Несомненные терапевтические достоинства нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) вполне обоснованно предопределили столь широкое их применение в клинической практике и повседневной жизни. Как известно, НПВП являются средством патогенетической терапии острой или хронической боли, возникающей вследствие тканевого повреждения и воспаления при многих заболеваниях и патологических состояниях. При этом боль, связанная с местным воспалением или повреждением ткани, а также лихорадка — наиболее мучительные проявления основных болезней человека, они сопровождают травмы, ранения, острые и хронические инфекционные процессы, аутоиммунные и онкологические заболевания. Международной ассоциацией по изучению боли (IASP) дано следующее ее определение: боль — это неприятное ощущение и эмоциональное переживание, связанное с действительным или возможным повреждением тканей или описываемое в терминах данного повреждения [1]. Иными словами, боль есть важнейший сигнал о повреждении тканей, поступающий в ЦНС, и постоянно действующий регулятор гомеостатических реакций. По данным ВОЗ, боль периодически испытывают от 7 до 64% населения, что в 40% случаев является причиной обращения к врачу первичного медицинского звена. Около 70% жителей развитых стран страдают от головной боли, 60—80% в пожилом возрасте не могут вести активный образ жизни в связи с болями, возникающими при ревматических заболеваниях [2]. Однако около 75% пациентов предпочитают вообще не обращаться к врачу и решать проблему самостоятельно, либо «получать помощь» в аптеке у фармацевта-провизора. Вместе с тем хроническая боль не только ухудшает качество жизни, но и сокращает ее продолжительность. Имеются данные о том, что длительно не купируемая боль может привести к нарушениям со стороны сердечно-сосудистой, дыхательной и других систем. Так, K. Zhu и соавт. [3] наблюдали в течение 5 лет 1484 пожилых женщин, страдающих от боли в пояснично-крестцовом отделе позвоночника, было показано, что риск гибели от кардиоваскулярных осложнений оказался существенно выше среди женщин, испытывающих боль не менее 1 раза в день: ОР 2,13 (1,35—3,34). Эти данные имеют принципиальное значение, поскольку многие больные пожилого возраста, испытывающие хроническую боль, имеют сопутствующую полиорганную патологию, в том числе и заболевания сердечно-сосудистой системы.
Известно, что мощным индуктором болевой импульсации являются провоспалительные вещества: брадикинин, гистамин, нейрокинин, оксид азота, простагландины, которые обычно обнаруживаются в очаге воспаления. Накопление последних коррелирует с развитием интенсивности воспаления и гипералгезией [4].
Синтез простагландинов проходит через следующие этапы (см. рисунок):
— образование арахидоновой кислоты из мембранных фосфолипидов под действием фермента фосфолипазы А2 или комбинации фосфолипазы С и диацилглицерол (ДАГ)-липазы (точка приложения глюкокортикоидов);
— циклооксигеназный путь окисления арахидоновой кислоты: синтез простагландина H
— липооксигеназный путь окисления арахидоновой кислоты: под действием липооксигеназы образуются лейкотриены;
— превращение простагландина Н
В настоящее время хорошо изучены два изофермента ЦОГ. ЦОГ-1 является структурным ферментом, постоянно присутствующим в большинстве тканей, участвует в регуляции множества физиологических процессов. ЦОГ-2 в норме в большинстве тканей не присутствует, ее экспрессия увеличивается на фоне воспаления, приводя к повышению уровня провоспалительных субстанций. Именно ингибирование ЦОГ-2 является главной мишенью НПВП с целью реализации механизмов противовоспалительной и анальгетической активности, тогда как блокада ЦОГ-1 — это механизм развития большинства побочных эффектов. Важно подчеркнуть, что ингибиторы ЦОГ-2 обладают центральным действием, проявляющимся подавлением развития центральной сенситизации [5].
