладает нейротрофическими и нейропротективными свойствами, обусловленными содержанием в его составе активных фрагментов нейротрофических пептидов: фактора роста нервов (NGF), цилиарного нейротрофического фактора (CNTF), глиального нейротрофического фактора (GDNF), инсулиноподобных гормонов (IGF-1 и IGF-2). В церебролизине содержатся биологически активные пептиды (энкефалины, орексин, галанин) и важнейшие аминокислоты, часть из которых может выполнять роль нейромедиаторов (глутамат, аспартат, γ-аминомасляная аминокислота, β-аланин, таурин, глицин, лизин, аргинин и др.). Эти аминокислоты могут участвовать в регуляции основных нервных процессов (возбуждение, торможение, бодрствование и сон, синаптическая пластичность, эмоции, поведение, память, обучение).

К настоящему времени создана большая экспериментальная база, касающаяся физиологических механизмов действия церебролизина. Доказанные регенеративные и нейропротективные свойства церебролизина [8—10] обусловлены активацией сигнального каскада Shh (Sonic hedgehog) и сигнального пути PI3K/Akt, которые активируются NGF и орексином, входящими в состав церебролизина. Есть данные, что терапия церебролизином увеличивает деление нейрональных клеток-предшественников и их дифференциацию в нейроны и олигодендроциты, что сопровождается одновременным усилением активности каскада Shh [11]. Лечение церебролизином, по данным G. Georgy и соавт. [12], приводит к повышению уровня IGF-1 и серотонина при одновременном снижении уровня провоспалительного фактора ФНО-α. При этом доказано, что и NGF, и орексин стимулируют синтез мозгового фактора роста BDNF — нейропептида, участвующего в механизмах регенерации нейронов [13]. K. Ubhi и соавт. [14] показали, что церебролизин стимулирует продукцию холинергических нейронов и увеличивает общую длину дендритов пирамидных нейронов [15].

В ряде двойных слепых плацебо-контролируемых исследований была отмечена эффективность и безопасность применения церебролизина при лечении БА как в рамках монотерапии, так и в комбинированной терапии с ингибиторами холинэстеразы [16—20].

По данным ряда клинических и экспериментальных исследований [21, 22], терапевтические эффекты в отношении когнитивного функционирования больных БА сохраняются на протяжении 3 мес после завершения лечения.

Установленные физиологические механизмы действия церебролизина и его клиническая эффективность при лечении мягкой и умеренной стадии БА и синдрома aMCI дают основание для реализации превентивной терапии БА у лиц из группы риска по этому заболеванию.

Как известно, лечение церебролизином проводится парентерально, длительными повторными курсами, поэтому важно выявить лабораторные параметры, обладающие прогностическими свойствами в отношении терапевтической эффективности этого препарата, для предотвращения развития деменции и установить маркеры для объективного мониторинга эффектов терапии у больных с синдромом аMCI.

В настоящем исследовании в качестве маркера эффективности терапии пациентов с когнитивными нарушениями предложено изучить уровень аутоантител к двум функционально значимым белкам нейронов мозга — рецептору нейротрофинов p75 и ацетилхолиновому рецептору α7-типа. Рецептор нейротрофинов p75 играет важную роль в регуляции клеточного метаболизма в норме и запускает клеточную гибель при развитии патологии [23, 24]. Известно, что уровень белка р75 резко повышается у пациентов с диагнозом БА [25]. Ацетилхолиновый рецептор α7-типа участвует в регуляции механизмов памяти и других когнитивных процессах [26]. В отличие от рецептора нейротрофинов р75, при развитии БА количество ацетилхолинового рецептора этого типа в головном мозге резко снижается [27].

Цель исследования — оценка немедленных и отсроченных терапевтических эффектов терапии церебролизином и выделение биомаркеров для мониторинга эффективности лечения и прогнозирования его долговременного воздействия у пациентов с aMCI с целью предупреждения прогрессирования когнитивного дефицита и развития деменции.

Были обследованы 19 пациентов — 15 женщин и 4 мужчин в возрасте от 56 до 85 лет (средний — 72 года).

