Несмотря на то что применение общих анестетиков направлено прежде всего на уменьшение негативных стрессовых реакций организма, связанных с проведением оперативных вмешательств и диагностических процедур у пациентов детского возраста, в последние годы накапливается все больше сведений о развитии церебральных осложнений после проведения общего обезболивания. По данным ряда авторов [1—6], наиболее подвержен неблагоприятным воздействиям анестетиков развивающийся головной мозг, в котором активируются процессы апоптоза и нейродегенерации, приводящие в отсроченном периоде к нарушению познавательных функций и поведенческим расстройствам.
Учитывая значительный объем оперативных вмешательств с применением общей анестезии в детской популяции, актуальность изучения этиопатогенеза послеоперационной когнитивной дисфункции (ПОКД) у детей при применении разных видов анестезиологического пособия, наряду с разработкой способов ее профилактики и лечения, не вызывает сомнений.
ПОКД, согласно определению L. Rasmussen [7], соответствуют когнитивные расстройства, развивающиеся в ранний послеоперационный период и сохраняющиеся в поздний, клинически проявляющиеся в виде нарушений памяти и других высших корковых функций, подтвержденные данными нейропсихологического тестирования в виде снижения показателей тестирования в послеоперационном периоде не менее чем на ‒1,96 SD (стандартное отклонение) от дооперационного уровня. ПОКД развивается при любом виде анестезиологического пособия, даже при применении анестетиков с доказанным нейропротективным действием, различаясь лишь длительностью проявления [1—4, 8, 9]. В частности, результаты исследований [9—11] показали наличие дозозависимого нейротоксического эффекта у пропофола, клинически проявляющегося в виде послеоперационных нарушений когнитивного потенциала у 40—50% детей школьного возраста. В то же время пропофол — это один из наиболее распространенных анестетиков, используемых при анестезиологическом обеспечении операций малой и средней травматичности. А ведь именно у детей данной возрастной группы особенно важно сохранение познавательных способностей для успешного осуществления их основной социальной деятельности — обучения. Повреждение психики на период любой длительности, даже на одни сутки, приводит ребенка к отставанию в обучении, личностном и социальном развитии [5, 6, 12—14]. Поэтому на сегодняшний день особенно актуальна не только проблема выбора того или иного метода анестезиологического пособия у детей, но и разработка методики интраоперационной церебропротекции.
Исследования, посвященные интраоперационной фармакологической профилактике нарушений когнитивного потенциала у детей школьного возраста при тотальной внутривенной анестезии (ТВА) на основе пропофола, в доступной литературе практически отсутствуют, что и определило направление настоящей работы.
Цель исследования — повышение качества анестезиологического обеспечения детей школьного возраста путем применения интраоперационной метаболотропной церебропротекции для снижения частоты развития когнитивных нарушений после ТВА на основе пропофола.
Материал и методы
После одобрения Локального этического комитета проведено рандомизированное проспективное долгосрочное клиническое исследование 90 детей школьного возраста, находившихся на лечении в МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского в 2014—2015 гг. Из них 60 детей в возрасте 7—16 лет с хирургической патологией, оперированных в условиях ТВА на основе пропофола, были рандомизированы на 2 группы в зависимости от наличия либо отсутствия интраоперационной метаболотропной церебропротекции. Рандомизацию выполняли за сутки до операции по сгенерированному компьютером плану: seed 29158 от 28.04.14, http://www.randomization.com.
В 1-ю группу вошли 30 детей, оперированных в условиях ТВА на основе пропофола и фентанила с искусственной вентиляцией легких (ИВЛ) через ларингеальную маску, которые получали в качестве интраоперационной метаболотропной органопротекции препарат цитофлавин (янтарная кислота, рибоксин, витамин РР, рибофлавина мононуклеотид) внутривенно в дозе 0,25 мг/кг в минуту по сукцинату (шприцевой насос B Braun) непосредственно с момента начала операции до ее окончания.
Во 2-ю группу включили 30 детей, оперированных в условиях ТВА на основе пропофола и фентанила с ИВЛ через ларингеальную маску, которые не получали интраоперационно метаболотропный органопротективный препарат. Из статистического анализа в связи с длительностью оперативного вмешательства позднее был исключен 1 пациент.
Группу контроля составили 30 детей, не подвергавшихся оперативному вмешательству.
Критерии включения: возраст 7—16 лет; наличие показаний к плановому оперативному вмешательству средней травматичности (например, паховая грыжа, пупочная грыжа, хронический холецистит, крипторхизм); продолжительность операции не более 60 мин; отсутствие тяжелой сопутствующей соматической и (или) неврологической патологии; наличие информированного согласия.
Критерии исключения: возраст младше 7 и старше 16 лет; отсутствие информированного согласия; непереносимость какого-либо из примененных в исследовании препаратов; плановое оперативное вмешательство высокой травматичности либо продолжительностью более 60 мин; ургентное оперативное вмешательство; наличие тяжелой сопутствующей соматической и (или) неврологической патологии; общая анестезия в анамнезе.
