Несмотря на то что применение общих анестетиков направлено прежде всего на уменьшение негативных стрессовых реакций организма, связанных с проведением оперативных вмешательств и диагностических процедур у пациентов детского возраста, в последние годы накапливается все больше сведений о развитии церебральных осложнений после проведения общего обезболивания. По данным ряда авторов [1—6], наиболее подвержен неблагоприятным воздействиям анестетиков развивающийся головной мозг, в котором активируются процессы апоптоза и нейродегенерации, приводящие в отсроченном периоде к нарушению познавательных функций и поведенческим расстройствам.

Учитывая значительный объем оперативных вмешательств с применением общей анестезии в детской популяции, актуальность изучения этиопатогенеза послеоперационной когнитивной дисфункции (ПОКД) у детей при применении разных видов анестезиологического пособия, наряду с разработкой способов ее профилактики и лечения, не вызывает сомнений.

ПОКД, согласно определению L. Rasmussen [7], соответствуют когнитивные расстройства, развивающиеся в ранний послеоперационный период и сохраняющиеся в поздний, клинически проявляющиеся в виде нарушений памяти и других высших корковых функций, подтвержденные данными нейропсихологического тестирования в виде снижения показателей тестирования в послеоперационном периоде не менее чем на ‒1,96 SD (стандартное отклонение) от дооперационного уровня. ПОКД развивается при любом виде анестезиологического пособия, даже при применении анестетиков с доказанным нейропротективным действием, различаясь лишь длительностью проявления [1—4, 8, 9]. В частности, результаты исследований [9—11] показали наличие дозозависимого нейротоксического эффекта у пропофола, клинически проявляющегося в виде послеоперационных нарушений когнитивного потенциала у 40—50% детей школьного возраста. В то же время пропофол — это один из наиболее распространенных анестетиков, используемых при анестезиологическом обеспечении операций малой и средней травматичности. А ведь именно у детей данной возрастной группы особенно важно сохранение познавательных способностей для успешного осуществления их основной социальной деятельности — обучения. Повреждение психики на период любой длительности, даже на одни сутки, приводит ребенка к отставанию в обучении, личностном и социальном развитии [5, 6, 12—14]. Поэтому на сегодняшний день особенно актуальна не только проблема выбора того или иного метода анестезиологического пособия у детей, но и разработка методики интраоперационной церебропротекции.

Исследования, посвященные интраоперационной фармакологической профилактике нарушений когнитивного потенциала у детей школьного возраста при тотальной внутривенной анестезии (ТВА) на основе пропофола, в доступной литературе практически отсутствуют, что и определило направление настоящей работы.

Цель исследования — повышение качества анестезиологического обеспечения детей школьного возраста путем применения интраоперационной метаболотропной церебропротекции для снижения частоты развития когнитивных нарушений после ТВА на основе пропофола.

После одобрения Локального этического комитета проведено рандомизированное проспективное долгосрочное клиническое исследование 90 детей школьного возраста, находившихся на лечении в МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского в 2014—2015 гг. Из них 60 детей в возрасте 7—16 лет с хирургической патологией, оперированных в условиях ТВА на основе пропофола, были рандомизированы на 2 группы в зависимости от наличия либо отсутствия интраоперационной метаболотропной церебропротекции. Рандомизацию выполняли за сутки до операции по сгенерированному компьютером плану: seed 29158 от 28.04.14, http://www.randomization.com.

В 1-ю группу вошли 30 детей, оперированных в условиях ТВА на основе пропофола и фентанила с искусственной вентиляцией легких (ИВЛ) через ларингеальную маску, которые получали в качестве интраоперационной метаболотропной органопротекции препарат цитофлавин (янтарная кислота, рибоксин, витамин РР, рибофлавина мононуклеотид) внутривенно в дозе 0,25 мг/кг в минуту по сукцинату (шприцевой насос B Braun) непосредственно с момента начала операции до ее окончания.

Во 2-ю группу включили 30 детей, оперированных в условиях ТВА на основе пропофола и фентанила с ИВЛ через ларингеальную маску, которые не получали интраоперационно метаболотропный органопротективный препарат. Из статистического анализа в связи с длительностью оперативного вмешательства позднее был исключен 1 пациент.

Группу контроля составили 30 детей, не подвергавшихся оперативному вмешательству.

Критерии включения: возраст 7—16 лет; наличие показаний к плановому оперативному вмешательству средней травматичности (например, паховая грыжа, пупочная грыжа, хронический холецистит, крипторхизм); продолжительность операции не более 60 мин; отсутствие тяжелой сопутствующей соматической и (или) неврологической патологии; наличие информированного согласия.

Критерии исключения: возраст младше 7 и старше 16 лет; отсутствие информированного согласия; непереносимость какого-либо из примененных в исследовании препаратов; плановое оперативное вмешательство высокой травматичности либо продолжительностью более 60 мин; ургентное оперативное вмешательство; наличие тяжелой сопутствующей соматической и (или) неврологической патологии; общая анестезия в анамнезе.

