С точки зрения С. Сеунга [1], которая в настоящее время разделяется многими исследователями, связи между нейронами определяют психические и когнитивные процессы, включая память, обучение и черты личности. Совокупность связей в нервной системе организма названа автором коннектомом (по аналогии с геномом, совокупностью генетической информации в клетке). Сразу оговоримся, что наряду с сетевым уровнем правильное понимание эффективности связей мозга человека на синаптическом уровне — ключевой фактор для представления о том, как функционирует мозг. К сожалению, ни один из выполняемых в настоящее время международных проектов не предполагает глубокого исследования этого вопроса [2].
Внимание исследователей к коннектомике объсняется тем, что постулирование наличия коннектома дает теоретическую базу и потенциально новые подходы для исследования интегративного функционирования мозга в норме и патологии. В последнем случае вводится понятие коннектопатии (или коннектомопатии) — аномалии в нейронных связях. С. Сеунг как примеры коннектопатий рассматривает такие психические отклонения, как аутизм или шизофрения. Это соответствует существующей в последние годы ситуации, характеризующейся тем, что разработка патофизиологических моделей церебральных патологий от понимания патологии специфических отделов мозга смещается в направлении характеристики нарушений нейронных сетей мозга [3, 4].
Наряду с проверкой гипотезы о том, что индивидуальность человека определяется его коннектомом с точки зрения коннектомики активно проводится оценка различных неврологических заболеваний, включая инсульт, черепно-мозговую травму, болезни Альцгеймера или Паркинсона. Использование техники мультимодального нейроимиджинга позволило выявить у пациентов нарушения структурных и функциональных связей[5].
Патологические изменения в мозге редко ограничиваются единичным локусом; как правило, распространяясь по аксональным связям, они оказывают влияние и на другие регионы мозга. Паттерны такого распространения патологических изменений обусловлены исключительно сложной, но в высшей степени организованной цитоархитектоникой мозга, лежащей в основе коннектома. Организация нервных сетей — одна из фундаментальных основ церебральной патологии, и подходы, основанные на коннектомике, являются интегральными в ее исследовании [3, 4, 6].
В данном обзоре теория коннектома и коннектопатии использована для анализа данных, касающихся молекулярных механизмов патогенеза и коморбидности неврологических и психических заболеваний (в первую очередь депрессии), а также подходов к их фармакотерапии.
Имеющиеся данные указывают на наличие на макроскопическом и микроскопическом (мезоскопическом, уровне световой микроскопии) уровнях сложных сетей с однонаправленными или реципрокными связями, однако нужно признать, что сложность синаптических связей между аксонами и дендритами на ультраструктурном уровне (уровень, доступный для электронной микроскопии) не поддается их представлению на современном уровне развития науки [7]. Это в еще большей степени касается точной топографии молекулярных событий. Но и вопрос о клеточных взаимодействиях в рамках коннектомики не освещается в полной мере, ограничиваясь взаимодействием между нейронами. Если под коннектомом понимать полную карту анатомических и функциональных связей мозга, то в этом понятии должна быть учтена и глия, которая в значительной степени определяет и регулирует эти связи на разных уровнях, в частности на уровне субклеточных доменов синаптических взаимодействий. Взаимодействие глии с коннектомом включает глобальные и локальные сети, а также индивидуальные синаптические связи. Очевидно, что наше понимание структуры и функционирования коннектома было бы неполным без учета того, как все типы глии участвуют в связанности и функционировании нейронов от единичного синапса до сети [8].
Нарис. 1.схематически представлены основные сетевые уровни, лежащие в основе коннектома. Нейронные сети, формирующие коннектом, определяются несколькими нижележащими сетевыми уровнями, при этом именно состояние и взаимодействие этих уровней обусловливает состояние и функционирование коннектома, а также его динамические изменения. Клеточный уровень определяется числом, локализацией и составом глиальных клеток и их взаимодействием с нейронами. Кроме того, основываясь на понятии нейроваскулярной единицы, нельзя исключить влияния сосудистого компонента на состояние нервных сетей. Иными словами, все клеточные элементы мозга вносят свой вклад в состояние коннектома — связей между нейронами. Число нейронов регулируется процессами гибели нейронов (естественными в норме и патологически усиленными при нейродегенеративных заболеваниях) и нейроногенеза (пролиферации нейрональных предшественников, дифференцировки в нейроны, миграции к участкам встраивания в нейронные сети и собственно встраиванием в сети и функционированием в их составе). Состояние нейронов и их возможность функционировать в составе сети критически определяется состоянием синапсов, обеспечивающих синаптическую пластичность. Синаптическая пластичность, формально оцениваемая на субклеточном уровне, неотделима как от клеточного, так и от молекулярного уровней. Функционирование клеточного и субклеточного уровней основано на комплексе локальных молекулярных событий, происходящих в мозге. Наиболее значимые для работы коннектома молекулярные системы формируют локальные сети, которые на уровне целого мозга формируют глобальные мозговые молекулярные сети. Примером являются медиаторные системы, сети которых в мозге определяются топографическим распространением и локализацией нейронов соответствующей эргичности в составе нейронных сетей. В качестве важных для развития церебральных патологий и коморбидностей молекулярных систем можно привести систему провоспалительных и противовоспалительных медиаторов (про- и антивоспалительных цитокинов и их рецепторов) и систему нейротрофических факторов (в том числе белков семейства нейротрофинов и их рецепторов). Сложность понимания формирования сетей на разных уровнях и оценки взаимовлияния этих уровней усугубляется тем, что между компонентами одного уровня и между разными уровнями существуют многочисленные прямые и обратные связи. Именно они способствуют гибкой регуляции всех систем, обеспечивая пластичность мозга в целом, коннектома и каждого из их компонентов.