При исследовании применяли следующие методы:
— общеклиническую оценку соматического статуса в периоперационном периоде;
— Гарвардский стандарт мониторинга (неинвазивное измерение АД, частоты сердечных сокращений, пульсоксиметрия, термометрия) с регистрацией электронной наркозной карты;
— интраоперационный мониторинг глубины угнетения сознания методом регистрации биспектрального индекса (BIS) энцефалограммы (BIS Vista). Согласно протоколу исследования у всех пациентов интраоперационно поддерживали одинаковый уровень угнетения сознания на значениях BIS=40—60 н. е;
— оценку периода ранней посленаркозной реабилитации: времени до извлечения ларингеальной маски, восстановления сознания и достижения 10 баллов по шкале Aldrete (полное восстановление физического и психического статуса);
— нейропсихологические тесты оценки памяти и внимания в периоперационном периоде: шкала Коннорса (для родителей), тест 10 слов, проба Бурдона, шкала тревожности Спилбергера.
Нейропсихологическое тестирование проводилось в предоперационный период (за сутки до операции), в 1-е сутки после операции и перед выпиской из стационара (на 7-е сутки после операции).
Для объективной оценки частоты ПОКД у оперированных детей использован метод стандартизации (Z-оценка), который представляет собой разность между средней оценкой тестирования группы контроля и индивидуальной оценкой тестирования пациентов основной группы, деленную на величину стандартного отклонения контрольной группы. Критерием наличия ПОКД считаются показатели Z-оценки, отклоняющиеся на ‒1,96 SD и более в двух и более проведенных нейропсихологических тестах.
Статистическую обработку (описательная, непараметрическая и вариационная статистика, критерий Манна—Уитни, Крускела—Уоллиса, ANOVA) полученных результатов выполняли с помощью программы Statistica 7.0 («StatSoft, Inc.», США). Нормальность распределения определяли тестами Шапиро—Уилка и Колмогорова—Смирнова. Данные представлены в виде медианы и интерквартильного размаха (Me [Q25%; Q75%]).
Результаты и обсуждение
Исследуемые группы были сопоставимы по возрасту, полу, массе тела, физическому статусу по классификации ASA (табл. 1). Достоверно более низкий рост у пациентов группы контроля не имел значения для результатов исследования, так как ее составили неоперированные дети.
Клиническое течение тотальной внутривенной анестезии характеризовалось малой вариабельностью мониторируемых параметров гемодинамики и гомеостаза на этапах операции, что указывало на эффективность и адекватность анестезиологической защиты у всех обследованных. Обе группы оперированных пациентов были сопоставимы (табл. 2) по потребности в анестетике, наркотическом анальгетике и миорелаксантах (p>0,1 в 1-й и 2-й группах). Необходимости в продленной ИВЛ не наблюдали ни в одном случае, ларингеальную маску удаляли через 6—12 мин после окончания операции. Через 10—20 мин, когда было достигнуто 10 баллов по шкале пробуждения Aldrete, пациентов переводили в палату. Длительность оперативного вмешательства, продолжительность анестезии, временны́е характеристики периода ранней посленаркозной реабилитации в 1-й и 2-й группах не различались (см. табл. 2). Таким образом, интраоперационное применение метаболотропной церебропротекции у детей школьного возраста не изменяло клиническое течение ТВА, не повышало потребность в препаратах для анестезии и не влияло на скорость пробуждения пациентов.
Исходные результаты проведенных нейропсихологических тестов были сопоставимы во всех исследуемых группах и соответствовали возрастным нормативам (табл. 3). Уровень ситуативной тревожности на всех этапах исследования у детей всех групп оставался практически неизменным и соответствовал среднему уровню, без межгрупповой статистически значимой разницы (см. табл. 3), что свидетельствовало об отсутствии ее возможного влияния на внимание и память.
Анализ общей оценки по шкале Коннорса выявил у детей трех групп проявление легких признаков синдрома дефицита внимания с гиперактивностью: она составила в среднем 19,64 балла в 1-й группе, 18,8 балла во 2-й группе и 15,6 балла в контрольной группе (р=0,236). Однако, при детальном анализе ее составляющих, в группах оперированных детей была отмечена более высокая реактивность (рис. 1), имеющая статистическую значимость и вполне объяснимая предстоящим вмешательством.
В то же время, несмотря на наличие исходной гиперактивности у детей 1-й группы, оперированных в условиях ТВА на основе пропофола и получавших интраоперационную церебропротективную терапию, средние значения показателя концентрации внимания в послеоперационном периоде имели тенденцию к улучшению (с 8,62 до 10,78; p<0,05), так же как и в группе неоперированных детей (группа контроля), которые имели более низкий уровень реактивности. При этом во 2-й группе динамика средних значений показателя концентрации внимания на этапах исследования была достоверно отрицательной (с 7,22 до 4,93 и 5,65 соответственно, p<0,05). Следовательно, можно предположить, что показатели послеоперационного нейропсихологического тестирования не зависели от исходного уровня гиперактивного поведения, а применение интраоперационной церебропротекции отчасти способствовало нивелированию начальных проявлений гиперреактивности.