При исследовании применяли следующие методы:

— общеклиническую оценку соматического статуса в периоперационном периоде;

— Гарвардский стандарт мониторинга (неинвазивное измерение АД, частоты сердечных сокращений, пульсоксиметрия, термометрия) с регистрацией электронной наркозной карты;

— интраоперационный мониторинг глубины угнетения сознания методом регистрации биспектрального индекса (BIS) энцефалограммы (BIS Vista). Согласно протоколу исследования у всех пациентов интраоперационно поддерживали одинаковый уровень угнетения сознания на значениях BIS=40—60 н. е;

— оценку периода ранней посленаркозной реабилитации: времени до извлечения ларингеальной маски, восстановления сознания и достижения 10 баллов по шкале Aldrete (полное восстановление физического и психического статуса);

— нейропсихологические тесты оценки памяти и внимания в периоперационном периоде: шкала Коннорса (для родителей), тест 10 слов, проба Бурдона, шкала тревожности Спилбергера.

Нейропсихологическое тестирование проводилось в предоперационный период (за сутки до операции), в 1-е сутки после операции и перед выпиской из стационара (на 7-е сутки после операции).

Для объективной оценки частоты ПОКД у оперированных детей использован метод стандартизации (Z-оценка), который представляет собой разность между средней оценкой тестирования группы контроля и индивидуальной оценкой тестирования пациентов основной группы, деленную на величину стандартного отклонения контрольной группы. Критерием наличия ПОКД считаются показатели Z-оценки, отклоняющиеся на ‒1,96 SD и более в двух и более проведенных нейропсихологических тестах.

Статистическую обработку (описательная, непараметрическая и вариационная статистика, критерий Манна—Уитни, Крускела—Уоллиса, ANOVA) полученных результатов выполняли с помощью программы Statistica 7.0 («StatSoft, Inc.», США). Нормальность распределения определяли тестами Шапиро—Уилка и Колмогорова—Смирнова. Данные представлены в виде медианы и интерквартильного размаха (Me [Q25%; Q75%]).

Исследуемые группы были сопоставимы по возрасту, полу, массе тела, физическому статусу по классификации ASA (табл. 1). Достоверно более низкий рост у пациентов группы контроля не имел значения для результатов исследования, так как ее составили неоперированные дети.

Клиническое течение тотальной внутривенной анестезии характеризовалось малой вариабельностью мониторируемых параметров гемодинамики и гомеостаза на этапах операции, что указывало на эффективность и адекватность анестезиологической защиты у всех обследованных. Обе группы оперированных пациентов были сопоставимы (табл. 2) по потребности в анестетике, наркотическом анальгетике и миорелаксантах (p>0,1 в 1-й и 2-й группах). Необходимости в продленной ИВЛ не наблюдали ни в одном случае, ларингеальную маску удаляли через 6—12 мин после окончания операции. Через 10—20 мин, когда было достигнуто 10 баллов по шкале пробуждения Aldrete, пациентов переводили в палату. Длительность оперативного вмешательства, продолжительность анестезии, временны́е характеристики периода ранней посленаркозной реабилитации в 1-й и 2-й группах не различались (см. табл. 2). Таким образом, интраоперационное применение метаболотропной церебропротекции у детей школьного возраста не изменяло клиническое течение ТВА, не повышало потребность в препаратах для анестезии и не влияло на скорость пробуждения пациентов.

Исходные результаты проведенных нейропсихологических тестов были сопоставимы во всех исследуемых группах и соответствовали возрастным нормативам (табл. 3). Уровень ситуативной тревожности на всех этапах исследования у детей всех групп оставался практически неизменным и соответствовал среднему уровню, без межгрупповой статистически значимой разницы (см. табл. 3), что свидетельствовало об отсутствии ее возможного влияния на внимание и память.

Анализ общей оценки по шкале Коннорса выявил у детей трех групп проявление легких признаков синдрома дефицита внимания с гиперактивностью: она составила в среднем 19,64 балла в 1-й группе, 18,8 балла во 2-й группе и 15,6 балла в контрольной группе (р=0,236). Однако, при детальном анализе ее составляющих, в группах оперированных детей была отмечена более высокая реактивность (рис. 1), имеющая статистическую значимость и вполне объяснимая предстоящим вмешательством.

В то же время, несмотря на наличие исходной гиперактивности у детей 1-й группы, оперированных в условиях ТВА на основе пропофола и получавших интраоперационную церебропротективную терапию, средние значения показателя концентрации внимания в послеоперационном периоде имели тенденцию к улучшению (с 8,62 до 10,78; p<0,05), так же как и в группе неоперированных детей (группа контроля), которые имели более низкий уровень реактивности. При этом во 2-й группе динамика средних значений показателя концентрации внимания на этапах исследования была достоверно отрицательной (с 7,22 до 4,93 и 5,65 соответственно, p<0,05). Следовательно, можно предположить, что показатели послеоперационного нейропсихологического тестирования не зависели от исходного уровня гиперактивного поведения, а применение интраоперационной церебропротекции отчасти способствовало нивелированию начальных проявлений гиперреактивности.

