Современные социально-демографические изменения и улучшение качества оказания медицинской помощи в развитых странах привели к росту средней продолжительности жизни, но в то же время создали условия для увеличения в популяции числа больных с цереброваскулярной патологией. Хроническая ишемия мозга (ХИМ) — наиболее частая форма цереброваскулярных заболеваний. В отличие от острых нарушений мозгового кровообращения, обусловленных патологией экстра- и интракраниальных артерий или кардиогенными эмболиями, ХИМ обусловлена поражением мелких мозговых артерий (микроангиопатией). В случае поражения мелких сосудов ишемии подвергаются зоны мозга, кровоснабжающиеся перфорирующими артериями, в частности базальные ганглии и белое вещество глубинных отделов мозга. МРТ-маркерами этого процесса являются лакунарные инфаркты и поражение перивентрикулярного белого вещества. Наличие этих изменений повышает риск когнитивного дефицита, деменции и смертности. К поражению мелких сосудов чаще всего приводят артериальная гипертензия или сахарный диабет.

Поражение мелких церебральных артерий клинически проявляется тревожно-депрессивными расстройствами, когнитивными нарушениями, изменениями в моторной сфере (постуральная неустойчивость, гипокинезия, пирамидная недостаточность). Длительное время недостаточность церебральной перфузии протекает асимптомно. Когнитивные расстройства часто возникают исподволь, длительное время не замечаются больными и их окружающими или расцениваются как возрастные изменения. Ранним проявлением ХИМ являются тревожно-депрессивные расстройства, проявляющиеся неспецифическими жалобами астенического характера, за которыми скрываются мягкие когнитивные нарушения. Биологическим субстратом сосудистых тревожно-депрессивных и когнитивных нарушений является повреждение мелких сосудов со снижением перфузии фронтальных и подкорковых регионов мозга. Связь между ХИМ и нарушениями настроения многообразна и сложна. Не только нарушение перфузии мозга может способствовать развитию эмоциональных расстройств, но и последние серьезно ухудшают прогноз цереброваскулярного заболевания.

В воздействии эмоциональных нарушений на течение ХИМ можно условно рассматривать участие двух основных механизмов: один из них поведенческий, проявляющийся снижением мотивационных возможностей, что приводит к нарушениям режима терапии основного заболевания. Профилактическая терапия, направленная на предупреждение прогрессирования ХИМ, предполагает активное участие самого пациента в комплексе мероприятий по контролю факторов риска, изменению образа жизни. Эмоциональные нарушения препятствуют участию пациента в этих мероприятиях, снижая их эффективность, что, в конечном счете, способствует инвалидизации и росту смертности среди таких пациентов. В то же время тревожно-депрессивные нарушения способны негативно воздействовать на церебральную перфузию через биологические механизмы вследствие активации симпатоадреналовой системы и оксидантного стресса.

Учитывая, что тревожно-депрессивные расстройства независимо ассоциированы с нарушением социальной адаптации больных, проведение адекватной терапии может улучшить качество жизни больных и прогноз заболевания. Устранение аффективных нарушений у пациентов, страдающих хроническими соматическими заболеваниями, представляет более сложную задачу, чем лечение эмоциональных расстройств у соматически здоровых. Очевидна потребность этой категории больных в более эффективной лекарственной терапии с хорошим профилем переносимости. Побочные эффекты, которые часто сопровождают прием психотропных препаратов, приводят к недостаточной комплаентности и преждевременному прекращению лечения, являясь фактором, снижающим вероятность выздоровления. Важным аспектом лечения является взаимодействие терапии психоактивными препаратами с лекарственными средствами для контроля основного заболевания. В этой связи интерес представляет противотревожный препарат адаптол (tetramethyltetraazabicyclooctandione), практически не имеющий аналогов. По своей химической структуре адаптол является бициклическим производным мочевины, т. е., близок к природным метаболитам организма, что обеспечивает его безопасность и хорошую переносимость [1]. Адаптол — агонист небензодиазепинового локуса ГАМК-рецептора, благодаря чему реализуется его транквилизирующий эффект. Кроме того, адаптол обладает прямым антиоксидантным эффектом [2], что позволяет обсуждать наличие у него клинического адаптогенного эффекта.