Состояние пациентов соответствовало критериям диагностики синдрома аМСI. Критерии включения: женщины (в постменопаузальном периоде) и мужчины в возрасте от 55 до 85 лет; оценка по краткой шкале оценки психического статуса (Mini-mental State Examination — MMSE) более 26 баллов; жалобы на снижение памяти, подтверждаемые информантом (обычно членом семьи), и объективно выявляемые признаки легких когнитивных дисфункций (в тестах на исследование памяти и тех когнитивных сфер, которые обычно выражено нарушаются при БА); признаки когнитивного дефицита, соответствующие 3-й стадии по шкале общего ухудшения состояния — Global Deterioration Scale — GDS и оценке 0,5 балла по клинической рейтинговой шкале Clinical Dementia Rating — CDR); сохранность повседневной активности пациентов, хотя возможно легкое ухудшение в сложных и инструментальных видах повседневной и/или профессиональной деятельности; оценка по модифицированной шкале Хачински менее 4 баллов; получение письменного информированного согласия от пациента. Критерии исключения: деменция (по критериям DSM-IV, МКБ-10); неврологические заболевания (врожденные и/или приобретенные метаболические энцефалопатии, токсические и лекарственные энцефалопатии, болезнь Паркинсона, мультиинфарктная деменция, инсульт, эпилепсия, инфекционные заболевания, демиелинизирующие и наследственные дегенеративные заболевания ЦНС); неопластические и/или травматические повреждения головного мозга, системные заболевания, тяжелая органная патология, злокачественные экстрацеребральные опухоли; психические заболевания; ВИЧ-инфекция; сахарный диабет в стадии декомпенсации или другие эндокринные заболевания; алкоголизм и/или лекарственная зависимость; медикаментозная или иная интоксикация; оценка более 17 баллов по шкале Гамильтона для оценки депрессии (HAM-D); уровень систолического артериального давления более >180 мм рт.ст., диастолического — более 95 мм рт.ст.; дефицит фолиевой кислоты и/или витамина В₁₂.

Всем пациентам был проведен 1 курс терапии по 20 внутривенных капельных инфузий церебролизина в объеме 30 мл с постепенным наращиванием дозы препарата в течение первых 4 дней (5, 10, 20, 30 мл соответственно) в 100 мл физиологического раствора.

В ходе наблюдения было осуществлено 5 визитов: 1-й визит (скрининговый) — с момента подписания информированного согласия, до начала исследования, длительность не более 2 нед (14 дней); 2-й визит (0-й день исследования) — день назначения курса терапии; 3-й визит (4 нед ±3 дня) — проведение клинических исследований; 4-й визит (10 нед ±3 дня) — проведение клинических и параклинических исследований; 5-й визит (26 нед ±3 дня) — проведение клинических и параклинических исследований.

В качестве первичных критериев оценки эффективности терапии были выбраны результаты тестирования общего впечатления по шкале Clinical Global Impression — CGI (в баллах). Вторичными критериями оценки эффективности являлись результаты тестирования по следующим шкалам и тестам: 1) MMSE; 2) Монреальской шкале оценки когнитивных функций (Montreal Cognitive Assessment — MoCA-test); 3) шкале деменции Маттиса (Mattis Dementia Rating Scale — МDRS) — звуковые и категориальные ассоциации, реципрокная координация, графомоторная проба, обнаружение сходства, память); 4) тесту «батарея лобной дисфункции» (Frontal Assessment Battery — FAB); 5) тесту рисования часов; 6) Бостонскому тесту называния (Boston Naming Test — BNT); 7) тесту запоминания 10 слов; 8) тесту отсроченного воспроизведения 10 слов; 9) тесту называния цифр в прямом порядке; 10) тесту называние цифр в обратном порядке.

