Клинические проявления идиопатической и опухолевой гиперпролактинемии хорошо изучены, тогда как четко выделить симптомы гиперпролактинемии, ассоциированной с приемом нейролептиков (ГАН), возможно не всегда [1—3]. Это происходит потому, что причиной некоторых симптомов, например нарушений со стороны половой сферы или увеличения массы тела, может служить как повышение уровня пролактина, так и влияние психотропных препаратов и самого психического заболевания. Кроме того, до сих пор отсутствует единое мнение о связи ГАН с нарушениями менструального цикла и снижением уровня эстрогенов у женщин [4—9]. В некоторых исследованиях на очень малых выборках [4—6] связь ГАН с нарушениями менструального цикла не была установлена. В более крупных работах [8, 9] были получены противоположные результаты, указывающие на корреляцию ГАН с нарушениями менструального цикла у женщин, а также снижением уровня половых гормонов у пациентов обоего пола. Не исключено, что нарушения менструального цикла коррелируют с тяжестью психического расстройства, независимо от уровня пролактина [7]. Результаты исследований, посвященных влиянию ГАН на массу тела, также противоречивы. В большинстве публикаций утверждается, что ГАН не сопровождается увеличением массы тела и развитием ожирения. Так, у пациентов, получавших рисперидон или другие нейролептики, наибольшую массу тела имели женщины с наименьшим уровнем пролактина [10], а в некоторых случаях связь между уровнем пролактина и увеличением массы тела отсутствовала [11, 12]. Тем не менее в одной из работ [13] у пациентов, принимавших атипичные нейролептики, была выявлена положительная корреляция между уровнем пролактина и индексом массы тела, но только среди амбулаторных больных мужского пола.

Вопрос о роли ГАН в развитии гипогонадизма у мужчин и женщин также остается спорным. Авторы [5], наблюдавшие 67 амбулаторных больных шизофренией, лечившихся типичными нейролептиками, установили, что уровень пролактина негативно коррелирует с содержанием эстрадиола и прогестерона, причем уровень первого у женщин с ГАН был значимо ниже, чем в группе с нормальным уровнем пролактина. В некоторых публикациях [14, 15] был установлен достоверно более низкий уровень гонадотропинов у пациентов с ГАН, чем в группе с нормальным уровнем пролактина, однако в других исследованиях [4, 16] связи ГАН с гипогонадизмом у женщин выявлено не было. Связь ГАН с гипогонадизмом у мужчин была подтверждена при обследовании у 255 пациентов, получавших рисперидон или типичные нейролептики; однако в этом исследовании [17] определялся только общий тестостерон. Есть работы [5, 18], где связь между ГАН и снижением уровня тестостерона у мужчин не была установлена.

Не вполне ясно и влияние ГАН на сексуальную функцию. A. Serretti и соавт. [17] провели метаанализ 34 исследований, посвященных сексуальной дисфункции у получавших нейролептики пациентов с психическими расстройствами. Оказалось, что применение препаратов с большей вероятностью развития ГАН (оланзапин, рисперидон, галоперидол, клозапин и тиоридазин) чаще (40—60%) сопровождалось наличием сексуальных нарушений, в то время как при лечении нейролептиками с минимальным влиянием на секрецию пролактина (кветиапин, зипрасидон и арипипразол) сексуальная дисфункция развивалась реже (16—27%) [19]. В других работах [20, 21] у пациентов обоего пола, получавших типичные и атипичные нейролептики, ГАН сопровождалась нарушением полового влечения и оргазма, а у мужчин — эрекции. В некоторых исследованиях [22] уровень пролактина у мужчин положительно коррелировал с суммарным баллом шкалы сексуальных нарушений и баллами субшкалы снижения полового влечения. ГАН, возникшая на фоне типичных нейролептиков, у мужчин сопровождалась эректильной дисфункцией и нарушением оргазма. У женщин — снижением полового влечения и дефицит влагалищной смазки при половом контакте [23]. Отрицательное влияние ГАН на сексуальную функцию у мужчин, получавших рисперидон, подчеркивают и P. Nakonezny и соавт. [24], которые выявили значимую положительную ассоциацию между уровнем пролактина и суммарным баллом Аризонской шкалы сексуального опыта (ASEX), а также рядом субшкал ASEX (сила полового влечения, сексуальное возбуждение, эректильная функция). В ряде работ [10, 24—28] у пациентов, получавших рисперидон, оланзапин, арипипразол, галоперидол, кветиапин, связь между ГАН и сексуальными нарушениями не была выявлена.