Цель исследования — оценка эффективности и переносимости препарата адаптол при лечении тревожно-астенических нарушений, ассоциированных с хронической ишемией мозга.

Материал и методы

В исследование были включены 49 пациентов. Критериями включения были: установленный диагноз ХИМ; наличие коморбидной субклинически выраженной тревоги (более 8 баллов) по шкале HADS-A; наличие коморбидного синдрома усталости (более 22 баллов) по шкале FAS; подписанное информированное согласие пациента на участие в исследовании.

Критериями исключения были: возраст моложе 40 или старше 70 лет; наличие другого (кроме ХИМ) заболевания или патологического состояния, которое, по мнению лечащего врача, может быть причиной симптомов тревожно-астенических или когнитивных нарушений; признаки тяжелых кардиологических, гематологических, иммунологических, дыхательных, урологических, желудочно-кишечных, печеночных, почечных, метаболических, обменных, психических, дерматовенерологических заболеваний, нарушения питания, коллагенозов, скелетно-мышечных, злокачественных и подобных заболеваний, о которых известно из анамнеза, физикального осмотра и/или лабораторных анализов, которые могут препятствовать участию пациентов в исследовании и оказать влияние на результаты; алкогольная или наркотическая зависимость; наличие тяжелых двигательных, сенсорных, когнитивных, поведенческих или иных нарушений, которые затрудняют проведение запланированных исследований в полном объеме; появление симптомов ишемии, нарушений ритма и проводимости миокарда на фоне нагрузочной велоэргометрической пробы; индекс массы тела (ИМТ)>30; прием психотропных препаратов в течение предшествующих 3 мес; проведение в период исследования терапии сосудистыми, метаболическими, ноотропными препаратами, которая могла бы затруднить интерпретацию результатов исследования; невозможность или нежелание пациента находиться под наблюдением врача в течение полутора месяцев.

Все пациенты были рандомизированы в две группы. Основная группа, 29 больных, 11 мужчин и 18 женщин, получала адаптол в сочетании со стандартной терапией ХИМ (антигипертензивные препараты, статины, антиагреганты). Адаптол (АО «Олайнфарм») назначался по 500 мг 2 раза в сутки, продолжительность курса составляла 6 нед. Группа сравнения, состоящая из 20 пациентов, 8 мужчин и 12 женщин, получала только стандартную терапию ХИМ (гипотензивные препараты, статины, антиагрегантные препараты).

Для оценки эффективности терапии применялись стандартные психометрические инструменты: госпитальная шкала тревоги HADS-A и депрессии HADS-D [3]; шкала оценки усталости (FAS) [4—6]; опросник качества жизни SF-36 [7]. Дополнительно физическая усталость объективно оценивалась с помощью нагрузочной велоэргометрической пробы (ВЭН). Для проведения ВЭН использовались велоэргометр e-Bike L&EL (GE Healthcare, США) и электрокардиограф Schiller (Cardiovit AT-101, Швейцария). Для ВЭН применялся ступенчатый режим непрерывного возрастания нагрузки, мощность первой ступени составляла 25Вт, далее мощность нагрузки возрастала каждые 2 мин на 25Вт. Педалирование проводилось со скоростью 60 оборотов в мин. Проба проводилась под контролем уровней частоты пульса и артериального давления. Критериями прекращения ВЭН являлись желание больного остановить пробу вследствие возникновения субъективного чувства усталости; достижение больным целевого субмаксимального пульса, рассчитанного по возрасту (90% от максимального, максимальное число сердечных сокращений = 200 — возраст больного); другие причины (достижение больным высокого уровня артериального давления, приступ стенокардии, приступ удушья, выраженная одышка, головокружение, тошнота, сильная головная боль); ЭКГ-критерии прекращения нагрузки. Уровень усталости у всех больных в период нагрузки оценивался с помощью визуальной аналоговой шкалы (ВАШ) оценки усталости по 10-балльной шкале. Переносимость терапии адаптолом оценивалась на основании нежелательных явлений, зарегистрированных в течение всего периода исследования.

Результаты и обсуждение

По социально-демографическим показателям пациенты обеих групп между собой не различались. Включенные в исследование больные были сходными по тяжести основного заболевания, у подавляющего большинства пациентов была диагностирована ХИМ II ст. В основную группу были включены 89,7% больных со II ст. ХИМ, в группу сравнения — 80% со II ст. ХИМ (табл. 1).

