Сосудистые заболевания головного мозга остаются одной из острейших медико-социальных проблем, наносящих огромный экономический ущерб обществу. Особое место среди них занимает церебральный инсульт в связи с высоким уровнем летальности, значительной инвалидизацией и социальной дезадаптацией пациентов [1].

Существенную роль в процесс инвалидизации больных после инсульта отводят когнитивным нарушениям (КН), являющимся одними из частых проявлений расстройств мозгового кровообращения. Частота развития КН неодинакова в разные периоды развития ишемического инсульта (ИИ), они встречаются у 60% пациентов в остром периоде инфаркта мозга и у 70—85% больных, перенесших инсульт [2—4].

КН при острых нарушениях мозгового кровообращения разнообразны по выраженности и клиническим проявлениям [5, 6]. Они могут варьировать от легких форм до деменции. В 55—65% случаев в течение 5 лет наблюдается трансформация умеренных КН в клинически очерченную деменцию [1, 6].

Частота деменций у больных, перенесших инсульт, составляет 26%, причем с возрастом она имеет тенденцию к увеличению [7—9]. У пациентов старше 60 лет риск возникновения деменции в первые 3 мес после инсульта в 9 раз выше по сравнению с остальным населением [10, 11]. У больных, перенесших церебральный инсульт в возрасте 60—69 лет, деменция развивается в 15% случаев, в возрасте 70—79 лет — в 26%, после 80 лет — в 36% случаев [7, 12].

Это подтверждает практическую значимость изучения этиопатогенеза КН с целью увеличения эффективности проведения терапевтических мероприятий по профилактике деменции. Раннее использование нейропротекторов после развития инсульта имеет решающее значение в профилактике развития КН [1, 8, 13, 14], при этом потенциально эффективные препараты должны оказывать влияние на последствия ишемии головного мозга и стимулировать дифференцировку нервных клеток [13, 15]. Этим требованиям отвечает современный отечественный препарат целлекс, обладающий прямым нейрорепаративным действием, проявляющимся в восстановлении регенеративного потенциала клеток мозга (стимуляция экспрессии нейрональных генов, миграция нейрональных стволовых клеток и нейробластов к очагу повреждения) за счет наличия органоспецифических сигнальных белков — факторов роста, факторов дифференцировки нервных клеток и регуляторных пептидов, что подтверждено в экспериментальных исследованиях [13].

Первичное нейропротективное действие целлекса позволяет добиться достоверного уменьшения очага некроза мозговой ткани за счет прерывания апоптоза в зоне пенумбры с уменьшением перифокального отека, направленной миграции нейрональных стволовых клеток и нейробластов к области повреждения, тем самым напрямую влияя на скорость регресса общемозгового и очагового неврологического дефицита, уменьшения степени инвалидизации пациентов. Препарат активирует также вторичную нейропротекцию в виде стимуляции репликации ДНК и деления клеток.

Цель исследования — определение эффективности и безопасности препарата целлекс при коррекции КН в остром периоде ИИ в двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном мультицентровом клиническом исследовании.

В исследование были включены 246 больных (57,1% — мужчины в возрасте 35—80 лет, 42,9% — женщины 45—80 лет), госпитализированных в течение первых 48 ч с момента развития И.И. Диагноз ставился на основании клинических данных, в соответствии с действующими федеральными стандартами оказания медицинской помощи, верифицировался методами нейровизуализации (компьютерная или магнитно-резонансная томография головного мозга). Исследованию подлежали больные, у которых неврологическая симптоматика не препятствовала тестированию с использованием нижеприведенных шкал и опросников.

Критериями исключения являлись имеющиеся у больных с ИИ противопоказания к назначению целлекса, указанные в инструкции к применению препарата; непереносимость препаратов белковой природы; наличие злокачественных новообразований и острых и/или обострения хронических заболеваний.

В исследовании приняли участие ряд российских клинических центров, оно было проведено в соответствии с действующими регуляторными нормами Российской Федерации, правилами надлежащей клинической практики и этическими принципами Хельсинкской декларации.

