Число пациентов, страдающих хроническими заболеваниями, прежде всего поражением опорно-двигательной и сердечно-сосудистой систем, неуклонно растет. Основным клиническим проявлением наиболее распространенных заболеваний суставов и позвоночника является боль, из-за возникновения которой 60—80% пациентов пожилого возраста не могут вести активный образ жизни. Максимально полное и быстрое купирование данного болевого синдрома является первоочередной задачей терапии. Однако, около 75% пациентов предпочитают не обращаться к врачу и решать проблему самостоятельно, либо получают информацию у фармацевта-провизора в аптеке [1]. Развивающаяся при этом хроническая боль не только ухудшает качество жизни, но и сокращает ее продолжительность. Имеются данные о том, что длительно не купируемая боль может привести к нарушениям со стороны сердечно-сосудистой, дыхательной и других систем. При 5-летнем наблюдении за 14 845 пожилыми женщинами с хронической поясничной дорсопатией было установлено, что риск наступления смерти от кардиоваскулярных осложнений оказался существенно выше среди женщин, испытывающих боль не менее 1 раза в день: ОР 2,13 (1,35—3,34) [2]. Важно отметить, что у многих пожилых больных, испытывающих хроническую боль, имеется сопутствующая полиорганная патология.

Выделяют два компонента болевого чувства: «быстрая боль», т. е. острая, резкая, четко локализованная, наступающая немедленно вслед за повреждением, и «медленная» (отсроченная), способная длительно усиливаться и прогрессировать, достигая порой невыносимых ощущений [3]. Если «быстрая» боль возникает при повреждении покровов тела, без вовлечения более глубоко расположенных сенсорных структур, то «медленная» тесно связана с процессом и объемами деструкции тканей, затрагивая внутренние органы. Ранняя («быстрая») боль активирует симпатические, а поздняя («медленная») — парасимпатические реакции. «Быстрая» болевая чувствительность носит название эпикритической, а «медленная» — протопатической.

В основе любой боли лежит раздражение болевых или полимодальных рецепторов. Из всех видов чувствительности боль занимает особое место, она влечет за собой стимуляцию различных отделов нервной и эндокринной систем, для нее нет единого раздражителя. Боль включает эмоциональный, вегетативный, двигательный и поведенческий компоненты и представляет собой обусловленное болевым ощущением психофизиологическое состояние организма [3].

Возбуждение специализированных болевых рецепторов (ноцицепторы) вызывает возникновение ноцицептивного типа боли, т. е. восприятия организмом сильных (повреждающих) стимулов. В отличие от собственно ноцицепции боль, которую испытывает пациент, представляет собой более сложное ощущение, в котором ноцицепция сочетается с субъективным опытом, включающим мощный эмоциональный (аффективный) компонент, рефлекторные изменения функций внутренних органов, двигательные безусловные рефлексы, волевые усилия, направленные на ее устранение. При равном по интенсивности ноцицептивном компоненте аффективный компонент может существенно меняться. Иными словами, у различных людей интенсивность боли при одном и том же раздражителе может значительно отличаться.

Проводниками возбуждения, полученного ноцицепторами, являются толстые миелинизированные Аδ и филогенетически более примитивные тонкие немиелинизированные С-волокна. Оба эти типа представлены и в поверхностных тканях, и во внутренних органах. Вместе с тем кожа и мышцы иннервируются преимущественно Аδ-афферентами, которые обеспечивают высокую скорость проведения (от 6 до 30 м/с) и возникновение острой, четко локализованной эпикритической боли, стихающей сразу после прекращения действия стимула. По тонким С-волокнам проводится медленный импульс со скоростью 0,5—2 м/с, что сопровождается появлением отсроченной тупой, диффузной, жгучего характера протопатической боли.

Болевые рецепторы представляют собой единственный тип рецепторов, которые практически не подвергаются какой бы то ни было адаптации под воздействием длящегося или повторяющегося стимула. Порог возбудимости ноцицепторов при этом не повышается, в отличие, например, от холодовых рецепторов. Более того, ноцицепторы сенсибилизируются болевыми стимулами, что приводит к снижению порога возбудимости (особенно при поражении внутренних органов).

В организме человека в ответ на болевое раздражение включается антиноцицептивная система контроля боли, которая вовлекает ряд структур головного мозга (гиппокамп, ядра мозжечка, некоторые зоны серого вещества, миндалевидного тела), отвечающих за нисходящий, цереброспинальный контроль афферентного пути, вызывая торможение нейронов спинного мозга. Тормозными медиаторами антиноцицептивной системы являются опиатные нейропептиды (эндорфины, энкефалины, динорфин). Этим объясняется уменьшение боли при действии синтетических их природных аналогов — морфия, опия и др. Повреждение данной системы может сопровождаться появлением боли. Проявлением дисфункции антиноцицептивной системы, а не непосредственно следствием стимуляции ноцицептивной системы, можно считать хроническую тазовую боль [4].

