В настоящее время большую депрессию (умеренный и выраженный депрессивный эпизод по МКБ-10) рассматривают как длительное расстройство, имеющее преимущественно рекуррентное^​1​᠎ в 75—80% случаев течение и реже — хроническое (15—20%), которое требует продолжительного, порой многолетнего лечения. Вероятность развития последующего эпизода у пациентов, перенесших 1 эпизод, составляет 50%, 2 — 70%, 3 — 90% [1—5]. Повторный эпизод, как правило, наблюдается в течение 5 лет после первой депрессии, а в течение жизни диагностируют в среднем от 5 до 9 депрессивных эпизодов. Расстройства с униполярным и биполярным течением имеют некоторые патогенетические различия, однако встречаемость униполярного расстройства в 10—20 раз выше в популяции [6], чем биполярного, что определяет приоритетную значимость рассмотрения первого варианта.

С рекуррентным течением депрессии связано множество негативных последствий, определяющих актуальность проблемы. Прежде всего при рекуррентном расстройстве существенно снижены продуктивность, социальная, профессиональная адаптация и качество жизни. Частота суицидов при рекуррентной депрессии в среднем в 20 раз выше, чем в общей популяции [7]. Кроме того, в последние годы накоплено много фактов, позволяющих говорить о рекуррентной депрессии как прогредиентном расстройстве. Каждый последующий рекуррентный эпизод на 10—20% повышает риск хронического течения депрессии [8], возрастает риск развития более выраженной формы заболевания. Более того, с каждым последующим эпизодом усиливается стойкий когнитивный дефицит с повышением риска деменции [9].

На динамику депрессивного расстройства влияет ряд факторов, включая биологические, психологические, терапевтические и социальные, что отражает его многофакторную природу. При этом предикторы 1-го эпизода депрессии могут отличаться от предикторов рекуррентного течения расстройства.

Депрессию у женщин выявляют значительно чаще, чем у мужчин. Кроме того, у женщин выше риск обострения депрессии до наступления ремиссии [10]. Однако в большинстве исследований не была подтверждена значимость женского пола в качестве фактора, способствующего рекуррентному течению расстройства. По результатам проспективных исследований, количество депрессивных эпизодов у мужчин и женщин не имело существенных различий [11, 12]. Отмечена лишь большая частота повторных госпитализаций у женщин по сравнению с мужчинами, что может отражать тот факт, что женщины чаще получают стационарное лечение по поводу депрессии, чем мужчины [13].

Несмотря на то что такие факторы, как одиночество и бедность, влияют на развитие 1-го эпизода депрессии, они не имеют связи с частотой рекуррентной динамики расстройства [14, 15]. Следует отметить, что в одном исследовании [13] было показано, что семейное положение может влиять на развитие повторного эпизода, развивающегося после стационарного лечения, но не влияет на динамику последующих эпизодов.

В последние годы к числу значимых факторов, предрасполагающих к развитию депрессии во взрослом возрасте, относят перенесенные в детские годы психические травмы. Эти факторы влияют на нейрогенез и формирование гиппокампа, приводя к повышенной предрасположенности к развитию аффективных расстройств в частности рекуррентной депрессии. Подтвержденный риск рекуррентности был выявлен у больных, перенесших насилие и развод родителей в детстве [11, 16]. Такие факторы, как смерть матери или отца, семейные конфликты, алкоголизм родителей, в большей степени связаны с ранним развитием 1-го эпизода депрессии, но не с повышенным риском рекуррентной динамики.

Психотравмирующие факторы, прежде всего личностная утрата, чрезвычайно значимы для провокации любой депрессии. Проспективные исследования также подтвердили значимость хронических психических травм в качестве предикторов рекуррентного течения расстройства [17, 18]. В исследованиях было показано, что межличностные травмирующие факторы, предшествующие депрессии, усиливают эффект психических травм, перенесенных в детстве, способствуя развитию повторных депрессий. При отсутствии хронического стресса у взрослых эффект детских психических травм не был значимым. Предполагается, что стрессовая сенситизация — предрасположенность к развитию повторной депрессии в ответ на психотравмирующие факторы, специфична для пациентов, перенесших психические травмы в детстве. Однако следует учитывать тот факт, что 30% первых эпизодов депрессии и 60% всех последующих депрессивных фаз развиваются без провоцирующего влияния стрессового фактора [19].