Вся выборка была разделена на две группы по 123 пациента. В группе, принимавших целлекс на фоне стандартной базовой терапии (антиагрегантная, антикоагулянтная, антигипертензивная), вводился целлекс по 0,1 мг (1 мл) подкожно 1 раз в сутки в первой половине дня на протяжении 10 дней с момента госпитализации. В группе сравнения пациенты получали плацебо на фоне стандартной базовой терапии.

Поскольку ни одна из существующих шкал исследования когнитивного статуса не является полностью удовлетворяющей нейропсихологическим требованиям (чувствительность, точность, объективность, полифункциональность, простота и скорость выполнения и др.), для большей убедительности и объективности полученных результатов были использованы 3 наиболее часто применяемые. Оценка когнитивных функций больных проводилась на 1-, 3-, 6-, 15-е и 21-е сутки с момента поступления в стационар с помощью следующих шкал:

— тест «Информация—Память—Концентрация внимания» (ИПК);

— Монреальская шкала оценки когнитивных функций (МоСА-тест);

— краткая шкала оценки психического статуса — Mini-Mental State Examination (MMSE).

Статистическая обработка полученных данных осуществлялась с помощью стандартных методов: парного критерия Вилкоксона, критерия Манна—Уитни.

У большинства пациентов, включенных в исследование, были выявлены К.Н. При этом ориентация в пространстве и времени чаще всего была сохранена, что повлияло на достаточно высокий суммарный балл теста MMSE. Это объясняется тем, что, по мнению большинства исследователей, особое внимание в нем уделяется ориентировке [4, 5, 9, 12]. Тем не менее, несмотря на то что шкала MMSE является скрининговой, предназначенной для выявления грубых когнитивных расстройств, в ходе исследования удалось выявить интересные закономерности. Так, медианы показателя шкалы MMSE во всей выборке больных ИИ увеличились в течение периода наблюдения в обеих группах, при этом на 1-е, 3-и и 6-е сутки статистически значимых межгрупповых различий показателя выявлено не было. Однако на 15-е и 21-е сутки суммарные баллы шкалы MMSE в группе, принимавших целлекс, статистически достоверно превышали таковые в контрольной группе (см. таблицу).

В связи с различной степенью тяжести течения ИИ у больных обеих групп особый интерес представляло определение эффективности целлекса при разной выраженности К.Н. Было установлено, что медианы показателя шкалы MMSE у больных с инсультом легкой и средней степени тяжести увеличились в течение периода наблюдения в обеих группах. Однако только к 3-й неделе наблюдения значения данного параметра у больных, получавших целлекс, статистически достоверно превышали соответствующие уровни в контрольной группе (р<0,05) (рис. 1). Наряду с этим было установлено, что в каждой группе больных с инсультом тяжелой степени наблюдалась положительная динамика, не имеющая сравнительных различий.

Аналогичные результаты как для всей выборки, так и для отдельных подгрупп в зависимости от степени тяжести ИИ были получены и при использовании теста ИПК. Медианы суммарного балла во всей выборке больных увеличились в течение периода наблюдения в обеих группах, при этом в группе получавших целлекс значения показателя были выше, чем у пациентов группы сравнения, начиная с 6-х суток и достигая статистически значимых отличий по критерию Манна—Уитни к последующим осмотрам. Так, для всей когорты больных значения баллов на 15-е сутки составили 30,0 (26,5; 33,0) и 29,0 (24,0; 31,8) соответственно; на 21-е сутки — 31,0 (28,0; 34,0) и 30,0 (25,0; 32,0) соответственно (р<0,0001). Данное статистическое различие было достигнуто за счет параметров подгрупп легкой и средней степени тяжести ИИ, тогда как при тяжелом течении заболевания достоверной разницы в баллах между группами больных в течение всего времени наблюдения не было.

У пациентов группы получавших целлекс уровень теста ИПК возрос на 24% и составил 31,1 балла, в то время как в группе сравнения — только на 14,8% — до 28,8 балла, что было достоверно ниже (p<0,01), чем у больных с инсультом, получавших целлекс (рис. 2).