Изложенные выше противоречивые результаты исследований, вероятно, связаны прежде всего с различиями изучаемых групп по возрасту, тяжести психического расстройства, виду психотропной терапии и т. п. [9—11]. Кроме того, нельзя не заметить, что в большинстве исследований [3, 10, 26, 28] использовались статистические методы, учитывавшие только один фактор — ГАН, что не позволяло принимать во внимание влияние других факторов.

Цель настоящей работы — изучение особенностей клинической картины ГАН и ее влияния на сексуальную функцию у пациентов с психическими расстройствами, длительно лечившихся нейролептиками.

Исследование поперечного (одномоментный) типа предусматривало сплошной скрининг: пациенты включались в него независимо от наличия симптомов, потенциально ассоциированных с ГАН.

Выборка больных формировалась на базе психиатрического стационара — в Московской городской психиатрической больнице № 1 им. Н.А. Алексеева с февраля 2011 г. по ноябрь 2012 г. В исследование были включены 244 последовательно набранных пациента, 140 женщин и 104 мужчины, которые соответствовали следующим критериям: возраст 19—45 лет и наличие психического расстройства, требующего длительного приема нейролептиков. Критериями исключения были все состояния, которые могли вызвать повышение пролактина: опухоли гипофиза, прием других препаратов, способствующих гиперпролактинемии (противорвотные препараты, препараты женских половых гормонов), беременность и послеродовая лактация, гипотиреоз, почечная, печеночная недостаточность и т. д. В выборку входили больные с разной тяжестью психического состояния: в отделениях для лечения острых форм психических расстройств было набрано 46% пациентов, в санаторном отделении — 23%, в дневном стационаре — 31%. Средний возраст больных был 32,7±6,8 года (колебания от 19 до 45 лет).

Данные о психиатрическом диагнозе, длительности психического заболевания, психическом статусе, психотропной терапии брали из стационарных историй болезни.

Течение психического расстройства оценивали следующим образом: острый приступ, вялое течение, хроническое течение, ремиссия.

В обследуемой группе встречались следующие психические расстройства: шизофрения (88% больных), острое полиморфное психотическое расстройство с симптомами шизофрении (4%), аффективные расстройства (5%), умственная отсталость с нарушениями поведения (3%). Более подробные сведения в отношении психических заболеваний были опубликованы нами ранее [28].

У всех включенных в работу больных в крови определяли содержание пролактина (норма для женщин 90—540 мЕд/л, для мужчин — 60—510 мЕд/л) и тиреотропного гормона (для исключения гипотиреоза как возможной причины гиперпролактинемии). В ряде случаев дополнительно определялись гонадотропины (ЛГ, ФСГ), половые гормоны: эстрадиол, общий тестостерон и секс-стероид связывающий глобулин (СССГ).

Биоактивный пролактин определяли методом ПЭГ-преципитации (норма 64—395 мЕд/л у женщин и 73—380 мЕд/л у мужчин) [1]. Количество макропролактина рассчитывали путем вычитания показателей биоактивного пролактина из общего. Гиперпролактинемией считался показатель биоактивного пролактина выше верхнего диапазона нормы. Свободный тестостерон рассчитывали с помощью значений общего тестостерона и СССГ.

