Наступление менопаузы — один из критических периодов в жизни женщины. По данным зарубежных исследователей от 25 до 50% всех женщин в периоде менопаузы отмечают те или иные проблемы, связанные со сном, по сравнению с 15% женщин фертильного возраста [1]. Доказано, что с возрастом снижаются показатели эффективности сна и увеличивается время латенции ко сну, время бодрствования во время сна (Wake After Sleep Onset — WASO), значимо снижается время REM-сна [2]. Однако, по данным исследования Wisconsin Sleep Cohort Study [3], в котором в течение 4—8 лет наблюдались 589 женщин в различные фазы эстрогендефицита (пременопаузе, пери- и постменопаузе), была выявлена большая эффективность сна (удлинение TST, SWS) именно в период постменопаузы, чем в пременопаузе.

Известно, что женщины чаще страдают инсомнией, чем мужчины [4]. Данный факт отмечается с периода наступления менструаций. В дальнейшем с развитием возрастного эстрогендефицита гендерные различия по частоте инсомнических расстройств становятся более значимыми. Большинство исследователей связывают это с гормональными и метаболическими изменениями, возникающими в организме женщины при наступлении менопаузы. Регуляторную роль над циркадными биоритмами отводят эпифизу и вырабатываемому им гормону мелатонину [5—7]. Из данных литературы известно о возрастных особенностях секреции мелатонина, при этом меняется не только его уровень, но и кривая выработки данного гормона [8—10]. Эти данные позволили патогенетически обосновать применение мелатонина в терапии нарушений сна при различной патологии. Так, эффективность применения мелатонина была неоднократно доказана при нарушениях сна при церебральной сосудистой недостаточности [11], а также в исследовании [12], посвященном применению мелатонина в гинекологии и показавшем уменьшение интенсивности вегетативных расстройств при климактерическом синдроме.

Ранее нами были описаны собственные результаты исследования хронобиологического суточного ритма секреции мелатонина в слюнной жидкости у женщин в климактерическом периоде, что позволило патогенетически обосновать применение препаратов мелатонинового ряда при инсомнических нарушениях в период перименопаузы [13], и описаны результаты субъективной оценки при применении препарата мелаксена [14].

Необходимость объективизации эффективности терапии мелатонином обусловила цель исследования — оценку количественных характеристик сна при применении мелатонина в дозе 3 мг в течение 3 мес у женщин с нарушениями сна с помощью полисомнографического мониторинга.

Работа выполнена на базе Сомнологического центра и отделения эндокринологии клиники ФГБНУ «Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека», Иркутск.

В исследование была включена 21 женщина в периоде перименопаузы с жалобами на нарушения сна в течение 6 и более мес, повторяющиеся не менее 4 и более ночей в неделю, в виде затрудненного засыпания (более 20 мин с момента выключения света) и частых ночных пробуждений (не менее 2—3 эпизодов за ночь). Женщины, участвующие в исследовании, обратились самостоятельно или были направлены гинекологом-эндокринологом в период с 2015—2016 гг.

Критерии включения: возраст 45—55 лет; нарушение цикла менструаций по типу олигоменореи или отсутствие менструальной функции в течение 12 мес; уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) >20 мЕд/мл; ультразвуковые критерии, соответствующие периоду перименопаузы.

Критерии исключения: применение заместительной гормонотерапии и препаратов, влияющих на уровень мелатонина (β-адреноблокаторы); применение седативных средств и антидепрессантов, гипнотиков; декомпенсированные психические, неврологические, сердечно-сосудистые, эндокринные заболевания; обострение хронических заболеваний; жалобы, позволяющие предполагать синдром апноэ; наличие нарушений сна в анамнезе.