Исследования депрессии показывают, что к числу значимых защитных факторов относится наличие социальной поддержки [20, 21]. Кроме того, социальная поддержка способствует хорошему долгосрочному прогнозу терапевтического эффекта и динамики депрессивного эпизода [22, 23]. Большинство исследований свидетельствуют о значимости отсутствия социальной поддержки в качестве предиктора рекуррентного течения. В одном из ретроспективных исследований [24] было установлено, что при наличии 2 и более эпизодов депрессии социальная поддержка была хуже, чем у больных с единичным эпизодом в течение того же времени. В проспективном исследовании показано также, что плохая социальная поддержка приводит к развитию повторного эпизода в течение 8 мес в 90%, однако лишь у женщин, но не у мужчин [25]. Результаты некоторых других исследований свидетельствуют о значимости социальной поддержки в качестве «защиты» от депрессии, но она не влияет на рекуррентность ее течения [26]. Близнецовые исследования показали, что некоторые формы отсутствия социальной поддержки могут влиять на рекуррентное течение расстройства, в то время как другие являются следствием рекуррентности [27].

Развитие рекуррентной депрессии традиционно связывают с влиянием наследственных факторов. Наличие психических и прежде всего депрессивных расстройств у родственников первой линии родства является значимым фактором рекуррентного течения расстройства. В частности, установлено, что при наличии депрессии у близких родственников риск единичного эпизода с поздним началом составляет 3,4%, с ранним — 7,5%; риск рекуррентного эпизода значимо выше: с поздним началом — 8,2%, с ранним — 17,4% [28]. Обнаружено также, что у родственников больных рекуррентной депрессией с ранним началом частота депрессии в 7,7 (первая степень родства) и в 3,8 (отставленная степень родства) раза выше, чем в популяции [29].

Кроме того, установлено, что наличие большой депрессии в течение жизни отца является значимым предиктором рекуррентной депрессии у детей в подростковом возрасте. Эффект материнской депрессии изучен не был, поскольку большинство матерей страдающих депрессией подростков сами имели депрессию в течение жизни [26]. В некоторых работах [30] была подтверждена значимость единичного эпизода или рекуррентного расстройства у родителей в развитии рекуррентного депрессивного расстройства в подростковом возрасте. Лишь несколько исследований выявили значимость других психических расстройств у близких родственников в качестве предиктора рекуррентной депрессии [16, 31].

Таким образом, результаты исследований семейного анамнеза показали, что вклад наследственного фактора в развитие рекуррентной депрессии, особенно депрессии с ранним началом, сильнее, чем влияние на риск депрессии в целом [32, 33].

Ряд исследователей подчеркивают значимость родительской депрессии в качестве психотравмирующего фактора, способствующего формированию наследственного предрасположения. Однако исследования на близнецах показали независимую роль генетических факторов. С другой стороны, психотравмирующие факторы могут влиять на частоту депрессивных эпизодов при развившемся рекуррентном расстройстве [34].

На основании результатов семейных и близнецовых исследований чрезвычайно актуальным стал поиск гена рекуррентной депрессии. Так, был выявлен ген, отвечающий за наследственную передачу рекуррентной депрессии с ранним началом у женщин. Женщины, имеющие аллель D2S2944 124-bp, значимо чаще имели диагноз рекуррентной депрессии, чем мужчины и женщины контрольной группы [35, 36].

Исследования значимости возраста пациента к периоду 1-го эпизода депрессии в развитии рекуррентности достаточно противоречивы. Результаты ряда проспективных и ретроспективных исследований подтвердили значимость раннего начала депрессии [37—39], в то время как другие не обнаружили связи возраста первого эпизода с рекуррентным течением [40, 41]. Кроме того, исследования не обнаружили связи количества перенесенных эпизодов с возрастом 1-го эпизода [30, 42]. Однако возрасту 1-й депрессии до 30 лет и наличию 3 и более эпизодов в анамнезе в последнее время придают существенное значение в качестве значимых предикторов рекуррентности [5]. Такие предикторы приводятся ниже.

— Три и более эпизода большой депрессии.

— Высокая предшествующая частота повторных эпизодов (в частности, 2 эпизода в течение 5 лет).

— Предшествующий эпизод депрессии в течение года.

— Резидуальные симптомы во время поддерживающей фазы лечения.

— Резидуальные субсиндромальные симптомы в ремиссии.

— Сопутствующая дистимия («двойная депрессия»).

— Большая выраженность депрессии (включая суицидальные попытки и психотические признаки).

— Длительный предшествующий эпизод.

— Обострение после отмены терапии.

— Сопутствующая зависимость от психоактивных веществ.

— Сопутствующее тревожное расстройство.

— Наличие большой депрессии у близких родственников.

— Начало расстройства до 30 лет.