Для полуколичественной оценки побочного действия нейролептиков использовали шкалу побочного действия нейролептиков (UKU). Из нее были взяты вопросы, касающиеся массы тела, сексуальной сферы, галактореи, менструального цикла (для женщин). Наличие и выраженность каждого побочного эффекта оценивали в баллах: 0 — отсутствие побочного эффекта, 1 — легкая степень, 2 — умеренная, 3 — тяжелая [29].

Для оценки нарушений половых функций использовали шкалу сексуальных расстройств на фоне лечения психотропными препаратами (PRSexDQ). Наличие и выраженность сексуальных нарушений также оценивали в баллах: 0 — отсутствие нарушения, 1 — легкая степень, 2 — умеренная, 3 — тяжелая [30].

Статистический анализ осуществляли с использованием программ Statistica 8.0 for Windows, Release 8.0 («Stat Soft Inc.», США), Stata 11 («Stata Corp LP», США). Для количественных данных приведены среднее и стандартное отклонение. Для сравнения групп в зависимости от типа распределения использовали t-критерий Стьюдента (для данных с нормальным типом) и критерий Манна—Уитни (с распределением, отличающимся от нормального). Для анализа связи признаков применяли параметрический корреляционный анализ Пирсона и непараметрический — Спирмена. Для сравнения процентных долей использовали точный тест Фишера и тест χ². Критическим значением уровня статистической значимости считали значение α=0,05.

Для оценки независимой ассоциации клинических симптомов с уровнем биоактивного пролактина была построена множественная линейная регрессионная модель. В нее были включены следующие признаки: пол, возраст, характер психического расстройства (заболевания шизофренического спектра, расстройства настроения, органические расстройства и др.), продолжительность психического расстройства, его течение, принимаемые психотропные препараты, уровень половых гормонов, индекс массы тела (ИМТ), клинические симптомы, показатели шкал UKU, PRSexDQ. В набор клинических симптомов вошли сведения о характере менструального цикла у женщин (регулярный менструальный цикл, нарушения по типу поли-, дис-, олиго- и аменореи), сведения о галакторее у женщин (отсутствие, галакторея при надавливании на молочные железы и спонтанная), данные о гинекомастии у мужчин. Психотропные препараты были разделены на группы — нейролептики, антидепрессанты, противосудорожные, анксиолитики, препараты лития. Нейролептики анализировали каждый по отдельности и наиболее распространенные комбинации. За критическое значение уровня статистической значимости в регрессионном анализе брали α=0,1.

Распространенность ГАН у обследованных больных составила 53% у (женщин — 64%, у мужчин — 48%).

Клинически бессимптомные варианты ГАН были выявлены у 13 (16%) из 80 женщин c ГАН, у мужчин — значимо чаще: у 15 (37%) из 40 (р=0,03). Бессимптомное течение отмечалось как при умеренной, так и выраженной гиперпролактинемии. Уровень биоактивного пролактина у пациентов с бессимптомным течением ГАН значимо не отличался от аналогичного показателя у больных с ее клиническими проявлениями — ни у мужчин, ни у женщин.

Нарушения менструального цикла наблюдались у 42 (54%) из 78 пациенток с ГАН (число женщин с ГАН здесь меньше, чем указано при описании бессимптомного течения, так как сведения о менструальном цикле удалось собрать не у всех пациенток). У женщины с нормопролактинемией нарушения менструального цикла встречались значимо реже — у 13 (31%) из 42 (р<0,05) (табл. 1). Следует отметить, что это различие объяснялось только большей частотой аменореи у пациенток с ГАН, чем при нормопролактинемии (p=0,01), тогда как частота олиго-, поли- и дисменореи в группах женщин с ГАН и без нее значимо не отличалась (см. табл. 1).

Галакторея была выявлена у 50 (63%) из 80 пациенток с ГАН и лишь у 3 (7%) из 41 женщины с нормальным уровнем пролактина (р<0,001). Только в 5 случаях у пациенток с ГАН галакторея была спонтанной, и женщины самостоятельно о ней сообщали. В подавляющем большинстве (45 пациенток) случаев галакторея обнаруживалась лишь при надавливании на молочные железы (см. табл. 1).