Также исследуемые группы исходно не различались по среднему уровню общего качества жизни. Общие показатели качества жизни по шкале SF-36 составили 48,12±8,75 балла в основной группе и 51,59±9,75 балла в группе сравнения (р>0,05). Низкое общее качество жизни включенных в исследование пациентов было обусловлено снижением как физического, так и психического компонентов здоровья. Большинство пациентов считали общую слабость, быстро развивающуюся усталость при выполнении даже минимальной физической нагрузки, а также отсутствие полноценного восстановления сил после сна основными причинами, нарушающими качество их жизни. Проведенный анализ субъективной оценки выраженности синдрома усталости и объективной оценки толерантности к физической нагрузке не выявил каких-либо значимых межгрупповых различий (табл. 2).

Таким образом, анализируемые группы больных были сопоставимы по основным клиническим характеристикам.

При проведении ВЭН пациенты продемонстрировали низкую толерантность к физической нагрузке. Обращает на себя внимание тот факт, что только третья часть больных полностью выполнили ВЭН. Самой частой причиной остановки выполнения нагрузки было возникновение чувства усталости, значительно реже физическую нагрузку прерывали из-за показателей гемодинамики.

Все пациенты, включенные в исследование, закончили наблюдательную программу. Уже после 1-й недели терапии у пациентов основной группы отмечалось значимое снижение уровня тревоги. Значения по шкале HADS-A через неделю терапии снизились с 13,9+0,7 до 10,7±0,8 балла (р<0,05). После завершения курса терапии (через 6 нед) оценка по шкале HADS-A составила 7,4±2,7 балла. Согласно интерпретации шкалы HADS-A у пациента отсутствует депрессия, если сумма баллов по шкале HADS-A меньше 8. Таким образом, к концу лечения у подавляющей части пациентов (72,4%) тревожная симптоматика была купирована. Более чем у половины пациентов (65,5%) купирование тревожной симптоматики произошло через 4 нед лечения. Сравнительный анализ показал, что уже после 1-й недели терапии были достигнуты межгрупповые различия по уровню тревоги за счет редукции тревожных симптомов у пациентов основной группы (10,7±0,81 балла против 13,7+0,9 балла в группе сравнения; р<0,05) (см. рисунок).

Доли респондеров (купирование тревоги — менее 7 баллов по шкале HADS-A) в обеих группах составили 72,4 и 15% соответственно (р<0,05). В группе сравнения лишь у 3 (15%) пациентов наблюдалось полное устранение тревоги, в то же время у 5 (25%) пациентов, наблюдалось усиление тревоги (прирост по шкале HADS-A более 3 баллов). Спонтанная редукция тревоги отмечалась только у 15% пациентов группы сравнения против 72,4% у пациентов основной группы. Также обращает на себя внимание отсутствие положительной динамики или даже усиление тревоги более чем у 60% пациентов группы сравнения.

Включение в комплексное лечение препарата адаптол привело к более выраженному регрессу основных жалоб пациентов и их негативного влияния на функционирование пациента. После проведенного курса терапии средняя степень утомляемости в основной группе по шкале FAS составила 21,16±3,61 балла против 35,72±5,2 балла до начала терапии (p<0,05). Таким образом, после завершения курса лечения у пациентов регрессировала клинически значимая утомляемость. Объективная оценка переносимости физической нагрузки также продемонстрировала позитивную динамику. В основной группе достоверно увеличилось число пациентов, толерантных к ВЭН (продолжавших выполнение нагрузки до достижения целевого пульса). При повторном обследовании полностью нагрузку выполнили 16 пациентов против 9 пациентов при фоновом обследовании (р<0,05). Таким образом, 7 (35%) пациентов из 20 ранее интолерантных к нагрузке больных, рандомизированных на получение адаптола, после курса лечения смогли полностью выполнить ВЭН. Снизился также средний уровень чувства усталости (по шкале ВАШ) после окончания нагрузки 4,6±0,85 балла против 7,8±1,6 балла при выполнении фонового нагрузочного теста (р<0,05). Сравнительный анализ продемонстрировал достоверные межгрупповые отличия толерантности к ВЭН (табл. 3) после проведенной терапии.

