Известно, что мигрень — форма первичной головной боли, которая приводит к наибольшему количеству дней нетрудоспособности среди всех неврологических заболеваний [1]. Выделяют эпизодическую мигрень (приступы возникают реже, чем 15 дней в месяц) и хроническую мигрень (головная боль в течение 15 и более дней в месяц на протяжении более 3 мес) [2]. Процесс перехода эпизодической мигрени в хроническую возникает примерно у 2% лиц с эпизодической мигренью ежегодно [3]. В эпидемиологических исследованиях были обнаружены модифицируемые и немодифицируемые факторы риска хронификации мигрени [4]. К модифицируемым факторам риска относятся депрессия, тревога, стрессовые жизненные события, ожирение, нарушения сна, храп, избыточное потребление кофеина и анальгетиков, кожная аллодиния [5, 6]. Современные программы профилактики и лечения хронической мигрени направлены прежде всего на коррекцию модифицируемых факторов риска [5, 7—9] и в этом отношении особое внимание привлекает к себе депрессия.

Для постановки диагноза депрессивного эпизода (МКБ-10) необходимо наличие 2 основных симптомов и не менее 3 дополнительных [10]. К основным симптомам относят: 1) подавленное настроение, не зависящее от обстоятельств, в течение длительного времени (от 2 нед и более); 2) ангедония — потеря интереса или удовольствия от ранее приятной деятельности; 3) повышенная утомляемость, «упадок сил», характеризующиеся стабильностью. Дополнительными симптомами являются: 1) нарушения сна; 2) чувство вины; 3) низкая самооценка; 4) трудности сосредоточения внимания; 5) возбуждение или заторможенность движений и речи; 6) расстройства аппетита; 7) суицидальные мысли или действия; 8) снижение полового влечения.

В практике невролога встречаются и другие формы депрессии — реккурентная депрессия (повторные депрессивные эпизоды), дистимия (хроническая форма депрессии), возникновение которых может быть связано с неадекватной терапией [11].

В эпидемиологических исследованиях было показано, что распространенность депрессии в течение жизни в популяции составляет 5—17% [12]. Мигрень и депрессия высоко коморбидны [13]. Наличие депрессии повышает риск развития мигрени в 4,5 раза [13]. В недавно проведенном исследовании S. Ashina и соавт [14] с использованием данных обследования более 6000 пациентов было показано, что депрессивный эпизод является наиболее значимым предиктором трансформации эпизодической мигрени в хроническую в течение последующего года. Чем тяжелее была депрессия, тем риск трансформации был выше и составлял 1,8 при депрессии легкой степени тяжести, 2,4 — при умеренной депрессии и 2,5 — при тяжелой. Другое популяционное исследование выявило, что депрессия является основным фактором хронификации мигрени, превышая социоэкономические факторы, частоту дней головной боли в месяц, количество потребляемых анальгетиков и другие коморбидные состояния. Важно отметить, что прием антидепрессантов риск развития мигрени не увеличивает [15].

Цель исследования — изучение влияния депрессии на течение мигрени, а также эффективности и безопасности терапии антидепрессантами ассоциированной с мигренью депрессии и ее влияния на прогноз мигрени.

В наблюдательное неинтервенционное исследование вошли 544 пациента с мигренью из базы данных Университетской клиники головной боли (Москва).

Критериями включения больных в исследование были: диагноз мигрени (мигрень без ауры, мигрень с аурой, хроническая мигрень) в соответствии с критериями Международной классификации головной боли III (МКГБIII); возраст пациентов в диапазоне 18—75 лет; комплаентность пациента (согласие длительно вести Дневник головной боли).

Критериями исключения являлись: диагноз вероятной мигрени; наличие других форм головной боли; неспособность пациента четко охарактеризовать головную боль.

Среди 544 пациентов с мигренью женщины составили 82,9%, средний возраст 42±10,6 года. У 368 (67,8%) больных мигрень носила эпизодический характер, а у 176 (32,2%) была хроническая мигрень.

Среди всех пациентов депрессивный эпизод, отвечающий критериям МКБ-10, отмечался у 44,1% пациентов (240 человек). Среди пациентов с хронической мигренью депрессивный эпизод отмечался у 71,0% пациентов, среди пациентов с эпизодической мигренью — у 31,5%. Различия между представленностью депрессии в группах эпизодической и хронической мигрени были статистически значимыми (р<0,0001).

Оценка состояния больных проводилась при обращении пациента с жалобой на головную боль (визит 1), через 6 месяцев (визит 2), через год (визит 3). Затем проводились телефонные опросы (1 раз в год, 4 визита) или очные визиты по требованию пациента. На очном визите проводился сбор жалоб (включая количество дней с головной болью и качественные характеристики цефалгии), анамнеза, клинический и неврологический осмотр. Для верификации частоты дней и количества потребляемых анальгетиков использовался Дневник головной боли. Для оценки выраженности депрессии использовалась шкала Бека [16].