Исходя из вышесказанного, можно заключить, что НПВП не только обеспечивают значимый противовоспалительный эффект, но и способны влиять как на периферический, так и на центральный механизм ноцицепции. При этом данные препараты имеют существенное преимущество перед иными симптоматическими анальгетическими средствами, что подтверждается результатами экспериментальных исследований. Так, M. Bianchi и соавт. [6] оценивали концентрацию простагландина Е2 и фактор некроза опухоли (ФНО)-α в цереброспинальной жидкости крыс после периферической болевой стимуляции, было показано резкое увеличение обоих параметров: простагландина Е2 — с 30 до 180 пг/мл, ФНО-α — с 12 до 40 пг/мл. При этом, если до появления боли вводили НПВП (нимесулид) или парацетамол, концентрация простагландина Е2 не повышалась по сравнению с таковой в контроле. Аналогичный эффект, но менее выраженный, давал трамадол. Однако влияние на ФНО-α ни парацетамол, ни трамадол по отдельности не оказывали, тогда как прием НПВП или комбинации «парацетамол + трамадол» снижали концентрацию данного компонента до уровня контроля.
Вместе с тем НПВП, обладающие широким спектром фармакотерапевтической эффективности, могут индуцировать развитие тех или иных клинических проблем и в первую очередь негативное воздействие на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). При этом гастротоксические эффекты вызывают практически все НПВП (с разной частотой) независимо от их химического строения, лекарственной формы и способа введения. Закономерность развития неблагоприятных эффектов, особенно на фоне длительного приема НПВП отмечается во всех отделах ЖКТ, но наиболее выражена в участках гастродуоденальной зоны, и прежде всего в антральном отделе желудка, где более высокая плотность рецепторов простагландинов. Следует особо подчеркнуть отсутствие четкой связи между клиническими проявлениями эндоскопически выявляемых язв и тяжелыми осложнениями (кровотечение, реже — перфорация язвы, стеноз привратника). Так, регулярно принимающие НПВП больные погибают от ЖКТ-кровотечений и перфорации язв в 3—4 раза чаще, чем те, кто не получает НПВП [7].
Существенную роль в патогенезе НПВП-гастропатии играют индивидуальные особенности пациента. У большинства через несколько часов после приема НПВП возможно появление геморрагий и эрозий слизистой оболочки желудка. Дальнейший ход событий зависит от индивидуальной реакции организма с развитием патологии по трем вариантам: заживление ранних повреждений, сохранение их в виде эрозий, или продолжение разрушения слизистой вплоть до образования истинной пептической язвы.
Побочное действие НПВП проявляется не у всех пациентов. Объяснить данный феномен можно наличием факторов риска развития повреждений слизистой оболочки ЖКТ. Важнейшими среди них являются пожилой возраст (старше 65 лет), язвенный анамнез (эпизод желудочно-кишечного кровотечения в анамнезе), прием высоких доз НПВП или одновременный прием нескольких препаратов этой группы (в том числе низких доз ацетилсалициловой кислоты — АСК), тяжелые сопутствующие заболевания, такие как застойная сердечная недостаточность, сопутствующий прием глюкокортикоидов, антикоагулянтов. К дополнительным факторам риска относят наличие ревматоидного артрита, женский пол, курение, избыточный прием алкоголя. К этой же группе причисляют и инфекцию Helicobacter рylori. При этом оценка факторов риска проводится для каждого пациента индивидуально (табл. 1) [8].
Профилактические подходы к снижению риска НПВП-гастропатий хорошо известны. Одним из значимых методов профилактики является оценка факторов риска, при наличии которых необходим перевод пациента на применение более безопасных селективных ингибиторов ЦОГ-2 и/или назначение гастропротекторов — ингибиторов протонной помпы (ИПП). Эти меры снижают риск развития опасных осложнений на 40—60% [7].
Внедрение в клиническую практику более безопасных для ЖКТ НПВП (коксибы), несомненно, снижает частоту развития НПВП-индуцированных гастропатий. Вместе с тем хорошо известный «кризис коксибов», связанный с кардиоваскулярной безопасностью ЦОГ-2-селективных НПВП, ставит практикующего врача перед непростым выбором: назначать неселективные НПВП с риском развития язв и/или кровотечения, либо применять селективные ЦОГ-2-ингибиторы, которые могут вызывать сердечно-сосудистые осложнения.