Для скрининга уровня аутоантител к рецептору нейротрофинов р75 выбрали короткий фрагмент последовательности (155—164), являющийся экспонированной частью экстрацеллюлярного домена белка. Для визуализации антител к этому фрагменту синтезировали удвоенный аналог данного фрагмента, соединенный через остаток ε-аминокапроновой кислоты. Твердофазный синтез этого фрагмента проводили, как описано в статье А.В. Камыниной и соавт. [28]. Для определения уровня аутоантител к α7-типу ацетилхолинового рецептора был выбран фрагмент последовательности 173—193, также являющийся экспонированной частью экстрацеллюлярного домена α7-субъединицы рецептора. Синтез пептидного фрагмента был описан ранее [29].

Твердофазный иммуноферментный анализ (ИФА) проводили в лунках 96-луночного планшета («GamaGroup», Czech Republic), в которые вносили по 100 мкл раствора пептида р75 (155—164) или пептида (173—193) ацетилхолинового рецептора, в 0,1 М посадочном буфере в концентрации 20 мкг пептида/мл и проводили инкубацию в течение ночи при +4 °С. Затем проводили четырехкратную промывку буфером PBS tween-20 (0,05% раствор) с добавлением 0,1% бычьего сыворочного альбумина (vovine serum albumin — BSA). Далее осуществляли реакцию забивки 1% BSA в течение 2 ч при комнатной температуре. После очередной промывки предварительно приготовленные разведения индивидуальных образцов сыворотки крови (1:40) добавляли в лунки по 100 мкл в каждую и инкубировали 1 ч при комнатной температуре. Далее осуществляли промывку плашек промывочным буфером 5 раз и добавляли конъюгированные с пероксидазой хрена аффинноочищенные человеческие антитела в разведении 1:20 000 по 100 мкл в лунку. Проводили инкубацию в течение 1 ч при комнатной температуре. Далее проводили четырехкратную промывку. Для визуализации в лунки добавляли раствор субстрата (0,003% перекиси водорода и 0,05% тетраметилбензидина в ацетатном буфере, pH 5,5) и выдерживали 25 мин. Реакцию останавливали добавлением 10% серной кислоты и измеряли оптическое поглощение при 450 нм.

В соответствии с поставленной в работе целью выполняли также комплекс параклинических исследований в Лаборатории синтетических вакцин (рук. — проф. О.М. Вольпин) Института биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН. Исследовали сыворотку крови всех 19 пациентов для выявления аутоантител, способных связываться двумя нейрональными белками, вовлеченными в процессы нейродегенерации: ацетилхолиновым рецептором β7-типа и рецептором нейротрофинов р75. Для изучения уровня аутоантител в сыворотке пациентов были использованы синтетические пептидные фрагменты каждого из нейрональных рецепторов: фрагмент 173—193 ацетилхолинового рецептора и фрагмент 155—164 рецептора нейротрофинов р75. Исследовали связывание сыворотки, взятой до начала терапии церебролизином (0-й день) (отбор I), через 10 нед (отбор II) и 26 нед (отбор III) после начала терапии. Сыворотку крови тестировали методом твердофазного иммуноферментного анализа. Связывание каждой сыворотки с нанесенным на планшет пептидом (оптическая плотность — ОП) измеряли дважды, из среднего значения двукратного измерения вычитали фоновое значение — связывание сыворотки с планшетом без нанесения пептида.

Все 19 пациентов были обследованы с применением МРТ головного мозга. По результатам МРТ у 5 пациентов наряду с признаками наружной и внутренней гидроцефалии отмечались единичные мелкие сосудистые очаги, у 2 — признаки наружной гидроцефалии и у 12 — признаки наружной и внутренней гидроцефалии.

Статистический анализ результатов проводили в программе Statistica for Windows с использованием непараметрических методов: критерия Вилкоксона при анализе изменений выраженности симптомов в динамике внутри группы; U-теста Манна—Уитни при сравнении независимых выборок терапевтических групп. Различия считались достоверными при значениях p<0,05.

Отчетливое улучшение в состоянии большинства больных прослеживалось при оценке по шкале CGI уже на 4-й неделе (т.е. на момент завершения терапии церебролизином): у 5 пациентов отмечали умеренное улучшение или значительное улучшение, у 12 — минимальное улучшение. Только у 2 пациентов состояние когнитивных функций не изменилось (рис. 1). При оценке на 10-й и 26-й неделях исследования (через 6 и 22 нед после завершения терапии соответственно) данные тенденции сохранились.

