В настоящее время наблюдается значительный рост цереброваскулярной патологии. Изучение механизмов, способствующих функциональному восстановлению после инсульта, является приоритетным направлением современной неврологии [1—3]. В медицинской практике с этой целью широко используются препараты, объединенные в группу нейропротекторов. Целевым воздействием на ключевые звенья процессов гибели нервных клеток сосудистой, травматической, токсической и другой этиологии из группы нейропротекторов обладает препарат цитиколин (цитиколин 5’-дифосфодил или ЦДФ-холин) — естественный эндогенный нуклеозид, состоящий из цитидина и холина, связанных дифосфатным мостиком, и участвующий в синтезе мембранных фосфолипидов в качестве промежуточного звена. Цитиколин не только восстанавливает поврежденные нейрональные мембраны, но также служит донором холина для синтеза ацетилхолина [4]. Цитиколин угнетает синтез фосфолипазы А2, уменьшая накопление свободных жирных кислот, восстанавливает функционирование Na±K±АТФазы, усиливает активность антиоксидантных систем, препятствует процессам окислительного стресса и апоптоза, позитивно влияет на холинергическую передачу, модулирует дофамин- и глутаматергическую нейротрансмиссию. Помимо этого он обладает выраженным нейрорепаративным действием, стимулируя процессы нейро- и ангиогенеза [3].

Являясь предшественником ключевых ультраструктурных компонентов клеточной мембраны (преимущественно фосфолипидов), обладает широким спектром действия: антиоксидантном, мембраностабилизурующим, нормализируя энергетику митохондрий и восстанавливая функционирование Na±K±АТФазы [3], ингибирует действие фосфолипаз, препятствует избыточному образованию свободных радикалов, предотвращает гибель клеток, воздействуя на механизмы апоптоза [5]. Цитиколин хорошо абсорбируется при внутривенном и внутримышечном введениях, метаболизируется в печени с образованием холина и цитидина. После введения препарата концентрация холина в плазме крови существенно повышается. Только 15% дозы препарата выводится из организма человека (менее 3% — почками и около 12% — с выдыхаемым СО2).

В аналитическом обзоре по проведенным зарубежным исследованиям J. Saver [6] делает вывод, что при экспериментальном моделировании инсульта цитиколин осуществляет нейропротекцию в остром периоде, усиливая проявления механизмов нейропластичности и нейрорепарацию в подостром периоде. Метаанализ 10 исследований, включавших 2279 пациентов, выявил, что на фоне применения цитиколина уменьшается частота смертельных исходов и вероятность инвалидизации. В настоящее время осуществляются исследования цитиколина с помощью современных методов нейровизуализации и новых подходов к построению клинических исследований.

C. Molina [7] описывает результаты экспериментальной модели эмболического инсульта, где сравнивает эффективность цитиколина, назначаемого до или после введения тромболитика (тканевого активатора плазминогена). Экспериментальные животные были разделены на пять групп: 1) контрольная; 2) с применением тромболитика в дозе 5 мг/кг через 30 мин после развития инсульта; 3) с применением цитиколина по 250 мг/кг через 10 мин, 24 и 48 ч после развития инсульта; 4) с применением комбинации тромболитика с цитиколином, вводимым до тромболитика; 5) с комбинацией тромболитика с цитиколином, вводимым через 10 мин после тромболитика. В группе экспериментальных животных, которые получили комбинацию тромболитика с цитиколином, вводимым после тромболизиса, установлено снижение частоты смертельных исходов и объема инфаркта головного мозга в сравнении с контрольной группой. При введении цитиколина до тромболитика не отмечено преимуществ перед применением только тромболитика. Эффективность цитиколина, введенного после тромболизиса, связывают с обеспечением защиты вещества головного мозга от повреждения, возникающего при реперфузии вследствие тромболизиса.