В ходе множественного линейного регрессионного анализа была выявлена положительная связь между биоактивным пролактином и нарушениями менструального цикла по типу олигоменореи (скор. R²=59%; коэффициент β=0,42; p<0,001) и аменореи (скор. R²=59%; коэффициент β=0,28; p<0,001). Кроме того, имелась положительная связь между биоактивным пролактином и галактореей при надавливании на молочные железы (скор. R²=58%; коэффициент β=0,39; p<0,001) и спонтанной галактореей (скор. R²=58%; коэффициент β=0,21; p=0,01).

Среди мужчин с нормальным уровнем пролактина гинекомастия отмечалась у 11 (30%) из 37, что статистически не отличалось от ее частоты среди пациентов с ГАН (29%). У мужчин с гинекомастией ГАН встречалась в 10 (48%) из 21 случая, среди пациентов без нее — с той же частотой — у 25 (49%) из 51 (различия недостоверны). Таким образом, гинекомастия у мужчин с психическими расстройствами не является специфическим диагностическим признаком ГАН. Галактореи у мужчин не было.

У пациентов обоего пола распространенность сексуальных нарушений, по данным шкалы PRSexDQ, не зависела от наличия или отсутствия ГАН (рис. 1). Средний суммарный балл шкалы PRSexDQ у пациентов с ГАН не отличался от такового у пациентов с нормальным уровнем пролактина.

По данным шкалы UKU, у пациентов с ГАН чаще встречалось снижение полового влечения, чем у больных с нормальным уровнем пролактина (p=0,02) (рис. 2).

При статистическом анализе была установлена положительная статистически значимая корреляция между уровнем биопролактина и баллами субшкалы PRSexDQ, характеризующими затруднения в достижении оргазма, (r=0,2; p=0,02) у пациентов обоего пола.

Субшкалы опросников PRSexDQ и UKU, которые по результатам множественного линейного регрессионного анализа оказались значимо связанными с биоактивным пролактином у пациентов обоего пола, представлены в табл. 2.

Множественный линейный регрессионный анализ позволил установить, что ГАН ассоциирована с ослаблением полового влечения и ухудшением качества жизни из-за сексуальных нарушений у пациентов обоего пола.

У пациенток с ГАН чаще встречается снижение полового влечения, чем у женщин с нормальным уровнем пролактина по данным шкал PRSexDQ (р=0,03) и UKU (p=0,009) (рис. 3, 4). Средний суммарный балл шкалы PRSexDQ у пациенток с ГАН не отличался от такового у женщин с нормальным уровнем пролактина.

У женщин уровень биопролактина положительно коррелировал с баллами субшкалы снижения полового влечения шкал UKU (r=0,2; p=0,03) и PRSexDQ (r=0,22; p=0,04). Средний балл субшкалы UKU о снижении либидо у пациенток с ГАН был значимо выше, чем у женщин с нормопролактинемией (p=0,043). Кроме того, с повышением уровня биоактивного пролактина отмечалось увеличение балла субшкалы PRSexDQ, отражающего влагалищную сухость при половом контакте (r=0,22;p=0,04).

Субшкалы опросников PRSexDQ и UKU, касающиеся сексуальных нарушений и значимо ассоциированные с биоактивным пролактином у женщин, по данным множественного линейного регрессионного анализа, приводятся в табл. 3.

Таким образом, у женщин ГАН ассоциирована со снижением полового влечения, задержкой наступления оргазма, влагалищной сухостью при половом контакте и ухудшением качества жизни из-за сексуальных нарушений.

Сексуальные нарушения были проанализированы у мужчин с помощью опросников PRSexDQ и UKU. Частота сексуальных дисфункций и средний суммарный балл шкалы PRSexDQ у пациентов с ГАН не отличались от таковых среди мужчин с нормальным уровнем пролактина (рис. 5, 6).

