Первичная головная боль — фактор риска или коморбидная патология при когнитивных нарушениях

Когнитивные нарушения — ведущие проявления дегенеративных и сосудистых заболеваний головного мозга. Эти расстройства существенно влияют на качество жизни и считаются одной из основных причин инвалидизации среди лиц старших возрастных групп в общей популяции. В мире насчитывается 47,5 млн пациентов с диагностированной деменцией, и число таких больных ежегодно увеличивается на 7,7 млн человек. Раннее выявление когнитивных нарушений и своевременное начало лечения, безусловно, могут способствовать замедлению или предотвращению их развития и повышению качества жизни таких больных [1, 2]. Это предполагает детальное изучение факторов риска развития и прогрессирования когнитивных расстройств.

В настоящее время известно, что риск развития когнитивных нарушений нейродегенеративного и сосудистого генеза повышается при диабете, артериальной гипертензии, токсическом ожирении, дислипидемии, метаболическом синдроме, гипергомоцистеинемии, генетических мутациях [3]. В последние годы появились работы [4—7], свидетельствующие о возможном участии первичных головных болей в патогенезе когнитивных расстройств. Эти данные имеют большое значение для теоретической и практической медицины, поскольку первичные цефалгии отличаются большой частотой в общей популяции, достигающей при головной боли напряжения 80%, а при мигрени — 14% [8].

Цель исследования — установление роли и места первичных головных болей в патогенезе когнитивных расстройств на основании данных литературы.

Проведенные ранее исследования [5, 6, 9] с использованием современных методов статистической обработки на больших выборках пациентов свидетельствуют о достоверном повышении риска развития сосудистой деменции, болезни Альцгеймера и деменции с тельцами Леви у пациентов с мигренью. Причины этого пока не ясны. Исходно считалось, что данное обстоятельство можно объяснить сходными факторами риска развития этих заболеваний. Принятая в настоящее время нейроваскулярная концепция патогенеза мигрени предполагает опосредованное участие сосудистого компонента в развитии болевой атаки [8]. Поэтому артериальная гипертензия, микроангиопатии при сахарном диабете, сосудистые факторы в рамках других коморбидных состояний способствуют развитию когнитивных расстройств и могут иметь определенное значение для динамики мигрени. Кроме того, эти факторы играют важнейшую роль в дебюте и в последующем течении сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний, а коморбидность мигрени и сосудистой патологии достаточно хорошо изучена [10—12]. Инфаркт миокарда встречается у этих пациентов примерно в 2 раза, а инсульт головного мозга в 1,5 раза чаще, чем в общей популяции. При мигрени с аурой и субклиническом течении сосудистого процесса почти в 14 раз повышается вероятность выявления в головном мозге очагов сосудистого генеза при нейровизуализации. Манифестация проявлений хронической цереброваскулярной патологии с очаговым поражением белого вещества мозга у пациентов с мигренью определяется примерно в 2 раза, а с диффузными зонами гиперинтенсивности сигнала из этих областей — более чем в 4 раза чаще, чем в контрольной группе. Риск смертности от сосудистых заболеваний при мигрени возрастает примерно на 40%.

Однако имеются исследования [6, 13, 14], в которых использовался статистический анализ валидных выборок пациентов, и они показали отсутствие связи мигрени и сосудистой патологии в аспекте факторов риска развития последних. Наличие факторов риска у пациентов с мигренью повышало вероятность развития у них сосудистых расстройств в той же степени, как и у больных без цефалгии. Более значимой причиной коморбидности являлась гендерная принадлежность (женский пол). В связи с этим возможными причинами ассоциации мигрени с сосудистой патологией считают микроэмболии при патологии овального окна, провоспалительный и прокоагулянтный статусы пациентов, прием больными триптанов, наличие эпизодов ишемии мозга, сопровождающие феномен распространяющейся корковой депрессии при мигренозных атаках [6, 13, 14]. Аналогичные результаты были получены [5, 6] и при анализе ассоциации мигрени и когнитивных расстройств. Наличие факторов риска развития последних при мигрени повышало вероятность возникновения когнитивных нарушений в той же степени, как и у пациентов без головной боли. Когнитивные расстройства при мигрени достоверно чаще развивались у женщин, а также при тяжелых частых эпизодических и хронических формах цефалгии.