Внутригрупповой анализ результатов нейропсихологического тестирования показал, что у детей, оперированных в условиях ТВА и получивших интраоперационную метаболотропную органопротекцию (1-я группа), было отмечено недостоверное изменение показателей слухоречевой памяти в 1-е сутки послеоперационного периода: краткосрочной — ухудшение на 1,15%, а отсроченной — улучшение на 9,4% (р=0,140). На 7-е сутки показатели краткосрочной памяти улучшились на 1,94%, отсроченной — на 10,28% (р=0,081). Снижение показателей кратковременной памяти более чем на 20% наблюдали лишь у 6,89% пациентов, долговременной — у 3,44% детей в 1-е сутки послеоперационного периода. На 7-е сутки в 1-й группе, напротив, даже наметилась тенденция к улучшению средних значений показателей как краткосрочной, так и отсроченной памяти. Показатель концентрации внимания имел тенденцию к улучшению уже в 1-е сутки послеоперационного периода на 4,41%, а на 7-е сутки — в среднем на 25%, отличаясь от исходного (p=0,042).

Таким образом, у пациентов 1-й группы, получавших интраоперационно цитофлавин в дозировке 0,25 мг/кг в минуту по сукцинату, в 1-е сутки послеоперационного периода наблюдали лишь умеренные изменения только мнестических показателей с дальнейшей положительной динамикой всех результатов нейропсихологического тестирования ко дню выписки по сравнению с исходными данными.

При исследовании состояния памяти у детей, оперированных в условиях ТВА на основе пропофола без применения метаболотропной церебропротекции (2-я группа), в 1-е сутки послеоперационного периода снижение показателя кратковременной памяти по сравнению с исходными данными в среднем по группе отмечено на 12,92% (р=0,0069), отсроченной — на 5,46% (р=0,15). На 7-е сутки послеоперационного периода показатели краткосрочной памяти в среднем снизились на 10,5% (р=0,003), отсроченной — на 12,96% (р=0,001). В 1-е сутки послеоперационного периода снижение кратковременной памяти более 20% от исходного уровня отмечено у 36,6% пациентов, а отсроченной памяти — у 26%. На 7-е сутки послеоперационного периода снижение показателей кратковременной памяти сохранялось в 36,6% случаев, отсроченной — возросло до 33%.

При исследовании показателей внимания наибольшим изменениям в послеоперационном периоде во 2-й группе подвергался показатель концентрации внимания, который снижался в 1-е сутки послеоперационного периода в среднем на 31,7% (р=0,0002), на 7-е сутки — на 21,75% (р=0,0006). Отклонение показателя концентрации внимания более 20% от исходного уровня было зарегистрировано у 56% школьников, на 7-е сутки — у 43%. Таким образом, в группе детей, не получавших интраоперационную церебропротекцию, отмечено достоверное снижение показателей памяти и концентрации внимания в послеоперационном периоде.

Межгрупповое сравнение выявило существенную разницу между характеристиками памяти и внимания, достоверно худшими в послеоперационном периоде у пациентов 2-й группы при том, что показатели в 1-й группе и группе контроля были практически одинаковы (см. табл. 3). Частота верифицированной ПОКД у оперированных детей, по данным Z-оценки, составила, в 1-е сутки послеоперационного периода во 2-й группе 13,79%, а на 7-е сутки — 27,59% (рис. 2). В 1-й группе ПОКД в 1-е сутки зафиксирована у 6,67% пациентов, а на 7-е сутки — у 3,33%. Следовательно, применение интраоперационной метаболотропной церебропротекции при ТВА на основе пропофола позволило снизить частоту верифицированной ПОКД у детей школьного возраста в 8 раз (p<0,01).

Таким образом, результаты настоящего исследования убедительно демонстрируют, что использование при ТВА у детей школьного возраста в качестве интраоперационной церебропротекции комбинированного отечественного препарата цитофлавин в дозировке 0,25 мг/кг·мин по сукцинату: не изменяет клиническое течение ТВА и не повышает потребность в препаратах для анестезии; способствует снижению начальных проявлений гиперреактивности; достоверно снижает проявления ПОКД в среднем в 8 раз, а значит, является эффективным средством интраоперационной профилактики послеоперационных церебральных осложнений.

Следовательно, применение интраоперационной метаболотропной церебропротекции при ТВА на основе пропофола и фентанила повышает качество анестезиологического обеспечения детей школьного возраста путем достоверного снижения частоты послеоперационной когнитивной дисфункции с 27,6 до 3,3%.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.