По показаниям пациентам назначалась терапия препаратами следующих групп: трициклические антидепрессанты (ТЦА) (амитриптилин), антиконвульсанты (топирамат), бета-блокаторы (анаприлин), ботулотоксин типа, А [17]. При наличии депрессивного эпизода пациентам назначались ТЦА (амитриптилин), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН), антагонисты/ингибиторы обратного захвата серотонина (АИОЗС). При сочетании хронической мигрени и депрессивного эпизода при отсутствии противопоказаний и хорошей переносимости предпочтение отдавалось терапии амитриптилином. В прочих случаях назначались СИОЗС, СИОЗСН, АИОЗС. СИОЗС и СИОЗСН назначались в случаях сочетания депрессии с астенией, при наличии множественных соматических жалоб и симптомов депрессии. АИОЗС тразодон назначался при сочетании депрессии с нарушениями сна и выраженной тревогой.

Были использованы различные методы статистической обработки — сравнительный анализ осуществлялся при помощи критерия Стьюдента и критерия Фишера.

Лонгитудинальный анализ позволил выявить 6 типов течения мигрени в зависимости от количества дней с головной болью в месяц — персистирующая эпизодическая мигрень, ремиссия мигрени, хронизация эпизодической мигрени, регресс хронической мигрени в эпизодическую, персистирующая хроническая мигрень, ремиттирующая или волнообразная хроническая мигрень. Клинические характеристики каждой из групп были представлены в таблице.

Из таблицы видно, что тип мигрени с хронизацией эпизодической формы характеризуется нарастанием выраженности депрессии, а для всех хронических форм (персистирующая, ремиттирующая регресс в эпизодическую) характерен изначально высокий уровень депрессии. Вместе с тем при регрессе хронической мигрени в эпизодическую отмечается его уменьшение. Таким образом, можно предположить наличие ассоциированных с депрессией форм мигрени, при которых назначение антидепрессанта является одной из стратегий лечения. Сходные особенности прослеживаются и в отношении лекарственного абузуса — с учащением приступов при хронификации мигрени доля пациентов, злоупотребляющих анальгетиками, возрастает. В дальнейшем этот фактор поддерживает персистирование хронической головной боли.

Для всех хронических форм мигрени, в особенности для персистирующей хронической мигрени, было характерно наличие феномена кожной аллодинии. Кожная аллодиния — нарушение чувствительности, проявляющееся болевыми ощущениями в ответ на неболевые стимулы (температурные, тактильные). С учетом полученных данных можно предположить, что депрессия и кожная аллодиния являются предикторами развития персистирующей или ремиттирующей форм хронической мигрени.

При обращении 240 пациентам с депрессивным эпизодом была назначена антидепрессивная терапия. Амитриптилин получали 103 (42,9%) пациента в суточной дозе 50—75 мг, 44 (18,3%) пациента получали СИОЗС пароксетин (20 мг/сут), 42 (17,5%) пациента был назначен СИОЗСН велафаксин (75 мг/сут) и 51 (21,3%) пациент принимал тразодон (150 мг/сут). Во всех группах отмечался положительный эффект антидепрессантов (рис. 1).

Эффективность антидепрессантов для профилактики мигрени показана на рис. 2. У пациентов с мигренью и депрессивным эпизодом все антидепрессанты (амитриптилин, пароксетин, венлафаксин и тразодон) оказывали статистически значимый положительный эффект (снижение количества дней с головной болью в месяц). Наибольший эффект отмечался в группах, принимавших амитриптилин (снижение частоты дней с головной болью в месяц от 24,2±2,7 до 9,7±1,7; p<0,001) и тразодон (триттико), при приеме которого снижение частоты дней с головной болью в месяц от 23,5±2,4 до 11,6±1,9 (p<0,001). В группе пароксетина также отмечалась статистически значимая динамика — 20,7±2,4 дня с головной болью в месяц до начала лечения до 14,4±1,8 дня с головной болью в месяц через 6 мес терапии, р<0,01. Однако частота дней с головной болью у пациентов, принимавших пароксетин на 6-м месяце терапии, была статистически значимо больше, чем в группах пациентов, принимавших амитриптилин, венлафаксин и тразодон. Таким образом, у пациентов с частой эпизодической или хронической мигренью при наличии симптомов депрессии антидепрессанты снижают количество дней с головной болью.