Коннектом человека должен обеспечить детальное картирование связей мозга, принципиально важное для понимания функционирования мозга в норме и при патологии. При этом необходимо ассоциировать нейронные сети и динамику их изменений с функцией. Подчеркивая необходимость динамических исследований, N. Kopellи соавт. [9] ввели понятие динома мозга и обсуждают его связь с когнитивными функциями. При заболеваниях, связанных с острыми повреждениями мозга, нарушения в коннектоме ярко выражены и регистрируются непосредственно после действия патологического фактора. Так, показано, что изменения связей между нейронами происходят уже через 3 мин после наступления инсульта за счет массивной ишемической деполяризации и последующей гибели нейронов. Некоторые связи восстанавливаются после реперфузии, а другие, ассоциированные с гибнущими нейронами, не восстанавливаются. Нарушение функциональных связей может быть связано с потерей нейронов или непрямыми эффектами в отдаленных областях мозга — диашизом [10]. Не удивительно, что структурный и межрегиональный коннектомный нейроимиджинг продемонстрировал высокий клинический потенциал и при травматическом повреждении мозга [11, 12].
В последние годы подтверждается предположение о том, что многие психические заболевания связаны с аберрантыми связями в мозге и в этом случае коннектомика становится перспективной методологией для описания паттерна структурных и функциональных связей в мозге человека [13]. По мнению С. Сеунга [1], при церебральной патологии «общее число нейронов и синапсов останется нормальным, однако они будут связаны отнюдь не идеальным образом», неочевидное утверждение, согласиться с которым трудно. Мы полагаем, что такое представление о коннектопатии основано не только на рассмотрении случаев шизофрении и аутизма, при которых часто не учитывается гибель нейронов, но и на механистическом представлении о коннектоме как о всей совокупности связей между нейронами нервной системы без учета субклеточных и молекулярных перестроек, которые лежат в основе модификаций на клеточном уровне коннектома в целом. Нейровизуализация рассматривается как один из наиболее важных подходов к исследованию нейробиологических изменений, лежащих в основе пограничного расстройства личности, а также депрессии [14]. Неивазивные нейроимиджинговые исследования показали, что имеющиеся при депрессии нарушения ассоциированы со структурными и функциональными аномалиями в специфических областях и связях в мозге [15]. Многоуровневость нарушений при депрессии отражается в поиске (и обнаружении) биомаркеров различных форм этого заболевания и эффективности лечения на уровне генетических полиморфизмов, транскриптома, протеома, метаболома, сигнальных каскадов, осцилляторной синхронности, нейронных сетей и нейронных путей (коннектома), а также физиологических данных. Все эти показатели представляют собой компоненты многоуровневого континуума [16]. Изменения функционирования нейромедиаторных систем (серотонин, глутамат, ГАМК) у этих пациентов сопровождаются структурными и функциональными аномалиями фронто-лимбической сети, включая области, участвующие в процессинге эмоций (амигдала, инсула), и фронтальные области мозга, вовлеченные в регуляторные процессы контроля (передняя цингулярная кора, медиальная фронтальная кора, орбитофронтальная кора, дорсолатеральная префронтальная кора).
По аналогии со схемой на рис. 1 можно представить и сетевые уровни коннетопатий, отраженные на рис. 2.По-видимому, все без исключения заболевания мозга связаны с нарушениями связей, составляющих коннектом, поэтому такие заболевания, как неврологические, так и психические, могут быть рассмотрены в аспекте коннектопатии. При этом изменения могут происходить на всех представленных на рис. 1 основных «нижних» сетевых уровнях. Более того, зачастую именно на молекулярном уровне и начинаются изменения, которые в конце концов и выходят на уровень коннектома.
