Психопатологическая характеристика и особенности социального функционирования больных шизофренией с носительством Т-аллеля в полиморфном локусе гена обмена фолатов MTHFR677C>T

Согласно результатам ряда исследований, при шизо-френии чаще, чем в общей популяции, выявляются нарушения обмена фолатов, в том числе полиморфизмы в генах фолатного метаболизма [1—3]. Показано, в частности, что у больных шизофренией генетический полиморфизм MTHFR677С>T встречается значимо чаще, чем в общей популяции [4—7]. Данный полиморфизм включен в список 16 генов — факторов риска по шизофрении [8]. Согласно результатам одного из метаанализов [5], наличие дефектного аллеля T этого полиморфизма в гомозиготной форме повышает вероятность развития шизофрении на 36% по сравнению с носительством «дикого» генотипа.

В ряде работ [9—11] было установлено, что носительство дефектного T-аллеля MTHFR677 у больных шизофренией ассоциировано с тяжестью негативной симптоматики, выраженностью нарушений исполнительного функционирования [12] и меньшей выраженностью продуктивной симптоматики [9]. Однако в других исследованиях [13] каких-либо клинических особенностей у больных шизофренией с нарушениями обмена фолатов обнаружено не было. Скандинавские авторы [14] не подтвердили связь между генотипом MTHFR677С>T и заболеваемостью шизофренией, а японские исследователи [15], получив противоречивые результаты, сделали вывод о необходимости дальнейшего изучения проблемы. E. Zintzaras [4] сообщил, что ассоциация полиморфизма MTHFR677С>T с шизофренией более выражена у представителей монголоидной расы по сравнению с европеиоидной. Указанные географические различия, вероятно, обусловлены взаимодействием изучаемого гена с другими генами фолатного обмена (известно более 30), а также особенностями питания в разных регионах мира. В России аналогичных исследований не проводилось.

По результатам исследования J. Roffman и соавт. [10], влияние генетических полиморфизмов фолатного обмена на негативную симптоматику шизофрении реализуется только при дефиците фолатов в плазме, поэтому у пациентов с генетической уязвимостью обоснована полезность аугментации фолатами. Эффективность приема фолатов в отношении редукции негативных и когнитивных симптомов шизофрении у пациентов с наличием нарушений метаболизма фолатов была установлена в ряде публикаций [16—19].

Цель настоящего исследования — сравнительный анализ выраженности психопатологических симптомов, а также особенностей личностного и социального функционирования у больных шизофренией, носителей различных аллелей генетического полиморфизма MTHFR677C>T.

Обследовали 150 пациентов с диагнозом шизофрении в возрасте от 18 до 65 лет, способных понять цели исследования и давших письменное информированное согласие на участие в нем, не имевших тяжелой соматической патологии и гемотрансмиссивных инфекций.

Для обеспечения наибольшей репрезентативности выборки отбор пациентов осуществлялся в отделениях круглосуточного и дневного стационаров городской психиатрической больницы и стационаре больницы, обслуживающей психоневрологические интернаты. Производился сплошной набор всех пациентов, проходивших лечение в отделениях во время забора образцов венозной крови, который осуществлялся с сентября 2014 г. по июнь 2015 г. с периодичностью в среднем 1 раз в месяц. На последних этапах производилась коррекция выборки для обеспечения соотношения по полу 1:1.

Молекулярную диагностику полиморфизма MTHFR677C>T осуществляли на базе проблемной научной лаборатории ПЦР-исследований НИИ профилактической медицины Нижегородской государственной медицинской академии методом ПЦР с аллельспецифичными праймерами (SNP-экспресс-РВ) и последующей детекцией в режиме реального времени. Использовали тест-системы для выделения ДНК из лейкоцитов ДНК-Экспресс-кровь и набор для определения аллелей MTHFR Ala222Val (C677T) (НПФ «Литех», Москва).

Распределение пациентов в группы сравнения проводилось по результатам лабораторного анализа: в зависимости от наличия/отсутствия носительства дефектного аллеля Т-полиморфизма MTHFR677C>T.

После формирования групп сравнения выборки были нормированы по полу, возрасту и длительности течения заболевания методом блоковой рандомизации (табл. 1).

Дополнительно к клинико-психопатологическому обследованию ряд пациентов были обследованы с помощью шкалы оценки позитивных и негативных синдромов шизофрении (далее PANSS), шкалы оценки негативных симптомов шизофрении (далее SANS), шкалы личностного и социального функционирования (далее PSP), шкалы Калгари для оценки депрессии при шизофрении (далее CDSS). Некоторые больные прошли также тестирование с помощью стандартизированной батареи когнитивных тестов [20]: методика «заучивание 10 слов», тест Струпа, тест пальцевого нажатия («тэппинг»), тесты вербальной семантической и фонетической беглости, тест упорядочивания букв и чисел, методика «башня Лондона», тест Мюнстерберга и «шифровка» из теста Векслера.

У всех пациентов по данным медицинской документации проанализирована связь носительства изучаемого полиморфизма с формой и типом течения шизофрении, дееспособностью и использованием различных видов психиатрической помощи (стационар/полустационар/интернат).