J. Secades [3] детально описал химическую формулу, фармакологические механизмы действия цитиколина, данные экспериментальных исследований на животных (крысы, кошки, обезьяны) с применением препарата. Результаты сравнительных и плацебо-контролируемых исследований, опыт клинического применения за период с 2006 г. приводятся A. Davalos [5]. В обзоре представлены механизмы взаимодействия цитиколина и холина, церебральных фосфолипидов и ацетихолина при травматических повреждениях и экспериментальном церебральном отеке. На основании приведенных данных сделано заключение: биохимические, фармакологические и фармакокинетические характеристики указывают на то, что цитиколин может успешно применяться в терапии травматических повреждений головного мозга, церебральной гипоксии и ишемии. Установлено, что оптимальной терапевтической дозировкой цитиколина в лечении инсульта является доза 300—500 мг/с в течение 15 дней.

O. Hurtado и соавт. [8—10] приведены данные ряда оригинальных экспериментальных исследований (на крысах) о влиянии ЦДФ-холина на функциональные исходы и нейроморфологические изменения после инсульта, а именно на восстановление движений в передних конечностях и мелкой моторики. Степень функционального восстановления определяли с помощью лестничного теста ловкости и теста на отклонение приподнятого тела для оценки сенсомоторной интеграции и асимметричной моторной функции соответственно. Терапия ЦДФ-холином, начатая через 24 ч после окклюзии средней мозговой артерии (ОСМА) и продолжавшаяся в течение 28 дней, улучшала показатели функционального восстановления в лестничном тесте на ловкость (ОСМА+ЦДФ — 87,0±6,6% съеденных пищевых шариков против ОСМА + физиологический раствор (ФР) — 40,0±4,5%) и в тесте на отклонение приподнятого тела (ОСМА+ЦДФ — 70,0±6,8% против ОСМА+ФР — 88,0±5,4%). С целью определения потенциальных нейрональных структур, ответственных за восстановление функций, исследовали морфологию дендритов пирамидальных клеток V слоя в неповрежденной моторной коре. У животных, получавших ЦДФ-холин, было обнаружено улучшение структуры дендритов и увеличение плотности дендритных шипиков по сравнению с группой, получавшей Ф.Р. Полученные данные свидетельствуют о том, что длительная терапия ЦДФ-холином, инициированная через 24 ч после инсульта, способствует повышению пластичности нейронов в неповрежденных участках мозга (функционально связанных с поврежденными областями) и ускорению функционального восстановления.

В статье D. Giralt и соавт. [11] приведены данные метаанализа о протективном влиянии цитиколина на моделях инсульта у животных. Представлены 42 выполненных исследования по оценке эффективности цитиколина на экспериментальных моделях ишемии головного мозга. Проанализированы 15 исследований с экспериментальными моделями (n=313) очаговой ишемии мозга, в которых представлены данные о влиянии цитиколина на размер зоны инфаркта (n=313) или функциональный исход (n=104). В целом введение цитиколина привело к уменьшению объема инфаркта на 28%, данный эффект более выражен на моделях с транзиторной (30%), нежели с перманентной ишемией (25%). У животных, получавших высокие дозы (300—500 мг/кг) цитиколина, улучшение проходило более интенсивно (27%), нежели у животных, получавших низкие дозы препарата (100—300 мг/кг). D. Giralt [11] заключил, что результаты метаанализа подтвердили позитивное влияние цитиколина на уменьшение объема инфаркта при назначении дозы цитиколина от 300 до 500 мг/кг, которую можно рассматривать оптимальной в качестве нейропротектора для лечения инсульта у человека.

Приведены данные зарубежных исследований [12—15], начиная с 80-х годов, в которых подтверждена первичная эффективность цитиколина при остром мозговом инсульте. Цитиколин способен потенцировать действие других лекарственных средств при лечении острой цереброваскулярной патологии, в том числе тромболитиков, антиагрегантов и нейротрофиков. Подчеркивается, что в последующем применение цитиколина оказалось эффективным при хронических формах нарушений мозгового кровообращения с психоорганическим синдромом и деменциях различного генеза (сосудистые, болезнь Альцгеймера). Цитиколин оказывает достоверное положительное влияние на интеллектуально-мнестические расстройства, тесно связанные с инволюционными изменениями мозга.