Статистически значимое улучшение когнитивного функционирования больных было установлено и по шкалам MMSE и MoCA (рис. 2). Оценка по шкале MMSE проводилась в начале терапии (0-й день), по окончании (через 4 нед), 10 и 26 нед исследования. Показатели по этой шкале значимо возросли с 27,9 до 29,0 балла к 10-й неделе и оставались на том же уровне вплоть до 26-й недели исследования. Оценку по шкале MoCA также осуществляли в начале терапии, на 4, 10 и 26-й неделях. Было установлено статистически достоверное улучшение когнитивных функций на всех этапах проведения оценки по MoCA, т. е. сразу после окончания лечения наблюдался значимый рост показателей с 26,3 до 27,8 балла, в дальнейшем эта тенденция продолжилась, и оценка через 10 и 26 нед составила 28,1 балла.

Положительная значимая динамика среднего показателя по тесту рисования часов была отмечена к окончанию терапии церебролизином (4-я неделя) (увеличение с 8,98 до 9,65 балла). При дальнейшем наблюдении (через 10 и 26 нед исследования) этот показатель оставался на достигнутом уровне (рис. 3).

Анализ динамики показателей по шкале BNT (рис. 4) показал их статистически значимое увеличение как при оценке через 4 нед, так и через 10 и 26 нед с начала исследования (увеличение показателей с 47,87 до 49,89, 51,05 и 50,8 соответственно).

По результатам анализа данных по FAB (рис. 5) через 4, 10 и 26 нед исследования было выявлено статистически значимое улучшение показателей (с 13,9 до 14,6, 14,7 и 14,6 балла соответственно).

По данным теста называния цифр в прямом и обратном порядке обнаружили статистически значимое увеличение показателей к окончанию терапии церебролизином (4-я неделя) как при прямом назывании цифр (с 6,1 до 6,4 балла), так и при назывании цифр в обратном порядке (с 4,4 до 4,5 балла). При оценке этих показателей через 6 и 22 нед после окончания терапии (10-я и 26-я недели исследования) эти показатели не только не уменьшились, но и оставались на значимо высоком уровне по сравнению с оценкой до начала терапии (рис. 6).

Анализ динамики показателей по тесту воспроизведения 10 слов выявил статистическое значимое увеличение показателей непосредственного и отсроченного воспроизведения к окончанию курса лечения (4-я неделя). В дальнейшем показатель прямого воспроизведения слов к 10-й и 26-й неделям исследования снизился. Показатель отсроченного воспроизведения слов оставался значимо более высоким по сравнению с исходной оценкой до начала терапии вплоть до 26-й недели исследования (рис. 7).

По данным теста оценки вербальных ассоциаций выявили значимое увеличение показателей звуковых ассоциаций к 4-й и 10-й неделям (с 14,8 до 16,2 и 16,4 соответственно), к 26-й неделе этот показатель снизился до 15,4 балла (незначимо). При анализе категориальных ассоциаций не отмечалось значимых изменений по данному показателю при последующих оценках на 4, 10 и 26-й неделях исследования (рис. 8).

Анализ данных теста MDRS показал статистически значимый рост показателей по тестам сходства (к 4-й и 26-й неделям) и памяти (к 4, 10 и 26-й неделям). Показатели реципропной координации и графомоторной пробы оставались на стабильном уровне на протяжении всего исследования (рис. 9).

Таким образом, по результатам оценки эффективности лечения пациентов с синдромом aMCI церебролизином в дозе 30 мл в 100 мл физиологического раствора с постепенным наращиванием дозы по вышеописанной схеме на протяжении 4 нед наблюдали статистически достоверное улучшение показателей когнитивного функционирования по следующим шкалам: MMSE, MoCA, BNT, тесту рисования часов, FAB, по тестам повторения цифр, воспроизведения 10 слов, MDRS после окончания курса терапии (4-я неделя) (р<0,05, критерий Вилкоксона). Оценка через 10 нед исследования, т. е. через 6 нед после окончания курса лечения показала сохранение достигнутого терапевтического эффекта по большинству проведенных тестов. К окончанию исследования (26-я неделя) установлено сохранение терапевтического эффекта на уровне достигнутого на 10-й неделе исследования по 4 из 9 тестов и небольшое снижение оценок по остальным когнитивным тестам, однако оценка по 7 из 9 когнитивных тестов оставалась значимо выше показателей к началу лечения. Исключение составили тесты на вербальные и категориальные ассоциации и запоминание 10 слов.

