Болезнь Паркинсона (БП) — одно из наиболее распространенных нейродегенеративных заболеваний. Выявляемость Б.П. в развитых странах составляет 14 на 100 000 человек в год, а при исследовании группы лиц 65 лет и старше — 160 на 100 000. Распространенность Б.П. среди людей старше 60—65 лет составляет от 167 до 5703 на 100 000 населения [1].
Известно, что симптоматика БП складывается из моторных (дрожание, ригидность, постуральные нарушения) и немоторных симптомов (депрессия, тревога, обсессивно-компульсивные расстройства, психозы, нарушения сна, вегетативные нарушения и др.) [2]. Если первые можно считать достаточно изученными и фармакологически относительно контролируемыми, то немоторные проявления болезни изучены меньше, хотя они по данным одного из последних исследований [3], встречаются у 40% не получавших лечение пациентов уже на ранних стадиях БП и являются у них основными детерминантами снижения качества жизни.
Некоторые симптомы БП стали привлекать к себе большое внимание и в аспекте изучения патогенеза заболевания, в частности при рассмотрении возможной роли микробиоты в механизме развития нейродегенеративных болезней [4].
Под термином микробиота понимается совокупность населяющих организм человека микробов, вирусов, простейших и грибков [4]. Обобщенный геном этих организмов — метагеном — составляют геномы порядка 100 триллионов бактериальных клеток, принадлежащих более чем 900 различным видам. По размеру метагеном превосходит геном человека в 150 раз и более [5]. Между организмом и населяющими его микроорганизмами в ходе эволюции установились прочные физиологические связи, обеспечивающие их динамическое равновесие. Микробиота участвует в стимуляции и поддержании на должном уровне функции иммунной системы, синтезе витаминов и медиаторов, а также в процессе пищеварения [6, 7].
В рассматриваемой области все больше внимания привлекает влияние микробиотических сообществ, в частности микробиоты кишечника на функциональное состояние ЦНС. Так, имеются данные [18], что при изменении микробиоты кишечника модифицируется активность ЦНС [8] и изменяется ее ответ на стресс [9]. Согласно современным представлениям [10, 11], связь между работой мозга и составом микробиоты возникла в процессе эволюционного развития и она имеется у многих представителей многоклеточных, в том числе и у человека.
Вовлечение кишечника в патологический процесс при БП отмечал еще сам Дж. Паркинсон в известной монографии (1817), посвященной этому заболеванию. Наиболее характерными особенностями он считал запор и дефекаторную дисфункцию (цит. по [12]). Жалобы больных обычно включают замедленное опорожнение желудка (гастропарез), раннее насыщение, анорексию, чувство переполнения в эпигастрии, тошноту и рвоту. По данным некоторых авторов [13], замедленное опорожнение желудка более выражено у пациентов с БП, не получавших противопаркинсонические препараты, и на поздних стадиях Б.П. Электрогастрография позволяет выявить дизритмию желудочной моторики, при этом выраженность нарушений не зависит от возраста, пола и наличия жалоб со стороны ЖКТ, однако положительно коррелирует с выраженностью ригидности и тремора. При изучении препрандиальной двигательной активности [14] была выявлена положительная связь между дизритмией, длительностью заболевания, приемом препаратов леводопы и моторными флюктуациями.
Распространенность констипации при БП варьирует от 20 до 29% (что значительно превосходит распространенность данного симптома в контрольной группе), их тяжесть коррелирует с продолжительностью и тяжестью заболевания. Некоторые исследователи [15, 16] отмечают, что запоры могут манифестировать задолго до развития моторных проявлений БП, и относят их к факторам риска.
Приведенные клинические данные делают необходимым рассмотреть физиологические основы нервной регуляции функции ЖКТ. Здесь прежде всего нужно отметить выделение внутреннего и внешнего компонентов, которые действуют скоординированно за счет многочисленных локальных и энтерально-центральных рефлекторных связей, обеспечивая контроль моторики, секреции ферментов и биологически активных веществ, регуляцию местного кровотока, взаимодействие с иммунной системой и даже состав микрофлоры кишечника.