В 2000 г. в США было проведено первое крупномасштабное исследование цитиколина (ECCO) [16]. В исследовании приняли участие 899 пациентов с умеренным и тяжелым инсультом (NIHSS>8). На фоне применения цитиколина в дозе 2000 мг/с в течение 6 нед к концу исследования у 40% пациентов и 35%, принимавших плацебо, отмечено полное восстановление неврологических функций (NIHSS≤1) и полное функциональное восстановление (индекс Бартел ≥95). Первичной точкой было выбрано снижение оценки на 7 и более баллов по шкале NIHSS к концу 12-й недели. Этой точки достигли 51% пациентов, принимавших плацебо, и 52% пациентов, принимавших цитиколин. Достоверно большее число пациентов, принимавших цитиколин, имели оценку по модифицированной шкале Рэнкина не более 1 балла (26% против 20%). Также на фоне приема цитиколина отмечены значительное снижение частоты случаев нарастания симптомов инсульта по сравнению с плацебо (3% против 6% соответственно), а также более низкая частота повторных инсультов (1,8% против 2,9% соответственно), т. е. снижение риска на 62%. Последующий анализ показал, что полное восстановление функций по данным 3 шкал (достижение оценки 0—1 балл по шкале NIHSS, 0—1 балл по модифицированной шкале Рэнкина, а также индекс Бартел ≥95 баллов) отмечено у 19% пациентов, принимавших цитиколин, и лишь у 14% пациентов, принимавших плацебо (p=0,03). Параллельно было показано, что применение цитиколина уменьшает объем инфаркта мозга по данным диффузионно-взвешенной МРТ. Пилотный проект включал 12 пациентов из первого исследования, проведенного в США. Увеличение размеров очага было отмечено у 3 из 4 пациентов, принимавших плацебо, тогда как у 7 из 8 пациентов, принимавших цитиколин, первоначальные размеры очага уменьшились [1]. Во втором исследовании динамика размеров очага оценивалась с помощью МРТ уже у 100 пациентов. В ходе третьего исследования [17] МРТ в Т2-режиме было выполнено 676 пациентам. Достоверного различия в итоговых размерах инфаркта не отмечено: итоговый средний объем очага на фоне применения цитиколина — 25 мм³ и 31,3 мм³ на фоне плацебо. Однако при оценке динамики объема очага, измеряемого в диффузионно-взвешенном режиме МРТ по сравнению с исходным, на фоне приема цитиколина отмечено увеличение лишь на 1,3%, тогда как на фоне плацебо — на 30,1%, из-за высокого разброса значений разница достигла порога статистической достоверности лишь при учете исходного показателя шкалы NIHSS. У 54% пациентов, получавших плацебо, и 67,5%, получавших цитиколин, отмечено снижение объема повреждения в сравнении с исходным уровнем. У лиц с корковыми очагами размером 1—120 мм³ на фоне плацебо отмечено увеличение объема повреждения на 40,5%, тогда как на фоне применения цитиколина отмечено увеличение лишь на 7,3%. В этой же группе отмечено снижение объема очага на 47% на фоне плацебо и на 70% на фоне цитиколина по сравнению с показателями, полученными в первые сутки. Снижение объема коррелировало с клиническим улучшением. Сходные результаты были получены в других исследованиях [10—20].

Группа ученых из Испании [21] в 2002 г. дала оценку эффективности перорального применения цитиколина у пациентов с острым ишемическим инсультом на основании анализа данных всех проспективных рандомизированных плацебо-контролируемых двойных слепых клинических испытаний. Поиск проводился по базам данных MEDLINE, библиографических баз данных Кохрейновской библиотеки (Cochrane Library) и Ferrer Group. Индивидуальные данные пациента были извлечены из каждого исследования и объединены в один файл. Критерии включения: нейровизуализация ишемического инсульта, использование оценочных шкал инсульта NIHSS≥8, модифицированной шкалы Рэнкина ≤1. Выделены четыре клинических испытания с использованием различных доз перорального применения цитиколина (500, 1000 и 2000 мг). Из 1652 рандомизированных пациентов критериям включения соответствовали 1372 (из них 583 получали плацебо, 789 — цитиколин). В группе пациентов, получавших цитиколин на 3-й месяц восстановление составило 25,2%, в группе плацебо — 20,2% (р=0,0034). При дозе цитиколина в 2000 мг получено наибольшее различие с плацебо (р=0,0043), восстановление зафиксировано у 27,9% больных. Общая безопасность цитиколина была сходной с группой плацебо. Таким образом, назначение перорального цитиколина в течение первых 24 ч после появления симптомов при тяжелой и среднетяжелой степени инсульта повышает вероятность полного восстановления через 3 мес.