Установлено, что длительность депрессии, в том числе 1-го эпизода, не влияет на риск развития рекуррентного течения расстройства [31, 42, 43], однако большая выраженность депрессии является значимым предиктором рекуррентности [42, 44, 45]. Кроме того, риск рекуррентной динамики расстройства повышен при наличии суицидальных мыслей и попыток [17, 44]. Имеются также доказательства значимости в структуре депрессии психомоторного возбуждения [46], нарушений сна и цикла сон—бодрствование [47].

Исследования показывают, что наличие какого-либо сопутствующего или предшествующего психического расстройства повышает риск рекуррентного течения депрессии [48]. В частности, подтверждена роль тревожных расстройств (генерализованное тревожное, паническое, фобии), наблюдаемых в течение жизни, а также зависимости от алкоголя и наркомании [47, 49, 50]. Кроме того, наличие в течение жизни другого аффективного расстройства (дистимия или биполярное расстройство) значимо повышает риск рекуррентного эпизода в течение 36 мес [51]. При этом особую значимость имеет наличие дистимии или «малой» депрессии в анамнезе [44, 52].

Результаты исследований указывают на плохой прогноз депрессии при наличии соматического заболевания, в частности на большую выраженность дезадаптации и высокий риск суицида. Подтверждена значимость сердечно-сосудистых, онкологических, ревматических заболеваний и диабета в развитии как хронических, так и рекуррентных депрессий [53]. Некоторые авторы [54] полагают, что это не всегда связано с повышенным риском именно рекуррентного течения депрессивного расстройства. В связи с этим привлекают к себе внимание результаты, подтвердившие значимую роль хронической боли различного генеза в развитии повторных депрессий [55].

Значимым фактором риска депрессии является негативный когнитивный атрибутивный стиль, характеризующийся особым восприятием стрессовых факторов и их причин: глобальной стабильной оценкой с акцентом на собственные (внутренние) ресурсы, в отличие от рассмотрения причин в качестве внешних, временны́х и нестабильных. Кроме того, значима личностная склонность к негативному восприятию и негативным установкам [56, 57]. Установлено [58], что при наличии негативного атрибутивного стиля у здоровых лиц, их характеризует большее число депрессивных эпизодов в течение 2,5 года, чем у лиц без этой особенности.

На основании изложенного был сделан вывод [59, 60], что негативный атрибутивный стиль является значимым фактором риска, как 1-го эпизода, так и рекуррентного течения расстройства. Кроме того, было отмечено [61, 62], что высокий уровень невротизма также предрасполагает к развитию депрессии, плохому терапевтическому прогнозу, а также к повышенной частоте депрессивных эпизодов и ее рекуррентному течению.

В задачи профилактического лечения входит предотвращение развития нового эпизода (рекуррентности) депрессивного расстройства.

Основой для выбора тактики поддерживающего лечения являются предшествующая динамика расстройства и эффективность терапии в острый период. Основными элементами поддерживающего лечения являются фармакотерапия, мониторинг динамики депрессивного расстройства и психообразование. Кроме того, рекомендуют индивидуально ориентированную, прежде всего когнитивно-поведенческую, психотерапию.

В качестве фармакотерапии первого выбора для профилактического лечения назначают антидепрессанты, при применении которых достигнута ремиссия, а также препараты лития или их комбинацию [5, 63].

Существующие исследования показывают, что выбор антидепрессанта для профилактического лечения зависит от его эффективности в остром периоде лечения, наибольший профилактический эффект достигается при продолжении назначения того же антидепрессанта в эффективной терапевтической дозе. Рандомизированные плацебо-контролируемые исследования показали, что трициклические антидепрессанты (ТАД), необратимые ингибиторы моноаминоксидазы (НМАО), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН) эффективны для профилактики рекуррентной динамики депрессии.

Результаты метаанализа подтвердили значимость назначения антидепрессантов для профилактики повторных депрессий при сравнении с плацебо со сходным эффектом СИОЗС и ТАД. Однако антидепрессанты новых поколений считаются более эффективными в связи с их лучшей переносимостью, меньшим числом негативных эффектов, лучшей приверженностью лечению и меньшим числом отказов от длительной терапии [64, 65].

При назначении препаратов лития необходимо поддержание концентрации лития в сыворотке крови 0,6—0,8 ммол/л, определяемой через 12 ч после последнего приема препарата. Однако оптимальная концентрация может варьировать от 0,4 до 1,0 ммоль/л в зависимости от эффективности и переносимости лития [5].

Установлено также, что для профилактики рекуррентности эффективны нейролептик кветиапин, а также антиковульсант и тимостабилизатор карбамазепин. В случае неэффективности фармакотерапии рекомендуют периодическую электросудорожную терапию (ЭСТ), особенно при ее эффективности в острой фазе лечения [5, 63].