Внешняя иннервация ЖКТ осуществляется парасимпатическим и симпатическим отделами вегетативной нервной системы. Парасимпатический отдел нервной системы реализует свое влияние через абдоминальный отдел блуждающего нерва, содержащий около 40—50 тыс. чувствительных и двигательных нервных волокон. Чувствительный компонент представлен механорецепторами слизистой, хеморецепторами, рецепторами растяжения пищевода, желудка, проксимального отдела тонкой кишки, а также нервными окончаниями капсулы печени и поджелудочной железы. Менее значительна иннервация дистального отдела тонкой и начальных отделов толстой кишки. Основными эфферентными проводниками являются немиелинизированные волокна типа С в составе большого внутренностного и поясничного внутренностного нервов, нервные окончания которых разветвляются в слизистом и подслизистом слоях кишечника, вокруг артериол. Хроническое воспаление ЖКТ вызывает сенсибилизацию нейронов спинного мозга, получающих сигналы из данной области. Информация о составе кишечного содержимого поступает посредством энтерохромаффинных клеток слизистой, выделяющих ваготропные гормоны, что важно для определения нутриентов и потенциально ядовитых веществ. Блуждающий нерв участвует в регуляции аппетита и чувства насыщения, пищеводной моторики, сократительной активности мышечного слоя, секреции соляной кислоты, кишечных и панкреатических ферментов. Напомним, что двигательные волокна блуждающего нерва берут начало в дорзальном и двойном ядрах, большинство аксонов которых формируют синапсы на клетках энтеральных ганглиев, но некоторые непосредственно иннервируют поперечнополосатые мышцы пищевода. Основная их функция — контроль моторики пищевода, расслабление нижнего пищеводного сфинктера и превратника для прохождения пищи, контроль секреции желудка и экзокринной части поджелудочной железы. Симпатическая иннервация ЖКТ имеет четыре основных точки приложения: межмышечные ганглии, подслизистые ганглии, кровеносные сосуды и мышцы сфинктеров. Тела преганглионарных симпатических нейронов расположены в интермедиомедиальных колонках серого вещества спинного мозга, постганглионарные симпатические вазоконстрикторные нейроны — в симпатической цепочке и превертебральных ганглиях. Нейроны последних отдают аксоны к межмышечным и подслизистым ганглиям энтеральной нервной системы. Действие их в обоих случая оказывается ингибирующим, стимуляция симпатических волокон вызывает замедление прохождения кишечного содержимого и снижает секреторную активность желез слизистой оболочки, а также сокращение сфинктеров ЖКТ.
Внутренняя, т. е. собственно энтеральная нервная система насчитывает около 200—600 млн организованных в ганглии нервных клеток. Энтеральную нервную систему подразделяют на межмышечное (Ауэрбаха) и подслизистое (Мейсснера) сплетения, образующие непрерывные сети на протяжении всего ЖКТ. Роль энтеральной нервной системы в регуляции перистальтики, секреции и других функций нарастает в дистальном направлении, с чем, вероятно, и связана высокая распространенность запоров среди пациентов с БП.
В поисках причинно-следственной связи нарушений двигательной функции кишечника с нейродегенеративным процессом были выдвинуты две основные теории, соответственно отводящие ведущую роль расстройствам центральной и периферической регуляции двигательной функции кишечника.