Статистический анализ осуществляли на базе MS Excel и Statistica 6.0. Статистические критерии выбирали после проверки нормальности распределения с использованием W-теста Шапиро—Уилка. При соответствии распределения критериям нормальности применяли двухвыборочный t-тест с различными дисперсиями, двусторонний вариант (далее t-test), в противном случае — непараметрический U-тест Манна—Уитни (далее MWU-test). Для анализа качественных признаков применяли анализ таблиц сопряженности с использованием критерия χ² с поправкой Йетса на непрерывность (далее χ²).

Исследование было одобрено этическим комитетом Нижегородской государственной медицинской академии.

Носительство дефектного аллеля Т полиморфизма MTHFR677C>T было выявлено у 77 пациентов из 150 (11 — гомозиготные носители генотипа MTHFR677TT, 66 — гетерозиготные носители генотипа MTHFR677СТ). 73 пациента были носителями нормального аллеля в гомозиготной форме (MTHFR677СС). Это позволило сформировать 2 группы: основную (носительство аллеля Т в гомо- и гетерозиготной форме) и контрольную (генотип MTHFR677СС).

Результаты обследования пациентов по отдельным пунктам PANSS и достоверные различия между выборками представлены на рисунке. В группе пациентов с дефектным аллелем Т из продуктивных симптомов были достоверно более выражены нарушения мышления по типу концептуальной дезорганизации (P2, t-test). Галлюцинации (Р3) также были более выражены (MWU-test, p=0,39), остальные позитивные симптомы в двух группах отличались незначительно. Это не согласуется с данными J. Roffman и соавт. [9] о менее выраженных продуктивных симптомах у пациентов с носительством полиморфизма MTHFR677С>T. Возможно, это связано с тем, что в указанном исследовании были обследованы амбулаторные пациенты, а в данной работе — стационарные.

По шкале негативных синдромов PANSS в основной группе пациентов отмечался более высокий балл по всем пунктам, достоверные различия получены по показателям эмоциональной (N2) и пассивно-апатической социальной отгороженности (N4), а также стереотипного мышления (N7) (MWU-test).

По шкале общих психопатологических синдромов PANSS в группе пациентов с наличием дефектного аллеля Т отмечались достоверно более выраженные симптомы по пунктам «отказ от сотрудничества», «малоконтактность» (G8), «необычное содержание мыслей» (G9), «нарушения внимания» (G11), «нарушения воли» (G13), а также «загруженность психическими переживаниями», «отрешенность от реальности» (G15) (MWU-test).

Кроме того, в основной группе был достоверно более высокий суммарный балл по шкалам негативных синдромов (31,4 балла против 24,4 балла в группе сравнения, p=0,035, MWU-test) и общих психопатологических синдромов (57,0 балла против 46,0 балла, p=0,0039, t-test). Композитный индекс более выражен в основной группе: –7 против –2,4 (p>0,05, MWU-test).

Результаты анализа данных, полученных с помощью PANSS, с позиции 5-факторной модели шизофрении [21, 22] представлены в табл. 2.

Достоверные различия результатов обследования пациентов из двух выборок с помощью SANS приведены в табл. 3 (MWU-test). Остальные симптомы данной шкалы более выражены у пациентов с носительством дефектного аллеля Т, но недостоверно.

Таким образом, результаты обследования методикой SANS согласуются с данными, полученными с помощью PANSS, и данными зарубежных авторов о связи носительства дефектного аллеля Т полиморфизма MTHFR677C>T с выраженностью негативной симптоматики при шизо-френии. Кроме того, получены новые данные о большей выраженности когнитивного домена пятифакторной модели шизофрении (PANSS) и нарушений внимания (G11 PANSS, SANS).

По всем когнитивным тестам, выбранным для исследования, в группе сравнения результаты были лучше, чем в основной, но значимых различий получено не было, вероятно, из-за широкого разброса данных (большая дисперсия) в обеих выборках. Наиболее выраженные различия (уровень значимости p<0,2) между выборками представлены в табл. 4.

Возможно, более выраженные и достоверные различия негативных симптомов в отличие от когнитивных говорят о том, что нарушения обмена фолатов первично ассоциированы именно с негативной симптоматикой, а когнитивные симптомы в данном случае вторичны в связи с дефицитом мотивационной составляющей. По мнению ряда авторов [22, 23], когнитивный дефицит тесно связан с выраженностью негативной симптоматики и является частью общего дефекта при шизофрении. Однако результаты последних исследований демонстрируют относительную независимость когнитивного домена от негативных симптомов [24]. В связи с этим представляется необходимым дальнейшее изучение когнитивных функций у больных шизофренией с носительством полиморфизма MTHFR677C>T.

По результатам оценки с помощью шкалы PSP в группе дефектного аллеля Т выявлены достоверно более выраженные нарушения по пунктам личных и социальных взаимоотношений (4,18±1,23 балла против 3,50±1,25 балла в группе сравнения, р=0,017), самообслуживания (3,50±1,41 балла против 2,74±1,16 балла, р=0,019) и меньший общий уровень личного и социального функционирования (37,18±16,39 балла против 45,47±17,81, балла р=0,048) (MWU-test). Эти результаты согласуются с более выраженной негативной симптоматикой в основной группе, измеренной шкалами PANSS и SANS. Отсутствие достоверных различий между выборками по шкале «беспокойное и агрессивное поведение» согласуется с результатами оценки по фактору «возбуждение—враждебность» пятифакторной модели PANSS.