Генетическая предрасположенность и неблагоприятные факторы внешней среды непосредственно или опосредованно приводят к изменениям в мозге на молекулярном, субклеточном и клеточном уровнях. При этом происходят как адаптивно-компенсаторные изменения, так и патологические события, и далеко не всегда функциональный смысл наблюдаемых изменений может быть четко идентифицирован и классифицирован как адаптивный или патологический. Примером в этом отношении может быть нейровоспалительный ответ, играющий несомненно компенсаторную роль в начальный период реакции на внешний стимул, и в определенный момент становящийся некомпенсируемым и превращающийся в ключевой фактор патогенеза развивающегося заболевания. Этот фактор реализуется как на клеточном уровне (активация микроглии и астроцитов), так и на молекулярном (секреция провоспалительных цитокинов). Нарушения в системе нейротрофинов тесно связаны с развитием нейровоспаления и состоят в первую очередь в снижении расщепления пронейротрофинов и соответственном изменении сигнализации через тирозинкиназные и р75 рецепторы. Эти события нарушают трофическую поддержку нейронов. Избыток провоспалительных факторов и недостаток зрелых нейротрофинов модифицируют синаптическую пластичность, подавляют нейрогенез и способствуют нейродегенерации и гибели нейронов в специфических областях мозга. Изменения свойств нейронов сопровождаются нарушениями в системах нейромедиаторов и в конечном итоге приводят к патологическим изменениям коннектома и пластичности мозга.
Как в норме, так и при локальной патологии многоуровневые связи между молекулярными системами и сетевыми уровнями поддерживают стабильность целостной системы, обеспечивая ее пластичность, необходимую для функционирования. Однако в определенных ситуациях, когда компенсировать действие патологического фактора не удается, образуют порочные круги, становящиеся ключевыми звеньями патогенеза. Именно общность ключевых факторов повреждения мозга на разных сетевых уровнях определяет высокую коморбидность церебральных патологий. Теоретически очевидно, что проявления коморбидности заболеваний наиболее вероятны при локализации нарушения в одних и тех же областях коннектома, и, если это так, определенная локализация нарушений связей в коннектоме может быть использована для предсказания вероятной коморбидности. По сути речь идет о поиске специфичности в пространственно-временно́й локализации одних и тех же процессов. Конечно, этот вопрос требует дальнейшего тщательного исследования и экспериментального подтверждения гипотезы сходства коннектопатий как основы коморбидности.
В настоящее время воспаление признается ключевым патогенетическим фактором широкого спектра неврологических и психических заболеваний. Нейровоспаление повышает чувствительность мозга к стрессу, влияя на развитие связанных со стрессом психических заболеваний. Сеть цитокинов в значительной степени определяет влияние иммунных клеток на функционирование ЦНС, а воспаление, вызванное активацией иммунных клеток на периферии, влияет на работу мозга, в значительной степени определяя когнитивные функции и развитие депрессивных расстройств. Микроглия и тучные клетки — две важнейшие популяции иммунокомпетентных клеток — участвуют в развитии нейровоспаления, нарушения их регуляции и взаимодействия, оказывают существенное влияние на когнитивные функции и настроение [17]. Провоспалительные процессы усиливают активацию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, стимулируя многочисленные молекулярные события, сопровождающие ответ на стресс, включая изменения серотонинергической и норадренергической систем, ведущие к развитию тревожно-депрессивных состояний [18].
Уже десять лет назад было очевидно, что процессы нейровоспаления, реализуемые в избыточной секреции провоспалительных цитокинов, задействуя множественные механизмы, являются ключевыми факторами патогенеза как нейродегенеративных, так и психических заболеваний [19]. Сходство между нейровоспалительными процессами и нарушениями систем трофических факторов и нейромедиаторов привело к гипотезе о том, что именно эти звенья патогенеза лежат в основе коморбидности депрессий и нейродегенеративных заболеваний [20]. Одновременно возникла нейровоспалительная и нейродегенеративная гипотеза развития депрессии, в рамках которой постулировалось, что внешние (например, психосоциальные) и внутренние (например, провоспалительные влияния) стрессоры запускают депрессивные расстройства, стимулируя процессы нейровоспаления [21]. Формулировке этой гипотезы способствовала информация о том, что большинство, если не все, антидепрессанты обладают противовоспалительными свойствами.