Что касается «центральной» теории, то она опирается на результаты опытов на животных, в которых было показано, что стимуляция D1- и D2-дофаминовых рецепторов агонистами, введенными в желудочки мозга, вызывает активацию моторики кишечника. Подтверждением центрального генеза являлось и то, что местное интраперитонеальное введение агонистов дофаминовых рецепторов не вызывало подобной реакции. Было высказано предположение о том, что координация моторики кишечника осуществляется ядром Баррингтона в locusceruleus моста мозга. Другие центры, вероятно, принимающие участие в регуляции моторики ЖКТ, связаны с эффекторными нейронами стенки кишки поcредством блуждающего нерва, и включают дорсальное ядро блуждающего нерва, парное ядро, ядро одиночного пути, area postrema [17, 18].
Подтверждением «периферической» гипотезы могут служить обнаруженные большим числом исследователей [19—23] изменения энтеральной нервной системы (ее межмышечного и подслизистого сплетений) и, в частности, найденные в нервных волокнах и дофаминергических нейронах агрегаты альфа-синуклеина. Так, при БП нейродегенеративный процесс не ограничивается мозгом, а распространяется на периферическую нервную систему. Отмечена дегенерация нейронов, иннервирующих сердце, ЖКТ, слюнные железы, надпочечники и ряд других периферических органов [24, 25]. Наиболее ранним предвестником, возникающим за 10—15 лет до дебюта заболевания, является вовлечение парасимпатических нейронов подслизистого слоя кишечника. Было установлено, что агрегаты альфа-синуклеина обнаруживаются в биоптатах кишечника до манифестации моторных симптомов. При патологоанатомических исследованиях выявлено значимое сокращение популяции дофаминергических нейронов в межмышечном сплетении у пациентов с БП по сравнению со здоровыми и пациентами с идиопатическими запорами. В одном из исследований [21] было показано повышение проницаемости кишечной стенки у больных с недавно диагностированной БП по сравнению с контрольной группой, а также повышенное содержание бактерий кишечной группы в собственной пластинке слизистой и сниженное содержание липополисахарид-связывающего протеина плазмы. Повышенная проницаемость кишечной стенки тесно коррелировала с содержанием альфа-синуклеина и 3-нитротирозина (маркер оксидативного стресса) в подслизистом нервном сплетении сигмовидной кишки больных, что определялось иммуногистохимическими методами.
В нормальных условиях слизистая оболочка кишечника, слизь и интестинальная флора представляют собой надежный барьер, обеспечивающий механическую и иммунологическую защиту организма от поступающих извне патогенов. Дисфункция одного из структурных компонентов барьера под действием острого или хронического физического или психологического стресса, ведущих к активации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, может привести к повышению его проницаемости для антигенов и токсинов, продуцируемых в том числе комменсальными бактериями. Так, циркулирующий в крови липополисахарид кишечного происхождения сам может предрасполагать к развитию системного воспаления, стимулируя продукцию цитокинов моноцитами и макрофагами посредством активации ядерного фактора kB (NFkB) [26], вызывать активацию эндотелия и астроглии головного мозга и приводить к развитию нейровоспаления [27].
Одним из главных признаков и причин нейродегенерации в клетках нервной системы при БП является накопление отложений белка альфа-синуклеина в составе телец Леви. Альфа-синуклеин — белок, в норме экспрессируемый в нейронах центральной и периферической нервной системы и участвующий в нейротрансдукции. У человека существует 4 изоформы этого белка: альфа-синуклеин-140, альфа-синуклеин-126, альфа-синуклеин-112 и альфа-синуклеин-98 [9, 10]. Из них наибольшей патогенностью, т. е. способностью образовывать нерастворимые агломераты, отличаются варианты белка альфа-синуклеин-112 и альфа-синуклеин-98 [11]. Существует предположение о прионном характере агрегатов синуклеина в связи со способностью агрегатов белка при их распространении вызывать гибель клеток [28, 29].
В соответствии с теорией H. Braak и соавт. [22], распространение агрегатов синуклеина происходит от периферии к центру. Предполагают [24, 30], что альфа-синуклеин-ассоциированная патология начинается в ольфакторном эпителии или субмукозном слое кишечника, откуда распространяется по нервным волокнам. На начальной стадии вовлечения в дегенеративный процесс ЦНС агрегаты альфа-синуклеина обнаруживаются в дорсальном моторном ядре блуждающего нерва.