С 1984 по 2008 г. в Норвегии проводилось [7] лонгитудинальное трехстадийное исследование, целью которого был поиск ассоциаций между головными болями немигренозного происхождения и когнитивными нарушениями. Проведенный статистический анализ подтвердил связь этих патологических состояний. Хотя это исследование проводилось с соблюдением всех правил доказательной медицины на большой группе пациентов, оно имело один существенный недостаток. Критерии отбора не позволяли однозначно вынести суждение о том, какая конкретно форма немигренозных головных болей повышает вероятность возникновения когнитивных расстройств.

Указанный недостаток был учтен в Тайваньском национальном ретроспективном популяционном когортном исследовании [4], где изучалась вероятность возникновения когнитивных нарушений у пациентов с головной болью напряжения. В базу данных для статистического анализа были включены почти 14 тыс. пациентов с диагностированной в период с 2000 по 2006 г. головной болью напряжения. Контрольную группу составили более 55 тыс. респондентов. В обеих выборках выделялись подгруппы с наличием таких факторов риска развития когнитивных нарушений, как диабет, дислипидемия, артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность, фибрилляция предсердий, инсульт, депрессия, черепно-мозговая травма, болезнь Паркинсона, мигрень и хроническая обструктивная болезнь легких. Результаты исследования показали, что вероятность развития когнитивных нарушений у пациентов с головной болью напряжения достоверно выше, при этом было отмечено, что когнитивные расстройства (как и у больных с мигренью) чаще возникали у женщин в старших возрастных группах и при хронических формах цефалгии. Авторы считают, что коморбидная патология увеличивает вероятность возникновения когнитивных расстройств, но не является фактором, определяющим их развитие.

Таким образом, у пациентов с наиболее распространенными формами первичных головных болей достоверно повышается вероятность развития когнитивных нарушений. Эта связь не опосредована общими факторами риска этих заболеваний, но определяются достоверные корреляции между тяжестью цефалгий и частотой возникновения когнитивных расстройств. Данный факт позволяет в качестве рабочей гипотезы рассматривать механизмы, лежащие в основе хронизации головных болей, как триггеры деменции. Важнейшую роль в генезе хронических форм цефалгий играет феномен центральной сенситизации — повышение возбудимости церебральных и спинальных нейронов, относящихся к ноци- и антиноцицептивной системам.

Например, результаты исследований патогенеза головной боли напряжения позволяют утверждать, что хроническая форма цефалгии развивается из частой эпизодической боли, а подобная трансформация наблюдается у лиц, предрасположенных к центральной сенситизации (рис. 1).

Рис. 1. Патогенез головной боли напряжения (ГБН).

Длительная болевая импульсация с триггерных зон избыточно тонизированных перикраниальных мышц и мышц верхнего плечевого пояса у этих пациентов вызывает повышение возбудимости ноцицептивных нейронов задних рогов спинного мозга и чувствительных ядер тройничного нерва. Возможно, эта сенситизация также потенцируется нарушениями супраспинального и супрануклеарного торможения ноцицептивной передачи. Следствием нарушений нисходящего контроля является извращение функций афферентных Aβ-волокон клеток задних рогов спинного мозга и чувствительных ядер тройничного нерва, которые вместо обычной ингибиции Аθ- и С-волокон по механизму пресинаптического торможения, начинают стимулировать ноцицептивные нейроны. Это ведет не только к снижению порога их возбуждения, но и к увеличению числа клеток, задействованных в обработке болевого сигнала на спинальном и стволовом уровне. Афферентная импульсация с расширенных рецептивных полей значительно возрастает, что влечет за собой сенситизацию нейронов таламуса и сенсорной коры. Через эти структуры осуществляется активация эфферентных модулей лимбической системы и моторной коры. Повышение возбудимости этих областей, во-первых, ведет к уменьшению нисходящего торможения и, как следствие, к существенному облегчению ноцицептивной передачи, т. е. к генерализованной гипералгезии. Во-вторых, за счет активации спинальных и стволовых (клетки двигательных ядер черепных нервов) мотонейронов еще больше увеличивается активность и повышается напряжение перикраниальных мышц и мышц верхнего плечевого пояса.