У мужчин статистически значимой корреляции между уровнем биоактивного пролактина и баллами в ответах на вопросы шкал PRSexDQ и UKU, касающихся сексуальных нарушений, выявлено не было.

Субшкалы опросника PRSexDQ, значимо ассоциированные с биоактивным пролактином у мужчин по данным множественного линейного регрессионного анализа, приведены в табл. 4.

Таким образом, у мужчин ГАН сопровождается снижением полового влечения, нарушением эрекции и ухудшением качества жизни из-за сексуальных нарушений. В отличие от женщин связи между ГАН и задержкой в наступлении оргазма у мужчин не выявлено.

В целом по группе была выявлена значимая отрицательная слабая корреляция между ИМТ и уровнем биоактивного пролактина (r= –0,22; p=0,003). Значения ИМТ у пациентов с ГАН были меньше, чем при нормальном уровне пролактина (р=0,002), что отличается от увеличения массы тела у больных с другими видами гиперпролактинемии.

У женщин уровень биоактивного пролактина отрицательно коррелировал с ИМТ (r= –0,27; p=0,003), при этом ИМТ у пациенток с ГАН был ниже, чем у женщин с нормальным уровнем пролактина (p=0,038). У мужчин связи между ИМТ и уровнем биоактивного пролактина не было, значения ИМТ пациентов с ГАН не отличались от таковых у больных с нормальным уровнем пролактина.

При проведении множественного линейного регрессионного анализа ассоциация между уровнем биоактивного пролактина и значениями ИМТ не была выявлена.

Связь между биоактивным пролактином и уровнем гонадотропинов (ЛГ и ФСГ) у пациентов обоего пола не была выявлена, при этом показатели гонадотропинов у пациентов с ГАН значимо не отличались от таковых у пациентов с нормальным уровнем пролактина.

У женщин более высокие уровни биоактивного пролактина сопровождались более низкими концентрациями эстрадиола (r= –0,28; p=0,02). У пациенток с ГАН уровень эстрадиола был ниже, чем у женщин с нормальным уровнем пролактина (p=0,04). Снижение уровня эстрадиола у пациенток с ГАН отмечалось в 17% (6/36), а у женщин без ГАН его не было (0%, р=0,02). Уровень гонадотропинов у женщин не коррелировал с биоактивным пролактином. Значения гонадотропинов у пациенток с ГАН и нормальным уровнем пролактина значимо не различались.

У мужчин связи между биоактивным пролактином и свободным тестостероном не было. Значения свободного и биоактивного тестостерона у пациентов с ГАН не отличались от таковых у мужчин с нормальным уровнем пролактина. Снижение уровня свободного тестостерона отмечалось у 44% (18/41) пациентов с нормальным уровнем пролактина и 40% (12/30) пациентов с ГАН — различия статистически незначимы.

В ходе множественного линейного регрессионного анализа связь между биоактивным пролактином и половыми гормонами не была выявлена ни у мужчин, ни у женщин.

Переходя к обсуждению полученных данных, следует подчеркнуть, что исследуемая группа пациентов формировалась путем сплошного набора, с минимальными критериями исключения, а гиперпролактинемия выявлялась с помощью скринингового обследования. За счет этого выборка получилась максимально репрезентативной и включала пациентов различного возраста, с разными по тяжести психическими расстройствами и разной продолжительностью заболевания. В процессе включения пациентов отсутствовали ограничения по виду и количеству принимаемых нейролептиков и других психотропных препаратов, было обследовано больше женщин, чем в других работах, посвященных данной проблеме [5, 9, 12, 28].