Кроме ноцицептивного типа боли, выделяют нейропатическую, представляющую собой возникновение болевых ощущений в ответ на повреждение сенсорной системы на различных ее уровнях вне зависимости от соматического или висцерального повреждения.

Купирование острой боли включает применение четырех основных классов препаратов: простых и комбинированных анальгетиков, нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), опиоидов [5]. Существует ряд базовых требований к болеутоляющим средствам: универсальность, т. е. эффективность при боли, вызванной стимулами различной природы; безопасность назначения разным категориям больных, в том числе пожилым и пациентам с нарушением функции печени и почек; медленное развитие толерантности при длительном применении; малая вероятность формирования лекарственной зависимости; отсутствие взаимодействия с другими препаратами; наличие различных лекарственных форм и путей введения.

Необходимость длительное время поддерживать анальгетический эффект при патологии опорно-двигательного аппарата у пациентов с хронической болью не позволяет использовать опиаты ввиду вызываемых ими побочных явлений. Кроме того, данные лекарственные средства не влияют на механизмы воспаления.

Первой ступенью симптоматической обезболивающей терапии является применение анальгетиков (парацетамол, НПВП), особенно в дебюте болезни. В дальнейшем в процессе обследования и уточнения причины возникновения болевого синдрома применение анальгетической терапии зачастую продолжается для обеспечения удовлетворительного качества жизни больного, либо достижения противовоспалительной патогенетической терапии при назначении соответствующей коррекции. После прекращения приема анальгетических препаратов в отсутствие назначения патогенетической терапии уменьшения выраженности суставной боли не происходит.

Доступным и обоснованным средством не только анальгетической, но и патогенетической терапии боли, возникающей вследствие тканевого повреждения при многих заболеваниях и патологических состояниях, являются НПВП. Так, обезболивающее действие НПВП сопоставимо с таковым у парацетамола (целекоксиб 200 мг/сут против парацетамола 4 г/сут) [6] и трамадола (целекоксиб 200 мг/сут против трамадола 100—300 мг/сут) [7].

В основе действия НПВП лежит угнетение синтеза простаноидов, которое обусловлено торможением активности циклооксигеназы (ЦОГ) — основного фермента метаболизма арахидоновой кислоты. НПВП не только обеспечивают значимый противовоспалительный эффект, но и способны оказывать влияние как на периферический, так и на центральный механизмы ноцицепции. Эти препараты имеют существенное преимущество перед другими симптоматическими анальгетиками, что подтверждается результатами экспериментальных исследований [8].

Обладая широким спектром клинических эффектов, НПВП зачастую применяются без назначения и контроля врача, что обусловлено безрецептурным доступом и навязчивой рекламой. В этих условиях, к сожалению, неумелое использование лекарственных средств данной группы без учета их фармакологических свойств и индивидуальных особенностей пациента, особенно у лиц пожилого возраста, нередко оборачивается не только разочарованием в эффективности НПВП, но и развитием опасных, угрожающих жизни осложнений.

Известны многочисленные побочные эффекты применения НПВП [9]:

1) пищеварительная система: эзофагопатия, НПВП-гастропатия, энтеропатия, колонопатия, гепатопатия, функциональная диспепсия;

2) сердечно-сосудистая система: артериальная гипертензия, прогрессирование хронической сердечной недостаточности;

3) мочевыделительная система: снижение клубочковой фильтрации, интерстициальный нефрит;

4) система кроветворения: нарушение агрегации тромбоцитов, повышенный риск кровотечения;

5) дыхательная система: аспириновая бронхиальная астма;

6) опорно-двигательная система: дегенерация хрящевой ткани, остеопороз;

7) нервная система: нарушения функций ЦНС, в том числе забывчивость, нарушение концентрации, бессонница, депрессия.

Учитывая тот факт, что пожилые пациенты часто имеют полиморбидность и нередко страдают от полипрагмазии, необходимо уделять более пристальное внимание вопросам безопасности и правильного использования НПВП.

Механизм гастротоксичности НПВП достаточно хорошо изучен, он обусловлен их ульцерогенным действием. Вне зависимости от локализации эрозивно-язвенного поражения возможно развитие двух вариантов действия препарата: непосредственного повреждения слизистой оболочки во время всасывания НПВП (наблюдается также при приеме ацетилсалициловой кислоты и ее производных) и связанного с угнетением продукции ЦОГ-1 [9].