В настоящее время в литературе большое внимание уделяется уточнению механизмов, посредством которых осуществляется связь между ЦНС и микрофлорой кишечника. При этом имеют в виду не только взаимодействие микрофлоры с нервными структурами кишечника (афференты блуждающего нерва, тораколюмбальных и люмбосакральных спинальных нервов и энтеральной нервной системы), но действие нейроактивных субстанций, поступающих в системный кровоток.
Афферентный сенсорный путь включает биполярные нейроны узлового ганглия, дендриты которых заканчиваются в различных слоях кишечной стенки тремя видами нервных окончаний, а аксоны направляются в ствол головного мозга, заканчиваясь на нейронах ядра одиночного пути, осуществляющего интеграцию сенсорной информации, поступающей из кишечника. Нейроны ядра имеют обширные связи с различными отделами головного мозга, включая продолговатый мозг и кору, участвуют в регуляции энергетического баланса, обмена глюкозы и воспаления [30, 31]. Предполагают [32], что воздействие интерлейкина-1b и липополисахарида грамотрицательных бактерий на афференты блуждающего нерва может играть определенную роль в формировании поведения, характеризующегося депрессией, тревогой, потерей аппетита, сонливостью и гипералгезией. Это предположение соответствует наблюдениям о положительном терапевтическом эффекте электростимуляции блуждающего нерва на течение депрессии [32]. Эфференты блуждающего нерва обладают также противовоспалительным действием, осуществляющимся посредством влияния на никотиновые рецепторы иммунных клеток лимфатического аппарата кишечника, ингибирования синтеза провоспалительных цитокинов и регуляции функции CD4+ Т-лимфоцитов [30]. Таким образом, представляется вероятным вагус-опосредованное участие микрофлоры в регуляции настроения.
Существует мнение [33], что воздействие микроорганизмов кишечника на ЦНС может быть также обусловлено иммунными механизмами: взаимодействием PAMP (pathogen-associated molecular patterns) с Toll-подобными рецепторами иммунокомпетентных клеток, модулирующим экспрессию провоспалительных цитокинов и хемокинов (TNFα, интерлейкины-1b, -1, -6), способных проникать через гематоэнцефалический барьер в цереброспинальную жидкость или индуцировать выработку цитокинов клетками барьера с последующим поступлением в паренхиму мозга и развитием нейровоспаления [30].
Несмотря на накапливающиеся постоянно новые данные, свидетельствующие о возможной роли микробиоты в патогенезе нейродегенеративных болезней, реальный вклад симбиотических микроорганизмов в работу ЦНС человека и, в частности, влияние на развитие заболеваний нервной системы, еще требует дальнейшего тщательного изучения, особенно в иммунологическом аспекте.
Для заболеваний ЦНС, имеющих выраженный аутоиммунный компонент, роль микробиоты показана довольно ясно и заключается в изменении иммунологических параметров организма, активности и фенотипа иммунных клеток, молекулярной мимикрии [35]. В ходе изучения этиологии и патогенеза рассеянного склероза на модели экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита было показано, что микробиота необходима для развития иммунологического повреждения мозга и начала заболевания. У трансгенных мышей линии MOG92−106 TCR экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит начинался только при наличии бактериальной обсемененности, тогда как у гнотобиотных мышей той же линии заболевание не развивалось [36]. Данный факт, по-видимому, связан с нарушением иммунитета, вероятнее всего со снижением активности Th17 лимфоцитов и В-клеток у гнотобиотов [37]. При этом колонизация гнотобиотных мышей нитчатыми бактериями восстанавливала восприимчивость к болезни, однако, последующее заражение бактериями вида Bifidobacterium animalis снижало выраженность симптомов [38]. При острой воспалительной демиелинизирующей полинейропатии Гийена—Барре пусковым фактором заболевания считается перенесенное инфекционное заболевание, вызванное такими патогенными микроорганизмами, как Haemophilus pneumonia и Mycoplasma pneumoniae [39]. Однако на повышение риска дебюта данного заболевания влияет и микробиота (непатогенная флора). В частности, доказано влияние бактерий вида Campylobacter jejuni [40].