По результатам проведенного скрининга сыворотки крови 19 пациентов, отобранных при первом визите, а также на 10-й и 26-й неделях, было обнаружено наличие аутоантител, направленных только на фрагмент 155—164 рецептора нейротрофинов р75 (значения ОП приведены в табл. 1). Наиболее выраженные отличия в ОП наблюдали между 1-м и 3-м отборами крови, в связи с этим изменение уровня антител в результате терапии (дельта) рассчитывали по формуле:

(ОП I–ОПфонI)–(ОП III–ОПфонIII),

где ОП I — оптическая плотность, полученная при связывании с пептидом сыворотки 1-го забора (0-й день), ОПфонI — оптическая плотность, полученная при связывании с планшетом без пептида сыворотки 1-го забора, ОП III — ОП, полученная при связывании с пептидом сыворотки 3-го забора (26-я неделя), ОПфонIII — ОП, полученная при связывании с планшетом без пептида сыворотки 3-го забора. Отличия в ОП сыворотки между 1-м и 2-м затборами были существенно меньше.

Результаты всех 3 значений ОП для каждой индивидуальной сыворотки, а также разница между 1-м и 3-м аборами (дельта) приведены в табл. 1.

Уровень аутоантител против фрагмента 173—193 ацетилхолинового рецептора во всех образцах был низким, и изменений в результате терапии у больных не наблюдалось.

По результатам выраженности клинического эффекта пациенты были разделены на две группы. В 1-ю группу вошли 10 пациентов с выраженным терапевтическим эффектом от лечения церебролизином, во 2-ю — 9 пациентов, у которых терапевтический эффект был минимальный или улучшения не наблюдали. Группы формировались по суммарной экспертной оценке с учетом общего клинического впечатления исследователя и пациента, а также динамики когнитивных показателей.

По уровню когнитивного функционирования к началу исследования пациенты обеих групп значимо не различались, за исключение оценки по MoCA-test и субтесту оценки памяти по шкале MDRS, по которым пациенты 1-й группы имели значимо более высокие исходные оценки по сравнению с больными 2-й группы (табл. 2).

Следует отметить, что группы не различались ни по частоте генотипа АРОЕ, ни по показателям шкал Хачински и HAM-D. Пациенты 2-й группы оказались старше пациентов 1-й группы (в среднем на 5,5 года), но различия не были статистически значимыми.

При сравнении исходных параклинических показателей у больных 1-й и 2-й групп значимые различия отмечены только по уровню естественных антител к короткому пептидному фрагменту рецептора нейротрофинов р75. Этот показатель в 1-й группе (с лучшим терапевтическим ответом) был исходно значимо выше, чем во 2-й группе пациентов.

При сравнении динамики разности показателей когнитивных функций к 10-й неделе исследования (через 6 нед после окончания лечения) не было установлено значимых различий между 1-й и 2-й группами, хотя по большинству когнитивных параметров улучшение было более выражено в 1-й группе пациентов (табл. 3).

При сравнении динамики разности показателей когнитивного функционирования на 26-й неделе исследования (т.е. через 22 нед после окончания лечения) по сравнению с начальной оценкой также не наблюдали значимых различий между группами по большинству проведенных тестов, за исключением шкалы MMSE и теста на запоминание 10 слов (табл. 3). Но на 26-й неделе исследования, т. е. через 22 нед после окончания терапии в 1-й группе значимо улучшились оценки по шкале MMSE по сравнению со 2-й группой (на 2 и 0,8 балла соответственно), также пациенты 1-й группы стали в среднем запоминать на 0,5 слова больше, тогда как во 2-й группе показатель запоминания слов ухудшился за этот период на 0,9 балла (табл. 4, рис. 10 и 11).