Помимо возрастных особенностей пищеварительной системы у пожилых (атрофия слизистой оболочки, нарушение кровоснабжения и др.), при назначении НПВП важно учитывать индивидуальные особенности пациента. Так, у большинства через несколько часов после приема НПВП отмечается появление геморрагий и эрозий слизистой оболочки желудка. Дальнейшее развитие событий может быть различным: заживление ранних повреждений, сохранение их в виде эрозий, нарастающее повреждение слизистой вплоть до развития язвенных поражений (последние 2 варианта у пожилых встречаются чаще), мало- или бессимптомными кровотечения, реже — перфорации язвы. В значительно меньшей степени гастротоксический эффект выражен при приеме препаратов со слабыми противовоспалительными свойствами (ибупрофен и парацетамол) и селективных блокаторов ЦОГ-2 (оксикам, сульфонамид и коксиб) [10].

Побочное действие НПВП на систему органов пищеварения связано с наличием факторов риска (табл. 1), важнейшими среди которых являются перенесенный эпизод желудочно-кишечного кровотечения, одновременный прием нескольких препаратов этой группы (в том числе ацетилсалициловой кислоты), а также пожилой возраст пациента, одновременный прием антиагрегантов и/или антикоагулянтов, такие сопутствующие заболевания, как застойная сердечная недостаточность и др.

Не менее значимым является влияние НПВП на сердечно-сосудистую систему у пожилых пациентов. Кар-диоваскулярные катастрофы обусловлены смещением под влиянием НПВП баланса синтеза тромбоксана А2 (ЦОГ-1-зависимый процесс) — индуктора адгезии и агрегации тромбоцитов и антитромботических простациклинов (ЦОГ-2-зависимый процесс) в сторону тромбообразования. Дестабилизация артериального давления (АД) связана с влиянием НПВП на простагландиновые механизмы контроля артериальной гипертензии (АГ). Угнетение образования простагландинов повышает тонус мускулатуры артерий, а также оказывает дозозависимое воздействие на натрийурез, что приводит к задержке жидкости. Имеются данные, что риск развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы повышается при использовании высоких доз НПВП в течение длительного периода времени [11]. Подавляя системный и локальный (внутрипочечный) синтез простагландинов, НПВП могут повышать АД и у нормотоников [12]. У пациентов, регулярно принимающих НПВП, наблюдается увеличение АД в среднем на 5 мм рт.ст.

Вероятность развития серьезных нежелательных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы связана с наличием факторов риска (см. табл. 1), которые очень часто встречаются в клинической практике у пациентов старших возрастных групп [9].

Прием НПВП может снижать эффективность таких антигипертензивных средств, как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (и-АПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА), диуретики и β-адреноблокаторы (БАБ) [13, 14].

Наиболее значимое воздействие на уровень АД оказывают индометацин, пироксикам, диклофенак, ибупрофен. Клинические исследования указывают на повышение риска кардиоваскулярных событий, связанное с использованием диклофенака и ибупрофена даже при курсовом приеме менее 3 мес, особенно в высоких дозах [15]. Влияние коксибов на течение АГ продолжает изучаться, однако хорошо известна связь возникновения инфаркта миокарда с приемом именно рофекоксиба. Вместе с тем частота кардиоваскулярных осложнений на фоне приема эторикоксиба и диклофенака в исследовании MEDAL оказалась одинаковой (1,24 и 1,30 случаев на 100 пациентов/лет). Одинаковым оказалось и число летальных исходов, обусловленных кардиоваскулярными заболеваниями (по 0,26%) [16].

Помимо снижения эффективности антигипертензивных препаратов, одновременное назначение НПВП с и-АПФ или БРА может вести к повышению риска острой почечной недостаточности. Было показано, что тройная терапия (и-АПФ или БРА, диуретик) в комбинации с НПВП увеличивает риск острой почечной недостаточности на 31% [14]. В то же время влияние НПВП на почки и АД у разных лиц существенно различается. Лишь у 30% отмечено повышение сопротивления почечных сосудов, общего периферического сопротивления сосудов и АД, в то время как у других отклонений не отмечают. У некоторых больных выявлено снижение скорости клубочковой фильтрации на 5—11% [17].