Для заболеваний ЦНС, протекающих без вовлечения иммунного компонента, также показано значение факторов микробиоты. Так, при расстройствах аутистического спектра наблюдаются дисбаланс Bacteroidetes и Firmicutes и нарушение соотношения Bifidobacterium, Lactobacillus, Sutterella, Prevotella и Ruminococcus [41]. Интересно, что назначение ванкомицина при данных расстройствах на некоторое время вызывает регресс симптоматики [42].
Что касается БП, то у лиц с БП найдены снижение числа Prevotellaceae и рост числа Lactobacillaceae в микробиоте кала по сравнению со здоровыми [43]. Кроме того, в сравнительном исследовании микробиоты слизистой сигмовидной кишки и фекалий у лиц с БП и группы контроля показано снижение содержания таких бактерий с противовоспалительной активностью, как Blautia, Coprococcus, и Roseburia в сочетании с повышением провоспалительного компонента флоры — протеобактерий рода Ralstonia [44]. При объяснении данной ассоциации возможно обсуждение двух моделей взаимодействия микробиоты и организма человека — микробиота как биомаркер и микробиота как предиктор заболевания. Согласно первой модели, изменения в составе микробиоты являются отражением нарушений функционирования нейронов периферической нервной системы, возникающими вследствие заболевания. Нейродегенеративные изменения в периферических вегетативных нейронах кишечника при латентном течении БП приводят к нарушению моторной функции и трофики кишечной стенки [45]. Вследствие нарушения трофики стенки кишечника изменяется деятельность местной иммунной системы [46], что в сочетании с измененной моторной функцией кишечника приведет к сдвигу таксономической композиции флоры. Вторая модель описывает ситуацию, при которой микробиота кишечника является одним из факторов, вызывающих агрегацию альфа-синуклеина и инициацию нейродегенеративного процесса [43, 47]. Известно, что хроническое воспаление может являться фактором повышения экспрессии и запуска мисфолдинга альфа-синуклеина [48]. В связи с этим представляет интерес обнаруженное снижение противовоспалительных и повышение провоспалительных компонентов микробиоты кишечника у больных БП [44]. Более того, известно, что альфа-синуклеин способен перемещаться по нервным волокнам путем ретроградного аксонального транспорта, что потенциально является одним из патогенетических механизмов, вызывающих распространение телец Леви по нервной системе [49]. Таким образом, можно предположить, что при хроническом воспалении, вызванном нарушением состава микробиоты, в кишечнике у людей с генетической предрасположенностью к преимущественной экспрессии патогенных форм альфа-синуклеина образуются агломераты, способные к транспорту в краниальном направлении и запуску формирования телец Леви в клетках нервной системы, в том числе и головного мозга. Данное предположение может объяснить факт преимущественного одностороннего поражения мозга в начале болезни, поскольку более вероятно, что агломераты альфа-синуклеина первоначально дойдут до одного из полушарий головного мозга. Обе модели участия микробиоты в патогенезе БП вряд ли правомерно рассматривать изолированно, более вероятно их сочетание. Однако до сих пор нет четкого ответа на вопрос о том, что является причиной первичного изменения в составе микробиоты кишечника, вызывающего описанные выше события.
Работа выполнена при финансовой поддержке ФЦП «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 2014—2020 гг.» (соглашение о предоставлении субсидии № 14.604.21.0150 от 01.12.14, уникальный идентификатор RFMEFI57614X0150).
Конфликт интересов отсутствует.