МоСА-тест широко используется в отечественной и зарубежной практике нейропсихологического обследования, так как, по мнению большинства авторов, дает более полное представление о когнитивном статусе больных, содержит разделы оценки зрительно-пространственного восприятия, внимания, речи, абстрагирования, ориентации и отсроченного воспроизведения [4, 5, 7, 8]. Вместе с тем данные, полученные в ходе исследования, были аналогичны результатам предыдущих шкал. Так, медианы показателя МоСА-теста во всей выборке больных увеличились в течение периода наблюдения в обеих группах, при этом только на 15-е и 21-е сутки значения данного параметра у больных группы получавших целлекс статистически достоверно превышали соответствующие его уровни в группе контроля (рис. 3).

Так же, как и в предыдущих тестах, медианы показателя МоСА-теста у пациентов с инсультом легкой степени тяжести увеличились в течение периода наблюдения в обеих группах, при этом, начиная с 3-х суток и далее тенденция опережения регресса неврологического дефицита наблюдалась у больных группы получавших целлекс, достоверно превышая соответствующие уровни данного параметра в группе контроля (р<0,0001), при средней степени — значение p было близко к статистически значимому различию.

Сравнение динамики средних значений МоСА-теста у 246 больных с инсультом легкой и средней тяжести без речевых нарушений показало значимое по сравнению с исходным уровнем его возрастание в обеих группах. При этом у пациентов, получавших целлекс, значение этого показателя на 21-е сутки составило 26,99 балла, что было значимо выше (p<0,05), чем в группе сравнения — 25,69 балла.

В целом результаты оценки МоСА-теста были низкими по пунктам, которые требуют повышенного внимания и исполнительных функций, включая тест на построение маршрута, рисование куба и скорость распознавания букв. Тест на беглость речи также выполнялся недостаточно хорошо, возможно, в связи с тем, что после инсульта развивается нарушение памяти, однако дефицит выявляется только в тех случаях, когда задание на вспоминание достаточно сложное [9].

Подводя итог проведенному исследованию, можно констатировать, что у большинства наблюдавшихся больных с ИИ отмечалось когнитивное снижение. В клинической картине доминировали нарушения концентрации произвольного внимания, снижение темпа интеллектуальной деятельности, повышенная утомляемость при умственных нагрузках, недостаточность оперативной памяти. Память страдала по типу трудностей воспроизведения информации при несколько сниженной способности к запоминанию. Вместе с тем память о событиях жизни оставалась в основном сохранной. Для средней степени тяжести заболевания были характерны нарушения планирования и контроля познавательной деятельности и поведения, а также способности к обобщению и вынесению умозаключений.

Психометрическая оценка динамики когнитивного статуса у наблюдаемых больных ИИ выявила достоверное увеличение показателей по всем используемым шкалам ММSЕ, ИПК, МоСА-тесту. При этом было отмечено улучшение показателей слуховой памяти, ориентации во времени, внимания и исполнительных функций практически у всех больных и в каждой из групп в отдельности. В обеих группах выявлено достоверное уменьшение времени проведения заданий, свидетельствующее о повышении внимания и скорости мышления в процессе лечения. Для более точной оценки когнитивного статуса использовался МоСА-тест, который содержит пробы на управляющие функции головного мозга (тест связи цифр и букв, реакция выбора), память, ориентировку, рисование геометрических фигур и др. [4, 5, 9, 12].

Средний показатель МоСА-теста к окончанию периода наблюдения претерпел статистически значимую положительную динамику в каждой из групп. При этом прирост суммарного балла теста в группе, получавших целлекс, к окончанию периода наблюдения был достоверно бо́льшим, чем в группе сравнения. Проведенное исследование показало, что легкие и умеренные КН у пациентов с ИИ претерпевают положительную динамику при назначении нейрометаболической терапии. Нами отмечено достоверное уменьшение выраженности КН как по собственной субъективной оценке пациента, так и по объективным показателям когнитивных функций на фоне терапии целлексом.

Анализируя клиническую эффективность применения препарата, следует заметить, что регресс когнитивной дисфункции, вероятно, связан с уменьшением выраженности отсроченных ишемических повреждений в зонах, функционально значимых для возникновения КН [1]. Наряду с выраженной эффективностью целлекса безусловно важным является то, что в процессе лечения не было выявлено нежелательных явлений, связанных с применением препарата.

Результаты проведенного исследования позволяют утверждать, что препарат является эффективным и безопасным средством лечения больных с ИИ, способствует достоверному улучшению памяти, концентрации внимания, мышления и умственной работоспособности.