Всем исследуемым было проведено анкетирование для оценки субъективной тяжести инсомнии (анг.: Insomnia Severity Index, ISI) [15], клинико-анамнестическое и гинекологическое обследования. Полисомнографический мониторинг (ПСГ) осуществлялся в специализированной лаборатории сна с использованием системы GRASS-TELEFACTOR Twin PSG (Comet) c усилителем As 40 с интегрированным модулем для сна SPM-1 (USA) по стандартной методике. Расширенное ПСГ-исследование включало запись электроэнцефалограммы (ЭЭГ) в 4 стандартных отведениях с наложением референтных электродов на сосцевидные отростки (О1/А2, О2/А1, С3/А2, С4/А1); движений глазных яблок правого и левого глаза (электроокулография); электромиографию с подбородочных и передних большеберцовых мышц; электрокардиографию в одном стандартном отведении. Одновременно проводили регистрацию ороназального воздушного потока дыхания с помощью термопары, генерирующей электрический сигнал в ответ на колебания температуры воздуха при дыхании; грудного и брюшного дыхательных усилий посредством пьезокристаллических датчиков, генерирующих электрический сигнал в ответ на растяжение эластичного фиксирующего пояса; определение степени насыщения крови кислородом (пульсоксиметрию) посредством наложения специального датчика на палец исследуемой. Также накладывались датчики для регистрации эпизодов храпа и положения тела пациентки во время сна. Общее время исследования у всех пациенток составляло 7—8 ч ночного сна.

Анализ полученной информации позволил определить длительность 1.2 и 3-й стадий медленно-волнового сна (МВС) и фазу «быстрого» сна (ФБС) в минутах. Также обращалось внимание на показатели общей эффективности сна, оцениваемой как отношение общего времени сна к общему времени записи, выражающейся в %, латентность ко сну, показатели WASO. Оценивались респираторные «паттерны» индекс апноэ/гипопноэ — ИАГ), реакции ЭЭГ-активации, или эпизоды «микроактиваций», а также процентное насыщение крови кислородом (SaO2) во время ночного сна. Обследование выполнялось в начале наблюдения и через 3 мес терапии.

После обследования был назначен мелатонин (лекарственный препарат мелаксен, производимый компанией «Юнифарм, Инк.» (США) в дозе 3 мг за 30 мин до отхода ко сну ежедневно на протяжении 3 мес. Исследование завершили 17 женщин, 4 женщин были исключены из исследования: 3 — отказались от длительного приема мелаксена, у 1 обследуемой по результатам ПСГ было выявлено апноэ сна. Таким образом, оценка эффективности мелаксена посредством ПСГ-исследования была проведена у 17 женщин.

В работе соблюдались принципы, предъявляемые Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации (Сеул, 2008). Данное исследование и информированное согласие, подписанное всеми участницами, было одобрено этическим комитетом при ФГБНУ «Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека».

Статистический анализ полученных данных проводили с помощью пакета статистических и прикладных программ Statistica 6.1 («Stat-Soft Inc», США). В зависимости от вида распределения данных применяли различные алгоритмы статистического анализа. Для представления количественных данных приводили описательные статистики: среднее, стандартное отклонение. Качественные признаки представлялись в виде абсолютных величин и частоты событий (процента наблюдений), их сравнение проводили с помощью критерия χ² (для двух независимых переменных). Для проверки статистической гипотезы о равенстве средних двух независимых выборок использовали параметрический критерий Стьюдента (t-тест, t-критерий). В качестве непараметрических альтернатив t-критерия Стьюдента для независимых выборок использовали критерий Манна—Уитни.

В табл. 1 представлены сравнительные данные анамнестического исследования до и после 3 мес применения мелаксена.

Результаты клинико-анамнестического обследования демонстрируют высокий процент сочетания пре-, интра- и постсомнических нарушений. Причем изолированные жалобы только на трудности засыпания отмечались только у 1 пациентки. Учитывая данные по оценке субъективной тяжести инсомнии, было определено среднее значение ISI, которое до лечения соответствовало нарушениям сна средней степени тяжести. Обращает на себя внимание, что субъективное восприятие сна после приема мелатонина заметно изменилось. Так, жалобы на пресомнические нарушения сохранились только у 2 женщин, которые воспринимали должный для себя период засыпания в течение 5—7 мин. Сохранялись жалобы на сочетание пре- и интрасомнических нарушений только у 2 женщин.