J. Alvarez-Sabin и соавт. [23] в своей работе приводят данные по назначению цитиколина перорально в течение 24 ч с момента проявления симптомов острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК). Исследование проводилось в США на 1372 пациентах с оценкой состояния в 4 контрольных точках. По сравнению с группой плацебо, пациенты с ОНМК, принимавшие цитиколин, и имевшие по шкале NIHSS >8 и более баллов, чаще достигали уровня «полное выздоровление» (индекс Бартел составил 95) (плацебо — 21%, цитиколин — 33%). К сожалению, отсутствуют данные наблюдения за пациентами в более чем 6-недельный период после ОНМК, которые принимали цитиколин, и соответственно нет данных об успешном предупреждении развития постинсультных когнитивных нарушений (КН). С целью оценки протективного действия цитиколина в отношении КН ранее J. Alvarez-Sabin и соавт. проводили сравнительное исследование у больных, перенесших ОНМК (n=172), в период от 24 ч от начала заболевания, до 6 и 12 мес [22, 24]. Через 6 и 12 мес получены достоверные различия, подтверждающие успешное воздействие цитиколина на развитие КН по сравнению с группой плацебо (n=175). Через 6 мес были получены положительные результаты в отношении восстановления внимания (47% — цитиколин против 34% — плацебо), временно́й ориентации (29% — цитиколин против 20% — плацебо), через 12 мес — внимания (48% — цитиколин против 31% — плацебо), временно́й ориентации (25% — цитиколин против 15% — плацебо) [23].

В ряде исследований [25—27] продемонстрировано нейропротективное действие цитиколина в остром и раннем восстановительном периодах инсульта, сопровождающемся КН. Н.В. Шахпароновой и соавт. [28] проведено исследование оценки эффективности цитиколина в восстановительном периоде ишемического инсульта у больных с КН. В исследование были включены 33 пациента, перенесших ишемический инсульт в возрасте 46—82 лет с легкими или умеренными КН (расстройство памяти, внимания и мышления). По степени тяжести КН больные были разделены на две группы: в 1-й (n=22) с умеренными КН, цитиколин назначали по 1000 мг/с в/в капельно в течение 10 дней; во 2-й (n=11) с более легкими КН, цитиколин вводили по 500 мг/с в/в капельно в течение 10 дней. На фоне приема цитиколина получена положительная динамика К.Н. Улучшение когнитивных функций в более выраженной степени отмечено в группе, получавшей цитиколин в дозе 1000 мг/с. Побочных явлений при назначении цитиколина зафиксировано не было. Таким образом, исследование показало эффективность и безопасность применения цитиколина в восстановительном периоде у больных с постинсультными КН [30].

В обзорных статьях приведены данные оптимального режима дозирования по результатам клинических испытаний препарата [1, 29—32]: цитиколин, вводимый в дозе 1000 мг/с на протяжении 8 нед, ускорял регресс гемиплегии; в/в введение препарата в дозе 750 мг/с в течение 10 дней, начиная с первых 48 ч после появления симптомов инсульта, способствовало восстановлению двигательных и когнитивных функций; при в/в введении 1 г в течение 14 дней было отмечено более быстрое восстановление сознания, значительное улучшение общего состояния и функционального статуса. Установлено, что относительно высокий функциональный статус был достигнут у 61,3% принимавших цитиколин в дозе 500 мг/с; у 39,4% принимавших цитиколин в дозе 1000 мг/с, и у 52,3% больных, принимавших цитиколин в дозе 2000 мг/с. Степень улучшения в группах принимавших цитиколин в дозе 500 и 2000 мг сопоставима.