Центральная сенситизация опосредована NMDA (N-метил-D-аспартат)-рецепторами синапсов нейронов задних рогов спинного мозга и чувствительных ядер тройничного нерва, ответственными за прием и кодировку болевого сигнала. Активация NMDA-рецепторов происходит под воздействием главного возбуждающего нейротрансмиттера центральной нервной системы — глутамата. При длительно существующем болевом синдроме изменяется функционирование и глиальных элементов (астроцитов и микроглии) в зоне первого переключения ноцицептивного сигнала (рис. 2).

Рис. 2. Механизмы центральной сенситизации при нейропатической боли (адаптировано из [15]). Болевая импульсация ведет к выделению хемокинов (CX3CL1 и CCL2) с поверхности нейронов спинномоговых ганглиев и экспрессии хемокиновых рецепторов (CX3CR1 и CCR2) микроглиальных клеток. Активация этих рецепторов индуцирует внутриклеточное фосфорилирование по р38 сигнальному пути (р38 — митоген-активируемая протеинкиназа), что приводит к образованию провоспалительных цитокинов (IL-1β, IL-6 — интерлейкин 1β, интерлейкин 6), факторов роста (TNF-α — фактор некроза опухоли-α, BDNF — нейротрофический фактор головного мозга), а также некоторых протеаз (CatS — лизосомальная цистеиновая протеаза катепсин S). Последняя расщепляет хемокин CX3CL1 на поверхности нейронов спинномоговых ганглиев и астроцитов в сером веществе спинного мозга, что приводит к дальнейшей активации микроглии. Провоспалительные цитокины и факторы роста тонизируют NMDA-рецепторы нейронов спинного мозга. Кроме того, TNF-α активирует сигнальный путь JNK (c-Jun-N-terminal kinase — митоген-активируемая протеинкиназа) в астроцитах, что вызывает выделение ими хемокина CCL2 и экспрессию хемокиновых рецепторов CCR2 нейронов спинного мозга. В последних запускается сигнальный путь ERK (extracellular signal-regulated kinase — митоген-активируемая протеинкиназа), что также ведет к активации NMDA-рецепторов спинальных нейронов и центральной сенситизации.

В результате потенцируется выработка провоспалительных цитокинов и хемокинов, которые повышают тонус ноцицептивного рецепторного аппарата. Таким образом, облегчается действие глутамата на NMDA-рецепторы, а каскад последующих биохимических превращений ведет к накоплению кальция внутри клетки и выбросу болевых медиаторов — оксида азота и др. [15—18].

Близкие к описанным механизмы лежат в основе патогенеза когнитивных расстройств, при которых наряду с холинергическими механизмами наблюдается патологическая глутаматная активация NMDA-рецепторов (рис. 3).

Рис. 3. Глутамин-глутаматная NMDA-рецепторная система в норме и при деменции.

Нарушенная (избыточная) глутаматергическая передача не позволяет выделять обучающие сигналы на фоне постоянного высокого уровня «шума» (непрерывная активация NMDA-рецепторов). Поскольку возбуждение NMDA-рецепторов сопряжено с повышением мембранной проницаемости для кальция, этот процесс ведет к кальциевой эксайтотоксичности, митохондриальной нейрональной дисфункции и запуску механизмов апоптоза [19].