Результаты ПСГ представлены в табл. 2.

Таким образом, результаты ПСГ подтвердили инсомнические нарушения в данной группе женщин. Динамика ПСГ убедительно продемонстрировала улучшение показателей латентности ко сну, общей эффективности сна и увеличение представленности ФБС. Статистически достоверное количество реакций ЭЭГ-активаций доказало уменьшение фрагментированности и улучшение сегментарной структуры сна. Отмеченная тенденция к уменьшению времени бодрствования во время сна не являлась статистически достоверной, что связано с сохранением ночных пробуждений, хотя их число снизилось у пациенток с жалобами на два и более эпизодов пробуждений до одного. Тенденцию к увеличению времени поверхностного сна можно объяснить увеличением общего времени сна на фоне приема мелаксена. Выявлено некоторое увеличение ИАГ, хотя данные показатели находились в рамках референтных значений, что, вполне возможно, объяснялось большим расслаблением гладкой мускулатуры в связи с увеличением общей длительности ФБС.

Проведенное ПСГ исследование позволило сделать вывод об имеющихся инсомнических нарушениях и объективизировать улучшение некоторых параметров сна на фоне приема препарата мелаксен.

Полученные результаты вполне согласуются с описанными ранее эффектами применения препаратов мелатонина в терапии нарушений сна. Показана эффективность приема мелаксена у пациентов с хронической церебральной недостаточностью с нарушением сна при проведении мультицентрового открытого обсервационного несравнительного исследования его эффективности и безопасности [11]. Однако данное масштабное исследование оценивало только субъективные характеристики сна. Следует отметить тот факт, что применение мелаксена как адаптогена, значимо улучшающего качество жизни при монотерапии при климактерических расстройствах и предменструальном синдроме было доказано ранее [16]. Полученные нами результаты вполне согласуются с результатами других исследователей [17], в которых получены результаты снижения латентности ко сну и уменьшение микроактиваций при применении мелатонина. Наши исследования наряду с вышеописанными показателями продемонстрировали также и изменение структуры сна. Анализируя полученные нами результаты следует отметить факт увеличения представленности ФБС на фоне приема мелаксена, что является основным фактором улучшения качества сна и, соответственно, нормализации континуума «сон— бодрствование». Можно считать, что увеличение представленности ФБС является одним из проявлений компенсаторно-приспособительной реакции системы гомеостаза сна. Данные выводы согласуются с выводами о роли «быстрого» сна в психической жизни человека, сделанными корифеями в области нейрофизиологии и нейропсихологии сна, как L. Jouvet, В. Ротенбергом, В. Ковальзона [18—20]. Однако эффект приема препаратов мелатонина в данном случае мелаксена, мы считаем основан не только на его хронобиологическом эффекте, а также на его способности реализовать антиоксидантный потенциал, столь необходимый при дискоординации прооксидантного и антиоксидантного звена системы свободнорадикального окисления липидов, обусловленного дефицитом эстрогенов [21].

Резюмируя все вышеизложенное, опираясь на собственные данные и результаты исследований других авторов, можно констатировать, что применение препаратов мелатонинового ряда, в частности мелаксена в дозе 3 мг в течение 3 мес является одним из основных методов терапии нарушений сна при возрастных эстрогендефицитных состояниях. Основной клинический эффект связан с устранением пре- и интрасомнических нарушений, что значимо улучшает качество жизни. Мы согласны с мнением авторов [12] о том, что мелаксен действует как системный адаптоген женской репродуктивной системы. Представляет огромный интерес исследование возможностей комбинированной терапии, включающей препараты мелатонина, при более выраженных проявлениях инсомнических расстройств у больных с системными нарушениями, связанными с дефицитом эстрогенов и мелатонина.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.