В 2015 г. в Российской Федерации зарегистрирован препарат цитиколина рекогнан^​1​᠎. Рекогнан (цитиколин) выпускается в 2 формах: как раствор для внутримышечного и внутривенного введения 500 мг/4 мл, 1000 мг/4 мл, и как раствор для приема внутрь 100 мг/мл в виде флакона с пипеткой по 30 мг препарата; и пакетики по 10 мг препарата. В острый период ишемического инсульта рекогнан (инъекционная форма) назначают по схеме: 1000 мг каждые 12 ч с первых суток после постановки диагноза; через 3—5 дней после начала лечения, при сохранности функции глотания, возможен переход на пероральную форму препарата. Длительность лечения не менее 6 нед. Схема назначения рекогнана (раствор для приема внутрь): перед применением препарат разводится в ½ стакана воды, по 500—2000 мг в день (5—10 мл 1—2 раза в день или 1 пакетик (1000 мг) 1—2 раза в день). Дозировка и длительность назначения зависит от тяжести состояния больного. При назначении препарата пожилым пациентам коррекции схемы лечения не требуется.

В 2015 г. на базе специализированных нейрохирургических отделений проведено сравнительное исследование, целью которого было подтвердить эффективность рекогнана по сравнению с оригинальным цитиколином по способности снижать когнитивный дефицит у пациентов с диагностированным ушибом головного мозга легкой степени [33]. Диагноз «ушиб головного мозга» подтверждался клиническими данными и результатами спирально-компьютерной и магнитно-резонансной томографий. Обследовали 147 пациентов, из них 74 получали рекогнан и 73 — цераксон. Рекогнан применялся в два этапа: на 1-м этапе (1—5-й дни) препарат вводился внутривенно утром и вечером по 1000 мг/4 мл; на 2-м этапе (с 6-го по 42-й день) раствор препарата в концентрации 100 мг/мл принимался внутрь утром и вечером. Анализ эффективности проводился у всех рандомизированных пациентов, соответствующих критериям включения/исключения, получивших хотя бы одну дозу исследуемого препарата, предоставивших исходные оценки эффективности (по краткой шкале психического статуса — MMSE) и хотя бы одну оценку после начала терапии. За весь период было 11 визитов. Длительность лечения и схема наблюдения: скрининг — 1 сут; лечение — 42 дня (6 нед); наблюдение — 21 сут; завершение — 1 сут. При сравнении средних значений общего балла по шкале MMSE при первом и заключительном визитах статистически достоверных различий не получено. В ходе исследования зарегистрировано 40 нежелательных явлений, из которых 24% в группе принимавших рекогнан и 29% в группе принимавших цераксон. Достоверных различий по числу нежелательных явлений между группами выявлено не было (p=0,58). Таким образом, можно сделать вывод, что терапевтическая эффективность рекогнана эквивалентна оригинальному цитиколину (цераксону).

Таким образом, в ряде проведенных исследований была показана высокая эффективность цитиколина в терапии ОНМК и в восстановительном периоде посттравматического воздействия, в профилактике и терапии умеренных КН сосудистого генеза, в предупреждении увеличения размеров пенумбры.

Оптимальные дозы цитиколина: 1000 мг (внутривенно), затем возможен переход на внутримышечное введение в дозе 1000—2000 мг/с в течение 10—15 дней, а также на пероральное применение. Длительность нейропротекции может достигать 6 мес и более — до 12 мес. Оптимальный режим дозирования при ОНМК: 300—500 мг/с в течение 15 дней. Введение внутривенно капельно на 200 мл физиологического раствора цитиколина в дозе 500—1000 мг/с на протяжении 8 нед, начиная с первых 24—48 ч после появления симптомов инсульта. У больных с церебральным инсультом на догоспитальном этапе целесообразно применение цитиколина в дозе 1000 мг.