Гипотеза о патогенетической общности когнитивных нарушений и хронических цефалгий имеет ряд косвенных подтверждений. К ним относятся анальгетические эффекты антагонистов NMDA-рецепторов у пациентов с головными болями [20, 21]. Достоверно лучшие результаты были получены при лечении цефалгий у женщин. В этой связи было высказано предположение о причинах, позволяющих объяснить гендерную тропность хронических цефалгий и их более частую ассоциацию с когнитивными расстройствами у пациентов женского пола. В основе высказанной гипотезы лежат экспериментальные данные [21], свидетельствующие о значительно более высокой (в 2,8 раза) активности NMDA-рецепторов в нейронах ганглиев спинного мозга самок крыс по сравнению с самцами. При этом активность NMDA-рецепторов у самок крыс при добавлении эстрадиола возрастала существенно больше, чем у самцов.

Предложенная гипотеза требует детального клинического изучения. Однако она, безусловно, имеет право на существование, потому что более высокая способность женщин к обучению, особенно в первые годы жизни (речь, ходьба) является общепризнанным фактом, а частота манифестации болезни Альцгеймера, как наиболее распространенной формы когнитивных расстройств, примерно в 3 раза выше у женщин.

Механизм действия модулятора NMDA-рецепторов мемантина (акатинола) связан с возможностью препарата физиологически активировать NMDA-рецепторы при передаче сигнала и одновременно блокировать чрезмерную патологическую стимуляцию. В долгосрочной перспективе блокада NMDA-рецепторов, закрытие ионотрофных каналов приводят к стабилизации клеточной мембраны, нормализации гомеостаза кальция, что составляет нейропротективный эффект мемантина. При обобщении четырех крупных исследований [22] была установлена эффективность мемантина в дозе 10 мг в сутки при профилактике мигрени (уменьшение частоты приступов). В том числе отмечена эффективность и в отношении рефрактерной мигрени в дозе 20 мг в сутки. Через месяц активного применения интенсивность боли по визуальной аналоговой шкале у таких больных снизилась с 8,8 до 3,6 балла. Была показана [20] также эффективность применения мемантина в дозах 10—20 мг в сутки у пациентов с рефрактерной мигренью, устойчивой к различным вариантами противорецидивной терапии; было отмечено снижение частоты и интенсивности мигренозных атак. В другом плацебо-контролируемом исследовании [23] при обследовании 60 пациентов с мигренью применение мемантина в течение 12 нед позволило снизить частоту приступов в 2,3 раза (95% ДИ 1,1—3,5). Было установлено уменьшение числа дней в течение месяца, во время которых пациенты испытывали мигренозные атаки до 2,7 (0,6) по сравнению с 8,1 (0,8) в группе, получавшей плацебо. Получены положительные результаты [24] и в отношении редукции кластерных головных болей (в особенности эпизодических).

Патогенетическая общность когнитивных нарушений и хронических цефалгий подтверждается и терапевтической эффективностью транскраниальной магнитной стимуляции [25]. Была отмечена [26] эффективность высокочастотной стимуляции дорсолатеральной префронтальной коры в сочетании с когнитивным обучением в лечении легкой формы болезни Альцгеймера. Доказано [27], что данный метод реализует свои эффекты в том числе через глутаматергическую систему.

Таким образом, первичные головные боли и когнитивные нарушения — это коморбидная патология, имеющая общие звенья патогенеза. Вероятность возникновения комбинации цефалгии с деменцией возрастает у женщин в возрасте старше 65 лет при хронических или тяжелых эпизодических формах краниалгий, а также в случае наличия сопутствующих факторов риска развития когнитивного дефицита. Вместе с тем лица, страдающие первичными головными болями в молодом возрасте, имеют в конечном счете более высокий риск развития интеллектуально-мнестических нарушений.

Понимание общности отдельных звеньев патогенеза первичных головных болей и когнитивных расстройств позволяет не только прогнозировать вероятность развития последних у пациентов с различными формами цефалгий, но и проводить профилактику в соответствующих группах риска (препаратами, снижающими выраженность центральной сенситизации), а также своевременно назначать корректное лечение обоих патологических состояний с применением модуляторов NMDA-рецепторов (акатинол).

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: iskradm@mail.ru