В отличие от группы сравнения, пациенты основной группы стали более устойчивы к физической нагрузке и субъективно достоверно лучше оценивали свою работоспособность (статистически значимые достоверные межгрупповые различия по среднему баллу шкалы FAS). У 72% больных основной группы после курса лечения полностью регрессировал синдром повышенной утомляемости (FAS <22 баллов). В группе сравнения у всех пациентов сохранялся клинически выраженный синдром повышенной утомляемости (FAS >22 баллов). Обращает на себя внимание, что пациенты, получавшие адаптол, после курса лечения стали способны преодолеть достоверно более тяжелую нагрузку (132,2 Вт против 114,0 Вт в группе сравнения) и при этом испытывали меньшую степень усталости (4,6 балла по ВАШ против 6,6 балла в группе сравнения).

Проведенное лечение привело к снижению негативного воздействия на функционирование пациентов. В обеих группах наблюдалось улучшение качества жизни, но у пациентов, получавших дополнительно адаптол, была достоверно более выраженная динамика роста качества жизни (табл. 4). Наибольшее позитивное влияние адаптол оказал на психический компонент качества жизни. На фоне лечения адаптолом качество жизни улучшилось более чем на 10%, что, несомненно, является хорошим результатом.

Среди доменов шкалы SF-36 обращает на себя внимание улучшение показателя «жизненная активность» на 15% в основной группе больных, тогда как в группе сравнения достоверной динамики показателей не наблюдалось. Поскольку данный домен в значительной степени зависит от работоспособности индивидуума, его позитивная динамика также свидетельствует о редукции синдрома усталости под воздействием адаптола. Все пациенты основной группы полностью завершили исследование, что свидетельствует о высокой приверженности к лечению адаптолом. Также о приверженности свидетельствует желание большинства пациентов (58,6%) продолжить прием адаптола.

В ходе исследования не было отмечено нежелательных явлений ни у одного из пациентов, включенных в исследование. За период наблюдения в основной группе не было зафиксировано случаев ухудшения течения основного заболевания, требовавшего изменения терапии. У 3 (15%) больных группы сравнения была проведена коррекция терапии основного заболевания (усиление антигипертензивной терапии). 93% пациентов основной группы не отметили в ходе лечения побочных эффектов, 2 пациента отметили сонливость в 1-ю неделю приема адаптола, которая затем регрессировала.

Заключение

Результаты 6-недельного лечения адаптолом (500 мг 2 раза в сутки) больных с клинически выраженной тревогой, ассоциированной с ХИМ, свидетельствуют о его высокой терапевтической активности: число респондеров среди пациентов, закончивших исследование, составило 72,4%. Получены дополнительные подтверждения быстрого развертывания анксиолитического эффекта адаптола, первые значимые признаки которого регистрировались уже на 1-й неделе терапии. Наши данные подтверждают проведенные ранее исследования, показавшие высокую эффективность адаптола у больных с ХИМ [8, 9]. Дополнительное включение адаптола в стандартную терапию ХИМ позволяет не только купировать тревожные симптомы, но и улучшить симптомы соматического заболевания. Под влиянием адаптола приблизительно у 70% больных полностью регрессировал синдром усталости. Проведение ВЭН убедительно показало объективное повышение толерантности к физической нагрузке у больных, получавших адаптол. После курса лечения больные стали способны преодолевать достоверно более тяжелую ВЭН и при этом испытывали меньшую степень усталости по сравнению с группой сравнения. Полученные нами данные согласуются с более ранними исследованиями, демонстрирующими позитивное влияние адаптола на толерантность к физической нагрузке у больных, перенесших инфаркт миокарда [10], подтверждают адаптогенный эффект адаптола у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Побочные эффекты адаптола немногочисленны, носят преходящий характер и не требуют отмены. Данные по оценке нежелательных явлений полностью согласуются с результатами предыдущих исследований [8—10] и свидетельствуют об очень благоприятном профиле переносимости и безопасности адаптола у пациентов, имеющих тревожные нарушения, ассоциированные с ХИМ. Адаптол может быть рекомендован как эффективный и безопасный препарат для лечения тревоги у пациентов с ХИМ. Включение его в стандартную схему терапии больных с ХИМ для купирования сопутствующих аффективных нарушений приводит к значительному улучшению качества жизни.