При сравнении динамики параклинических показателей в 1-й и 2-й группах значимые межгрупповые различия выявлены только по динамике уровня естественных антител к короткому пептидному фрагменту рецептора нейротрофинов р75 (табл. 5). В 1-й группе уровень естественных антител к р75 снизился после лечения (как на 10-й, так и на 26-й неделе) и оставался на более низком по сравнению с исходным уровнем.

Во 2-й группе снижение этого показателя не наблюдалось на протяжении исследования.

Результаты измерения уровня антител у пациентов, а именно понижение их уровня (дельта) после терапии в соответствии с вышеописанным разделением на группы приведены в табл. 6.

На рис. 12 приведено изменение уровня антител после терапии церебролизином у пациентов 1-й и 2-й групп к 26-й неделе терапии (по сравнению с исходной оценкой). Как видно из приведенных данных, выраженное улучшение состояния пациентов сопровождалось снижением уровня антител к фрагменту 155—164 рецептора нейротрофинов р75. У пациентов 2-й группы наблюдался разброс в полученных данных, однако в большинстве случаев анализ сыворотки пациентов 2-й группы не показал снижения уровня антител к фрагменту 155—164 рецептора нейротрофинов р75. На рис. 12 отображены результаты снижения аутоантител (дельты ОП) к рецептору нейротрофинов р75 через 22 нед после проведения терапии у двух групп пациентов. У пациентов 1-й группы наблюдали значительное снижение уровня аутоантител к рецептору р75, в то время как у пациентов 2-й группы снижения антител либо не выявлялось, либо фиксировалось даже незначительное их повышение.

Полученные в настоящей работе результаты исследований уровня антител к фрагменту рецептора нейротрофинов р75 согласуются с ранее опубликованными данными [6], показывающими, что в сыворотках крови пациентов с аMCI наблюдается повышенный уровень естественных антител к фрагменту (155—164) рецептора нейротрофинов Р75 по сравнению с группой здоровых. В настоящем исследовании впервые показано, что эффективная терапия церебролизином пациентов с диагнозом аMCI коррелирует со снижением уровня естественных антител к фрагменту р75 рецептора в сыворотке крови. В связи с этим уровень аутоантител к фрагменту 155—164 рецептора нейротрофинов р75 может быть потенциальным биомаркером долговременного терапевтического эффекта курсового лечения церебролизином у пациентов из группы риска по БА, т. е. у пожилых лиц с синдромом аMCI, а модифицированный фрагмент 155—164, определяемый в сыворотке крови пациентов, может стать эффективным инструментом для мониторинга и прогноза эффективности нейротрофической терапии.

Проведенное исследование позволило обнаружить потенциальный биомаркер, позволяющий прогнозировать отсроченный долговременный (через 22 нед после окончания лечения) терапевтический эффект курсовой терапии церебролизином у больных с аMCI. Были установлены следующие клинические и биохимические показатели, имеющие достоверную клиническую значимость для предсказания долговременного терапевтического эффекта курсового лечения внутривенными инфузиями церебролизина: 1) возраст больных старше 70 лет; 2) более высокая исходная оценка по МоСа (медиана 27 [26, 28]); 3) лучшие исходные показатели по тесту памяти шкалы MDRS (медиана 22 [22; 23]); 4) высокий исходный уровень аутоантител к рецептору нейротрофинов р75 (медиана 0,369 [0,353; 0,438]).

Поскольку проведенное исследование ограничивалось небольшой группой пациентов, его результаты могут рассматриваться как предварительные. Для верификации маркеров, прогнозирующих долговременный терапевтический эффект церебролизина у пациентов с аMCI, необходимо увеличение численности исследуемой когорты пациентов.

Определение маркеров, прогнозирующих долговременный эффект длительной курсовой терапии церебролизином, позволит выделить, с одной стороны, пациентов с аMCI для проведения превентивной терапии церебролизином, а с другой — лиц, которым такая терапия, по-видимому, не принесет значимого результата в долговременной перспективе.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.