Известно, что кардиоваскулярные катастрофы обусловлены влиянием НПВП на баланс синтеза тромбоксана А2 (ЦОГ-1-зависимый процесс) — индуктора адгезии и агрегации тромбоцитов, а также на синтез антитромботического и вазодилатирующего простациклина (ЦОГ-2-зависимый процесс) в сторону тромбообразования. Дестабилизация артериального давления связана с влиянием НПВП на простагландиновые механизмы контроля артериальной гипертензии. Кроме того, имеются данные, что риск развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы повышается при использовании высоких терапевтических доз НПВП в течение длительного периода времени [9].
Вероятность развития серьезных нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы по аналогии с гастроинтестинальными осложнениями связана с наличием факторов риска (см. табл. 1): диагностированных кардиологических заболеваний, в том числе артериальной гипертензии, избыточной массы тела, курения, нарушений липидного обмена, сахарного диабета, тромбозами периферических сосудов, оперативными вмешательствами на сердце и сосудах [8].
Подходы к профилактике НПВП-индуцированных кардиоваскулярных катастроф заключаются в эффективной и более безопасной терапии хронической боли, а также в своевременной коррекции лечения коморбидных заболеваний сердца и сосудов [10]. При артериальной гипертензии, ассоциированной с приемом НПВП, в качестве монотерапии предпочтительно использовать блокаторы кальциевых каналов, поскольку есть четкие доказательства того, что НПВП не снижают их антигипертензивный эффект, в отличие от других антигипертензивных препаратов [11]. При наличии высокого риска кардиоваскулярных катастроф НПВП следует использовать в комбинации с препаратами, снижающими риск развития тромбозов. Наиболее часто с этой целью используют АСК в низких дозах. Вместе с тем одновременное применение НПВП и АСК является фактором риска развития НПВП-индуцированной гастропатии, что требует дополнительной гастропротективной терапии, а именно назначения ИПП.
Однако в случае полиморбидного фона и необходимости получения пациентом большого количества лекарственных препаратов ИПП не всегда принимаются пациентом, что может увеличивать риск развития гастропатии. Мнение, что для снижения гастротоксичного риска необходимо использовать НПВП в минимальных дозах короткими курсами, не всегда рационально, поскольку при остеоартрозе применение НПВП длительно (не менее 6 мес) должно не только купировать симптомы, но и уменьшить частоту рецидивов [12]. Следовательно, необходимо искать возможность применения более безопасных НПВП в отношении развития как гастроэнтерологических, так и кардиоваскулярных осложнений.
Перспективным в плане минимизации риска развития побочных эффектов со стороны ЖКТ является использование оксид-азот-ассоциированных НПВП. Последние представляют собой новый класс соединений, являющихся производными от обычных НПВП, которые были изменены путем добавления к ним молекулы оксида азота, или стимулирующих выработку оксида азота слизистой оболочкой ЖКТ. Одним из представителей данного класса НПВП является амтолметина гуацил (АМГ). Препарат, полученный с помощью комбинированной методики химического синтеза в результате восстановления неселективного НПВП толметина аминокислотой (глицином) и гваяколом [13]. Согласно результатам экспериментальных исследований, АМГ ингибирует биосинтез простагландинов, но одновременно с этим оказывает прямое защитное воздействие на слизистую желудка и тонкой кишки за счет стимуляции высвобождения желудочно-кишечных пептидов, в том числе кальцитонин-ген-связанного пептида, а также стимуляции ванилоидных рецепторов, что приводит к увеличению продукции оксида азота, защищающего стенку желудка и тонкой кишки от разрушения. Активация рецепторов капсаицина происходит при прямом контакте молекул АМГ со слизистой оболочкой желудка, и максимальное проявление данного эффекта наблюдается при приеме пищи.
Согласно результатам экспериментальных исследований на крысах АМГ, в отличие от неселективных НПВП, не вызывает геморрагических или некротических повреждений даже при внутрижелудочном введении в дозах, в 6 раз превышающих дозы, необходимые для уменьшения интенсивности кожного воспаления [14].