Внутригрупповой анализ результатов нейропсихологического тестирования показал, что у детей, оперированных в условиях ТВА и получивших интраоперационную метаболотропную органопротекцию (1-я группа), было отмечено недостоверное изменение показателей слухоречевой памяти в 1-е сутки послеоперационного периода: краткосрочной — ухудшение на 1,15%, а отсроченной — улучшение на 9,4% (р=0,140). На 7-е сутки показатели краткосрочной памяти улучшились на 1,94%, отсроченной — на 10,28% (р=0,081). Снижение показателей кратковременной памяти более чем на 20% наблюдали лишь у 6,89% пациентов, долговременной — у 3,44% детей в 1-е сутки послеоперационного периода. На 7-е сутки в 1-й группе, напротив, даже наметилась тенденция к улучшению средних значений показателей как краткосрочной, так и отсроченной памяти. Показатель концентрации внимания имел тенденцию к улучшению уже в 1-е сутки послеоперационного периода на 4,41%, а на 7-е сутки — в среднем на 25%, отличаясь от исходного (p=0,042).
Таким образом, у пациентов 1-й группы, получавших интраоперационно цитофлавин в дозировке 0,25 мг/кг в минуту по сукцинату, в 1-е сутки послеоперационного периода наблюдали лишь умеренные изменения только мнестических показателей с дальнейшей положительной динамикой всех результатов нейропсихологического тестирования ко дню выписки по сравнению с исходными данными.
При исследовании состояния памяти у детей, оперированных в условиях ТВА на основе пропофола без применения метаболотропной церебропротекции (2-я группа), в 1-е сутки послеоперационного периода снижение показателя кратковременной памяти по сравнению с исходными данными в среднем по группе отмечено на 12,92% (р=0,0069), отсроченной — на 5,46% (р=0,15). На 7-е сутки послеоперационного периода показатели краткосрочной памяти в среднем снизились на 10,5% (р=0,003), отсроченной — на 12,96% (р=0,001). В 1-е сутки послеоперационного периода снижение кратковременной памяти более 20% от исходного уровня отмечено у 36,6% пациентов, а отсроченной памяти — у 26%. На 7-е сутки послеоперационного периода снижение показателей кратковременной памяти сохранялось в 36,6% случаев, отсроченной — возросло до 33%.
При исследовании показателей внимания наибольшим изменениям в послеоперационном периоде во 2-й группе подвергался показатель концентрации внимания, который снижался в 1-е сутки послеоперационного периода в среднем на 31,7% (р=0,0002), на 7-е сутки — на 21,75% (р=0,0006). Отклонение показателя концентрации внимания более 20% от исходного уровня было зарегистрировано у 56% школьников, на 7-е сутки — у 43%. Таким образом, в группе детей, не получавших интраоперационную церебропротекцию, отмечено достоверное снижение показателей памяти и концентрации внимания в послеоперационном периоде.
Межгрупповое сравнение выявило существенную разницу между характеристиками памяти и внимания, достоверно худшими в послеоперационном периоде у пациентов 2-й группы при том, что показатели в 1-й группе и группе контроля были практически одинаковы (см. табл. 3). Частота верифицированной ПОКД у оперированных детей, по данным Z-оценки, составила, в 1-е сутки послеоперационного периода во 2-й группе 13,79%, а на 7-е сутки — 27,59% (рис. 2). В 1-й группе ПОКД в 1-е сутки зафиксирована у 6,67% пациентов, а на 7-е сутки — у 3,33%. Следовательно, применение интраоперационной метаболотропной церебропротекции при ТВА на основе пропофола позволило снизить частоту верифицированной ПОКД у детей школьного возраста в 8 раз (p<0,01).
Таким образом, результаты настоящего исследования убедительно демонстрируют, что использование при ТВА у детей школьного возраста в качестве интраоперационной церебропротекции комбинированного отечественного препарата цитофлавин в дозировке 0,25 мг/кг·мин по сукцинату: не изменяет клиническое течение ТВА и не повышает потребность в препаратах для анестезии; способствует снижению начальных проявлений гиперреактивности; достоверно снижает проявления ПОКД в среднем в 8 раз, а значит, является эффективным средством интраоперационной профилактики послеоперационных церебральных осложнений.
Следовательно, применение интраоперационной метаболотропной церебропротекции при ТВА на основе пропофола и фентанила повышает качество анестезиологического обеспечения детей школьного возраста путем достоверного снижения частоты послеоперационной когнитивной дисфункции с 27,6 до 3,3%.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.