Профилактика кардиоваскулярных катастроф включает эффективную и безопасную терапию хронической боли, своевременную коррекцию терапии коморбидных заболеваний сердца и сосудов. При А.Г., ассоциированной с приемом НПВП, в качестве монотерапии предпочтительно использовать блокаторы кальциевых каналов, поскольку имеются доказательства того, что НПВП не снижают их антигипертензивный эффект [18]. При наличии высокого риска кардиоваскулярных катастроф, НПВП следует назначать в комбинации с препаратами, снижающими риск развития тромбоза. Наиболее часто с этой целью используют ацетилсалициловую кислоту (АСК) в низких дозах. Вместе с тем совместное применение НПВП и АСК является фактором риска развития НПВП-индуцированной гастропатии, что требует дополнительной гастропротективной терапии, в частности назначение ингибиторов протонной помпы — важной меры профилактики гастротоксических осложнений на фоне применения любого НПВП у пациента с наличием факторов риска. Не менее значимым является применение более безопасных селективных ингибиторов ЦОГ-2. Однако, учитывая возможный кардиоваскулярный риск селективных ингибиторов ЦОГ-2 (коксибов), практикующий врач находится перед выбором назначения неселективных НПВП с риском развития язв и/или кровотечения и применения селективных ингибиторов ЦОГ-2, которые могут вызывать сердечно-сосудистые осложнения.

Оптимальным подходом к применению НПВП является назначение преимущественно селективных ЦОГ-2-ингибиторов (нимесулид и др.), которые занимают «золотую середину» среди препаратов данного класса (табл. 2). С одной стороны, избирательно ингибируя ЦОГ-2, данные препараты минимизируют риск развития желудочно-кишечных осложнений, с другой — селективность в отношении ЦОГ-2 несколько ниже, чем у коксибов, следовательно, кардиоваскулярные катастрофы возникают реже. Важно, что ЦОГ-2 присутствует в некоторых тканях (головной и спинной мозг, почки, костная ткань) в качестве конститутивной изоформы [8]. ЦОГ-2 необходима для защиты желудка, а ЦОГ-1 принимает участие в развитии воспаления, особенно на ранней его стадии.

К препаратам, обладающим преимущественной селективностью в отношении ингибирования ЦОГ-2, относится нимесулид (найз), который имеет заслуженную клиническую репутацию и активно применяется в практике врачей различных специальностей. Показательными в отношении риска развития НПВП-индуцированных гастропатий на фоне приема нимесулида и некоторых других НПВП являются данные эпидемиологического исследования, в котором были проанализированы причины 2813 эпизодов желудочного кровотечения (7193 пациента в группе контроля) [19]. Нимесулид оказался более безопасен, чем многие другие НПВП — относительный риск кровотечения для нимесулида составил 3,2, для диклофенака — 3,7, мелоксикама — 5,7, рофекоксиба — 7,2. Показано, что относительный риск для пациентов, принимающих рофекоксиб, целекоксиб и нимесулид, составил меньше 2, тогда как в отношении других НПВП (напроксен, ибупрофен, диклофенак, эторикоксиб, мелоксикам, кетопрофен, пироксикам и кеторолак) он был несколько выше [20].

Данные масштабного исследования сравнения нимесулида и напроксена с участием 370 человек продемонстрировали их сопоставимую эффективность, но с некоторым преимуществом нимесулида (динамика суммарного индекса WOMAC к моменту окончания исследования была 22,5 и 19,9% соответственно). Частота желудочно-кишечных осложнений на фоне приема нимесулида была ниже (54,5 и 47,5% соответственно) [21]. Важно, что в данной работе при использовании нимесулида не было отмечено серьезных кардиоваскулярных осложнений.

Интересные результаты исследования, посвященные изучению развития побочных эффектов при длительном использовании нимесулида, провели отечественные авторы. Осуществлен ретроспективный анализ частоты осложнений со стороны пищеварительной и сердечно-сосудистой систем у 322 больных ревматическими заболеваниями, которые не менее 12 мес принимали нимесулид по 200 мг/сут [22]. Установлено, что такие серьезные осложнения, как желудочное кровотечение или перфорация желудка не возникли ни у одного пациента. Несмотря на наличие коморбидного фона по заболеваниям сердечно-сосудистой системы, за 12-месячный период приема нимесулида инфаркт миокарда был зафиксирован лишь у одного пожилого пациента, который в течение многих лет страдал ИБС и тяжелой АГ; частота дестабилизации АД была существенно выше, чем в целом по группе.

Таким образом, учитывая все вышесказанное, алгоритм назначения НПВП с учетом ЖКТ и кардиоваскулярного риска может быть представлен в виде следующих подходов (см. табл. 2):

Следует подчеркнуть, что именно учет факторов риска и профилактика гастроинтестинальных и кардиоваскулярных событий на фоне применения НПВП с учетом индивидуальных особенностей особенно важны у пожилых пациентов с полиморбидностью. Важно знать, что лекарственное средство по своим фармакоэкономическим показателям должно быть доступно широкому кругу пациентов, среди которых значительную часть составляют лица с низким доходом и пожилые. Следует подчеркнуть, что нимесулид (найз) отвечает перечисленным требованиям.