Данные клинического многоцентрового исследования по сравнительной оценке эффективности и безопасности АМГ с целекоксибом, в котором приняли участие 235 пациентов с ревматоидным артритом (180 из них закончили исследование) в течение 24 нед продемонстрировали сопоставимую терапевтическую эффективность и безопасность для ЖКТ данных препаратов [15]. При этом процент пациентов с нежелательными явлениями со стороны ЖКТ, связанными с терапией НПВП, составил 21,2% для группы приема АМГ и 26,5% для группы приема целекоксиба. Кроме того, авторы в данном исследовании оценивали и возможные нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы на фоне терапии АМГ и целекоксибом. Согласно результатам ЭКГ, статистически значимых различий не наблюдались ни при межгрупповом сравнении (точный тест Фишера на исходном уровне, p=0,6004 и при последнем обследовании p=1,0000), ни при внутригрупповом сравнении (тест Mc-Nemar: p=0,5637 для группы приема АМГ и p=0,797 для группы приема целекоксиба).
Важно отметить, что в отличие от ЦОГ-2-селективных НПВП, которые не влияют на агрегацию тромбоцитов, АМГ обладает антитромбоцитарной активностью in vitro и ex vivo, сравнимой с действием аспирина [16]. Благодаря этому фармакологическому эффекту данный лекарственный препарат является более подходящим, чем селективный ингибитор ЦОГ-2, для пациентов с одним или более кардиоваскулярными факторами риска.
Интересными представляются промежуточные результаты открытого проспективного 12-недельного исследования КОРОНА (эффеКтивность и кардиОваскулярная безопасность пРименения амтОлметина гуацила у пациеНтов с хронической болью в нижней части спины и контролируемой Артериальной гипертензией) с целью оценки не только эффективности, но и кардиоваскулярной безопасности АМГ [17]. В исследование были включены 48 пациентов (средний возраст — 38,2±7,2 года), которых разделили на две группы: в 1-ю группу вошли 28 пациентов с артериальной гипертензией, контролируемой амлодипином, во 2-ю — 20 пациентов без артериальной гипертензии. Все участники получали АМГ в дозе 1800 мг/сут в течение 14 дней, в следующие 16 дней — в дозе 600 мг/сут (деэскалационная схема терапии). Через 2 нед боль в нижней части спины в обеих группах у 41 пациента снизилась с 5,7±2,2 до 3,2±1,1 см по визуальной аналоговой шкале, через 4 нед — степень боли составила 3,3±0,76 см (p<0,05). Кардиоваскулярные события на фоне приема АМГ как в высокой, так и в поддерживающей дозах в течение 30 сут зафиксированы не были. Вместе с тем у 6 (12,5%) больных с повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний (повышенная масса тела, отягощенная наследственность по артериальной гипертензии и ИБС, курение) применение высоких доз АМГ привело к повышению АД (выявлено при плановом мониторинге), что потребовало назначения/коррекции антигипертензивной терапии, но не отмены АМГ.
Исходя из вышесказанного, можно подчеркнуть, что АМГ (в России препарат зарегистрирован под названием найзилат) является достаточно эффективным и более безопасным для пациентов с гастроинтестинальными и/или кардиоваскулярными факторами риска. Важно подчеркнуть возможность длительного, до 6 мес, приема найзилата. Вместе с тем пациентам с максимальным риском развития НПВП-гастропатии требуется дополнительное назначение гастропротекторов. При наличии высокого риска кардиоваскулярных осложнений и при применении высоких доз АМГ в первые недели лечения необходим мониторинг А.Д. Возможная тактика применения АМГ представлена в табл. 2.
Таким образом, индивидуальный подбор НПВП с учетом кардиоваскулярных и гастроинтестинальных факторов риска, а также использование стандартных мер профилактики могут обеспечить высокий уровень безопасности анальгетической и противовоспалительной терапии. Найзилат является перспективным лекарственным препаратом, обладающий сопоставимыми с традиционными НПВП клиническими эффектами и хорошим профилем безопасности для ЖКТ и сердечно-сосудистой системы.