Выраженность депрессии, измеренная с помощью шкалы Калгари (CDSS), в изучаемых выборках достоверно не различалась (средние общие оценки 6,94±6,15 балла и 6,26±4,74 балла соответственно, р=0,62). Это согласуется со сравнимой выраженностью домена «тревога—депрессия» пятифакторной модели PANSS в обеих группах и исключает возможное влияние депрессии на результаты обследования.

В результате анализа сведений из медицинской документации было обнаружено, что количество недееспособных лиц в основной группе статистически значимо больше, чем в группе сравнения (после сопоставления выборок по полу, возрасту и длительности течения заболевания): 17/71 против 7/71 (χ², р=0,0439; OR=2,878, p<0,05).При анализе использования пациентом различных видов психиатрической помощи между двумя группами также получены достоверные различия (табл. 5): в группе больных с носительством дефектного аллеля Т чаще встречались пациенты, проживающие в психоневрологических интернатах и госпитализирующиеся только в круглосуточный стационар, и, наоборот, реже встречались пациенты, способные посещать дневной стационар (χ²=7,815, p<0,05). Различия, выявленные при анализе медицинской документации, косвенно отражают бóльшую выраженность дефицитарной симптоматики в группе пациентов с носительством дефектного аллеля полиморфизма MTHFR677C>T и согласуются с результатами психопатологического обследования.

Возможные механизмы реализации носительства генетического полиморфизма MTHFR677C>T в отношении психических расстройств в настоящее время изучаются. Известно, что оно приводит к неполноценной работе фермента фолатного цикла метилентетрагидрофолатредуктазы, а это, в свою очередь, нарушает процесс трансформации двух аминокислот — гомоцистеина в метионин. В результате гомоцистеин накапливается в токсических количествах, в то время как метионина становится недостаточно для синтеза моноаминовых нейромедиаторов, в том числе дофамина, норадреналина и серотонина [2]. Можно предположить, что у больных шизофренией, носителей полиморфизма MTHFR677C>T, это играет дополнительную роль в формировании дефицита дофамина, ответственного за развитие негативных и когнитивных нарушений. Кроме того, гомоцистеин, образующийся в избыточных количествах у носителей данного полиморфизма, обладает аффинитетом к NMDA и метаботропным глутаматным рецепторам, причем имеет свойства агонизма или антагонизма к ним в зависимости от ряда дополнительных факторов [2, 25—27].

Несмотря на сложность патогенеза, с практической точки зрения, важно то, что патохимические нарушения в нейрональной ткани при носительстве полиморфизма MTHFR677C>T реализуются только при условии дефицита фолатов и могут быть скомпенсированы дополнительным приемом витаминов, как это было показано в работах зарубежных исследователей [16—18]. По результатам данного исследования, в российской популяции больных шизофренией подтверждается полученная J. Roffman и соавт [10] связь носительства полиморфизма MTHFR677C>T с негативной симптоматикой шизофрении. В связи с этим можно предположить аналогичный положительный эффект аугментации фолатами антипсихотической терапии у носителей полиморфизма MTHFR677C>T в отношении негативных симптомов, а также социального функционирования.

У пациентов с длительным анамнезом заболевания можно ожидать лишь частичного улучшения симптомов. Выявление нарушений обмена фолатов и их коррекция наиболее целесообразны на начальных этапах развития шизофрении (этапы первого психотического эпизода, доманифестного периода), что требует дальнейшего тщательного изучения преморбидных и продромальных особенностей больных шизофренией с нарушениями обмена фолатов.

Таким образом, пациентов с носительством Т-аллеля в полиморфном сайте обмена MTHFR677C>T от носителей нормального генотипа MTHFR677CС достоверно отличает бóльшая выраженность негативной симптоматики, независимо от использованных психометрических инструментов, бóльшая тяжесть шизофренического расстройства в целом, измеренная с помощью шкалы PANSS, бóльшая выраженность симптомов когнитивного кластера PANSS в соответствии с 5-факторной моделью шизо-френии, а также меньший уровень личностного и социального функционирования по шкале PSP. Полученные с помощью психометрических шкал данные подтверждаются достоверными отличиями основной группы от контрольной по числу недееспособных больных и использованию различных видов психиатрических услуг. Выявленные различия не связаны с полом, возрастом пациентов, длительностью течения заболевания, а также наличием депрессивной симптоматики, измеренной с помощью CDSS и фактора «тревога—депрессия» PANSS. Результаты согласуются с данными зарубежных авторов и говорят о том, что в российской популяции нарушения обмена фолатов также играют роль в развитии негативной симптоматики и нарушений личностного и социального функционирования при шизофрении, что требует пристального внимания исследователей и практических врачей.

Конфликт интересов отсутствует.