Немаловажным аспектом терапии антидепрессантами является приверженность пациентов длительной терапии. Если имели место отказы от терапии, то они происходили в течение 1-го месяца, когда имелись выраженные нежелательные явления, а антидепрессивный и противоболевой эффект еще не развился (рис. 3). Так, от приема амитриптилина в 1-й месяц лечения отказались 25,2% пациентов. Основными причинами для прерывания терапии амитриптилином были сонливость, сухость во рту, а также опасения приема психотропного средства. От приема пароксетина в 1-й месяц отказались 20,4% пациентов, основные причины отказа — ажитация и бессонница. От лечения венлафаксином в 1-й месяц отказались 21,4% пациентов, чаще всего из-за диспептических явлений (тошнота, диарея). От приема тразодона в 1-й месяц отказались лишь 11,8% пациентов, основная причина отказа — сонливость. Несмотря на убеждения о необходимости длительной терапии, в течение последующих месяцев часть пациентов продолжала отказываться от терапии. 17,5% пациентов отказались от приема амитриптилина, чаще всего из-за увеличения веса. Среди 19,1% пациентов, отказавшихся от приема венлафаксина, наиболее часто отмечались продолжающиеся диспептические явления.

После 1-го месяца приема переносимость тразодона и пароксетина была хорошей, отказались от терапии 6,8 и 7,8% соответственно. Доли пациентов, отказавшихся от терапии пароксетином и тразодоном, были статистически значимо меньше, чем доли пациентов, отказавшихся от приема амитриптилина и венлафаксина (р<0,001).

Проведенное лонгитудинальное наблюдательное исследование и отмеченный эффект антидепрессантов позволяют сделать вывод о роли депрессии в хронификации мигрени и значимости включения антидепрессивной терапии в схему ведения таких пациентов.

Важным в таких случаях является вопрос о первичном механизме развития синдрома, характеризующегося сочетанием мигрени и депрессии. Имеет ли место учащение приступов мигрени и снижение настроения в ответ на боль или депрессия провоцирует учащение приступов? В работе S. Ashina и соавт. [14], включившей несколько тысяч наблюдений, было показано, что депрессия предшествует хронификации мигрени. Согласно одной из теорий [18] развитие депрессии сопровождается снижением уровня моноаминов (серотонин, норадреналин) в нейронах головного мозга. Происходит снижение функции серотонинергических нейронов околоводопроводного серого вещества, что является основным патофизиологическим механизмом трансформации эпизодической мигрени в хроническую (центральная сенситизация) [19]. Эту связь подтверждает тот факт, что у пациентов с хронической мигренью и депрессией феномен кожной аллодинии, клинического коррелята центральной сенситизации, представлен чаще, чем у пациентов с хронической мигренью без депрессии [20]. Другой теорией [21], объясняющей связь депрессии и хронификации мигрени, является нейротрофическая теория. Так, одним из наиболее доказанных генетических полиморфизмов, вызывающих развитие депрессии, является ген мозгового нейротрофического фактора (brain-derived neurotrophic factor, BDNF) Val66Met. У пациентов с депрессией и носительством этого полиморфизма чаще отмечаются хронические болевые синдромы [22]. Было показано, что у пациентов с мигренью достоверно чаще, чем у здоровых встречается полиморфизм гена BDNF [23], причем у пациентов с хронической мигренью этот показатель достоверно выше, чем у пациентов с эпизодической мигренью [7].

Исходя из факта, что депрессия является несомненным модифицируемым фактором риска развития хронической мигрени [15], а также имеет с хронической мигренью общие патофизиологические механизмы, скрининговая оценка депрессии должна быть включена в практические рекомендации по ведению пациентов с головной болью. Скрининговую оценку необходимо проводить как у пациентов с эпизодической мигренью (первичная профилактика хронической мигрени), так и оценивать в динамике при хронической мигрени (вторичная профилактика хронической мигрени). При наличии клинически значимой депрессии пациенту в обязательном порядке необходимо назначение антидепрессанта в достаточной дозе и в течение продолжительного времени (6 мес для единичного депрессивного эпизода, 9—12 мес для рекуррентной депрессии и дистимии). Антидепрессант должен назначаться даже в случае эффективной терапии хронической мигрени другими средствами профилактики — топираматом, ботулотоксином, бета-блокаторами и др., так как при сохраняющейся депрессии риск возврата хронической головной боли высок.

При сочетании мигрени и депрессии эффект в отношении снижения количества дней с головной болью оказывают антидепрессанты нескольких групп: ТЦА, СИОЗС, СИОЗСН, АИОЗС. Наибольший эффект отмечается у ТЦА амитриптилина, наименьший — у СИОЗС пароксетина. СОЗСН венлафаксин и АИОЗС тразодон занимают промежуточные значения. Тразодон (триттико) превосходит другие антидепрессанты по переносимости, в особенности в первые недели терапии.

При оценке полученных результатов мы учитывали, что данное исследование имеет ряд ограничений — выбор лечения не осуществлялся слепым методом, не было контроля плацебо. Тем не менее данные отражают реальную клиническую практику использования антидепрессантов для лечения мигрени.