Кроме того, в нашей работе оценивалась связь клинических симптомов с биоактивным пролактином, тогда как в большинстве исследований, посвященных данной тематике [4, 6—11, 13—15], учитывался уровень общего пролактина. Однако наиболее важным представляется то, что впервые выполненный множественный линейный регрессионный анализ позволил оценить связь биоактивного пролактина с клиническими симптомами с учетом возраста пациентов, вида и течения психического расстройства, продолжительности заболевания, психотропной терапии.

Было установлено, что ГАН вызывает галакторею и нарушение менструального цикла у женщин по типу аменореи. При этом у большинства пациенток с ГАН галакторея определяется только при надавливании на молочные железы, а не спонтанно, поэтому для ее выявления психиатрам необходимо тщательно обследовать молочные железы у женщин, получающих нейролептики.

Связь между ГАН и снижением уровня эстрадиола у женщин, определяемая в однофакторном анализе, не подтвердилась при проведении множественной линейной регрессии; результаты однофакторного анализа, вероятно, обусловлены влиянием каких-то других, не выявленных факторов. Полученные результаты, демонстрирующие отсутствие влияния ГАН на половые гормоны у мужчин и женщин, совпадают с данными литературы [4, 5, 16, 18].

Согласно полученным нами данным, ГАН не сопряжена с избыточной массой тела и ожирением. В целом, это также совпадает с данными литературы [10—12]. Однако интерпретация этого вывода требует учета ограничений нашего исследования, в рамках которого не представлялось возможным получить надежные данные о динамике массы тела у пациентов с ГАН и нормальным уровнем пролактина, а также психотропной терапии, которую принимали пациенты до включения в исследование.

Выявленная нами связь ГАН с ослаблением полового влечения у мужчин и женщин согласуется с результатами некоторых исследований [21—23]. В отличие от большинства исследований, где применялась только шкала UKU, мы использовали также PRSexDQ — единственный валидизированный опросник для пациентов с психическими расстройствами, получающих нейролептики. Отмечается, что шкала UKU, не позволяет выявить сексуальные нарушения в полном объеме [20]. Характерно, что в исследованиях, не обнаруживших связь между ГАН и сексуальными нарушениями, последние оценивались только шкалой UKU, и для обработки данных использовались однофакторные статистические методы [6, 10, 28]. В нашей работе удалось показать, что у женщин ГАН ассоциирована со следующими сексуальными нарушениями: снижением полового влечения, трудностями в достижении оргазма, дефицитом влагалищной смазки при половом контакте. Сходные результаты о влиянии ГАН на сексуальную функцию у женщин были получены S. Smith [21] в отношении снижения полового влечения и дефицита влагалищной смазки, H. Knegtering [18] — трудности в достижении оргазма, M. Rettenbacher [19] — ослабления полового влечения и трудности в достижении оргазма. Данные об ассоциации ГАН у мужчин со снижением полового влечения и нарушением эрекции совпадают с данными ряда других исследователей [20, 23, 25, 31].

Представленная в данной статье информация может быть полезной как для практикующих эндокринологов, так и психиатров в отношении возможности своевременно диагностировать ГАН. Нормализация уровня пролактина при ГАН поможет улучшить комплаентность пациентов к терапии нейролептиками.

В соответствии с полученными данными могут быть сформулированы следующие выводы: 1. Клинические проявления ГАН у женщин сходны с типичной клиникой синдрома галактореи—аменореи. У мужчин ГАН протекает бессимптомно или проявляется преимущественно сексуальными нарушениями. 2. Ни у мужчин, ни у женщин ГАН в отличие от идиопатической гиперпролактинемии не сопровождается появлением избыточной массы тела и ожирения, а также не влияет на уровень половых гормонов. 3. У пациентов обоего пола ГАН сопровождается сексуальными нарушениями, которые у женщин проявляются снижением полового влечения, задержкой наступления оргазма, уменьшением влагалищной смазки, а у мужчин — снижением полового влечения и нарушением эрекции. При этом сексуальные нарушения ухудшают качество жизни как у мужчин, так и женщин.

Конфликт интересов отсутствует.