Рассматривая пути разработки новых антидепрессантов, M. Catena-Dell’Ossoи соавт. [22] основывались в первую очередь на участии нейровоспалительных и нейродегенеративных процессов в патогенезе депрессии. Поэтому, наряду с серотониновой системой, в качестве потенциальных мишеней новых антидепрессантов приведены цитокины и их рецепторы, внутриклеточные медиаторы воспаления, нейротрофические факторы. Было постулировано, что при депрессии нарушено как минимум 6 взаимодействующих молекулярных механизмов, характерных и для нейродегенеративных процессов: 1) провоспалительный, реализуемый при участии соответствующих цитокинов; 2) активация клеточных иммунных событий, реализуемая при избыточной продукции интерферона γ и неоптерина; 3) окислительный стресс, включая перекисное окисление липидов, повреждение ДНК, белков и митохондрий; 4) снижение уровня ключевых антиоксидантов, включая коэнзимQ10, цинк, витаминE, глутатион и глутатионпероксидазу; 5) повреждение митохондрий и митохондриальной ДНК, снижение активности ферментов дыхательной цепи и продукции АТФ; 6) прогрессирующая нейродегенерация и гибель нейронов, нарушения нейрогенеза и нейропластичности.
Эти концепции дают основание вернуться к обсуждению коморбидности отдельных форм церебральной патологии и депрессии, а также новым подходам к фармакотерапии коморбидных заболеваний. Наличие высокой коморбидности психических заболеваний, в первую очередь депрессии с нейродегенеративными заболеваниями, в частности болезнями Паркинсона и Альцгеймера, сомнений не вызывает. Более того, некоторые исследователи [23] предполагают, что наличие депрессивного расстройства, особенно в пожилом возрасте, указывает на латентную нейродегенерацию. Поэтому логично предположить, что лечение/предотвращение депрессивных расстройств по крайней мере затормозит развитие нейродегенеративного процесса. По сути все дополнительные мишени для антидепрессантов, рассматриваемые разными авторами, сводятся к желательной реализации препаратами, наряду с антидепрессивным, также и нейропротективного действия. И это может быть вполне достижимо. Разные антидепрессанты в той или иной мере нормалируют упомянутые выше 6 патогенетических процессов. В то же время воздействие на эти процессы потенциально оказывает антидепрессивные эффекты (это, в частности, показано для антагонистов цитокинов, миноциклина, ингибиторов циклооксигеназы-2, ацетилсалициловой кислоты, кетамина, ω3-полиненасыщенных кислот, никотина, куркумина, ресвератрола, антиоксидантов, нейротрофических факторов [23, 24]. Очевидно, что эти механизмы представляют собой патогенетически обоснованные мишени для большинства неврологических заболеваний и депрессивных расстройств, и примеры нейропротективных свойств антидепрессантов и регулирующих настроение свойств нейропротекторовэто только подтверждают. Двойная эффективность таких препаратов основана на их потенциальных нейробиологических мишенях, и фармакологические разработки новых антидепрессантов и нейропротекторов могут в полной мере реализовать преимущества в лечении коморбидных состояний психических и нейродегенеративных заболеваний, в патогенезе которых ключевая роль принадлежит нейровоспалению и нарушению системы нейротрофических факторов.
Общие механизмы коннектопатий, в частности депрессивных расстройств и нейродегенеративных заболеваний, не только лежат в основе их коморбидности, но и предполагают потенциальные общие фармакотерапевтические подходы. Оптимизируя сниженный нейрогенез и нарушенную синаптическую пластичность за счет модуляции процессов нейровоспаления на клеточном и молекулярном уровнях и нормализации нарушенных систем процессинга нейротрофических факторов и их рецепторов, антидепрессанты и нейропротекторы представляют собой препараты, сходные по молекулярным механизмам действия в отношении ключевых механизмов патогенеза депрессивных и нейродегенеративных расстройств. Такие общие механизмы действия нейропротекторов и антидепрессантов являются фундаментальной основой для разработки новых препаратов, эффективных при неврологических заболеваниях, коморбидных с депрессией.
Воздействуя на «сломанные» механизмы на молекулярном уровне, эффективные нейропротекторы/антидепрессанты несомненно должны вызывать нормализующие изменения на субклеточном, синаптическом уровнях, оптимизируя процессы синаптической пластичности. Реальные позитивные сдвиги должны затем реализоваться на интегративном уровне, что найдет отражение в состоянии коннектома, в тенденции к уменьшению проявлений коннектопатии. Можно надеяться, что нынешнее бурное развитие коннектомики (прежде всего с точки зрения методических подходов, разработки современного оборудования и программного обеспечения) позволит сформировать адекватные подходы для рутинной оценки «нормальных границ» показателей состояния коннектома, и именно эти показатели в будущем могут стать основой для оценки конкретной коннектопатии, прогноза коморбидности и верификации эффективности лечения.
Работа поддержана грантом Российского Научного Фонда № 14−25−00136.