Длительность продолжающейся терапии после окончания острого периода болезни и наступления ремиссии составляет 6—9 мес. На фоне адекватной терапии риск обострения в этот период снижается в среднем на 70%. Длительность последующего профилактического лечения до настоящего времени четко не определена, она может варьировать в зависимости от динамики расстройства. В случае рекуррентного течения и наличия предшествующего эпизода в течение 5 лет рекомендуют профилактическое лечение в течение 3 лет. При наличии большего риска (например 2—3 эпизода в течение года при отмене антидепрессанта) рекомендуют продолжать лечение в течение 5—10 лет. Для предотвращения развития нового эпизода отмена антидепрессанта и лития при длительном лечении (более 6 мес) должна проводиться с постепенным снижением суточной дозы в течение 3 мес [5, 66].

Но длительная терапия может и не иметь профилактического эффекта. Анализ причин таких неудач позволил выявил комплекс факторов, определяющих такую ситуацию. Прежде всего речь идет о нарушении приверженности больных лечению. К ним, помимо отсутствия эффективности препаратов, относят: наличие неоправданной уверенности пациента в благополучном прогнозе; значимые для пациента негативные эффекты (прежде всего сексуальные дисфункции и повышение массы тела); а также наличие зависимости от алкоголя и других психоактивных веществ [67].

К препаратам первого выбора для профилактики рекуррентного течения депрессивного расстройства относят антидепрессант из группы СИОЗС сертралин. Антидепрессант появился в 1991 г., однако до сегодняшнего дня привлекает внимание исследователей в связи с высокой эффективностью при лечении и профилактике депрессии. Ранние плацебо-контролируемые исследования эффективности сертралина в течение 1 года и более показали его высокую эффективность как на этапе активного, так и (отчасти) профилактического лечения [68, 69]. Сертралин существенно снижал вероятность обострения и развития последующих рекуррентных эпизодов в течение 44 нед терапии при сравнении с плацебо (13% против 45,7%) [68].

Большинство исследований профилактического эффекта антидепрессантов проводились с использованием того же препарата, который был эффективен в острой фазе лечения. Кроме того, длительность исследований и их дизайн не позволяли разделить эффект препарата на предотвращение обострения незавершенного эпизода и профилактику нового эпизода (рекуррентности). Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование эффективности сертралина при рекуррентном депрессивном расстройстве, длившееся 20 мес после завершения эпизода, позволило устранить эти ограничения [70]. В исследование включен 341 пациент, перенесший как минимум 3 эпизода депрессии в течение 4 лет и получавший лечение препаратом, отличным от сертралина, как минимум в течение 4 мес. После достижения ремиссии, следующий этап длительностью 2 мес проводился с назначением плацебо для подтверждения завершенности депрессивного эпизода. На следующем двойном слепом этапе назначали сертралин и плацебо. В этом периоде при назначении сертралина (50 и 100 мг/сут) рекуррентные эпизоды наблюдались значимо реже (16,8 и 17%), чем при назначении плацебо (33,3%). Результаты исследования показали хорошую переносимость профилактического лечения сертралином с отсутствием значимых различий негативных эффектов с группой плацебо.

В отличие от большинства работ в двойном слепом рандомизированном исследовании [71] профилактического эффекта сертралина (50 и 100 мг/сут) в течение 2 лет у 318 пожилых пациентов (старше 65 лет), страдающих легкими и умеренными депрессиями, не было выявлено значимых преимуществ сертралина при сравнении с плацебо. Авторы особо отметили низкую приверженность профилактическому лечению, которая связана не с негативными эффектами препарата у пожилых пациентов, а с наличием резидуальных симптомов депрессии в ремиссии.

В связи с негативным влиянием хронических соматических заболеваний на динамику депрессивного расстройства особую значимость приобретают терапевтические исследования у больных общей медицинской практики. В частности, двойное слепое плацебо-контролируемое исследование сертралина в течение года у больных, перенесших инсульт, показало его профилактическую эффективность при сравнении с плацебо (10% против 30%) [72]. Исследование сертралина для профилактики повторных депрессий у больных диабетом в течение 16 нед также показало его существенные преимущества при сравнении с плацебо [73]. Вероятность развития повторных эпизодов у больных, получавших плацебо, оказалась в 2 раза выше (HR-0,51), чем у больных, принимавших сертралин. Кроме того, в ремиссии отмечено снижение концентрации гликированного гемоглобина (интегральный показатель гликемии за 3 мес). Однако действие сертралина на улучшение соматического состояния и связанное с ним снижение риска рекуррентной динамики депрессии требуют дополнительных исследований.

Статья подготовлена при поддержке компании «Пфайзер».

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.