По данным Всемирной Федерации неврологических обществ, в мире ежегодно регистрируется более 16 000 инсультов. В России заболеваемость и смертность от инсульта остаются одними из самых высоких в мире; ежегодно регистрируется более 400 000 инсультов, летальность при которых в течение 1-го месяца заболевания достигает 35%. Среди инсультов основную часть (70—85%) составляют ишемические инсульты (ИИ), первичная и вторичная профилактика которых представляет наиболее актуальную проблему в области неврологии.

Доказана эффективность коррекции факторов риска в профилактике развития ИИ и транзиторных ишемических атак (ТИА). В настоящее время основными факторами риска ИИ считаются: артериальная гипертензия, атеротромбоз, дислипидемии, васкулопатии различного генеза, расстройства системы гемостаза, сахарный диабет, метаболический синдром, кардиальная патология, церебральная венозная дисциркуляция, депрессия, злоупотребление алкоголем, курение. Течение цереброваскулярной недостаточности, как острой, так и хронической, также во многом зависит от социальных факторов, эмоционального статуса пациентов (наличие депрессии), а также от уровня качества жизни населения. При этом любая соматическая патология усугубляет течение сосудистой недостаточности мозга. В последние десятилетия отмечается увеличение частоты факторов риска, на фоне которых формируются основные патогенетические моменты развития различных форм недостаточности мозгового кровообращения [1, 2].

Успешное развитие и внедрение в медицинскую науку новейших технологий дополнило наши представления о патогенезе ишемии мозга и заложило основу формирования принципиально новых концепций патогенеза нарушений мозгового кровообращения (НМК).

Начальными звеньями патологической цепи, формирующейся на фоне различных факторов риска, является развитие первичного системного гуморального ответа (цитокинового ответа) и в последующем эндотелиальной дисфункции, приводящей к нарушениям целостности гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) [3].

Во второй половине XX века эндотелий стали рассматривать в качестве метаболически активного органа, оказывающего влияние на регуляцию тонуса сосудов и течение различных процессов, происходящих внутри сосудистого русла. Эндотелиальная дисфункция (ЭД) обусловлена нарушениями клеточного энергометаболизма сосудов, что в первую очередь сопряжено с нарушением функций митохондрий. В результате развития ЭД возникает дисбаланс между сосудорасширяющими, сосудосуживающими, антитромботическими факторами, а также между пролиферативными и провоспалительными факторами. ЭД также тесно сопряжена с воспалением и дестабилизацией атеросклеротических бляшек [4—6].

Наибольшие перспективы для определения наличия ЭД связывают с исследованием маркеров воспаления (С-реактивный белок; молекулы адгезии ICAM-1, VCAM-1, E-селектин, Р-селектин; VEGF, повышение количества лейкоцитов, провоспалительные цитокины), гомоцистеина, тканевого фактора, тканевого активатора плазминогена и липопротеина-α [7].

Изучение механизмов тромбообразования показало важнейшую роль тромбоцитов в развитии и прогрессировании ЭД и течении сосудистого патологического процесса в целом. В артериальных сосудах инициация тромбоза происходит в результате адгезии, активации и агрегации тромбоцитов, в основном в местах повреждения сосудистой стенки. При нарушениях внутреннего эндотелиального слоя сосуда тромбоциты своим рецептором гликопротеином 1b прикрепляются к участку повреждения, взаимодействуя с коллагеновыми волокнами и фактором Виллебранда. Связывание с этими субстратами, а также с различными протромбогенными агонистами, появляющимися в плазме крови (АДФ, тромбин, тромбоксан А2 и др.), приводит к активации тромбоцитов. Активация тромбоцитов сопровождается секрецией из них биологически активных соединений, которые могут усиливать процесс тромбообразования (АДФ, тромбоксан А2); стимулировать вазоконстрикцию (тромбоксан А2); способствовать пролиферации клеток сосудистой стенки (тромбоцитарный и другие факторы роста) и развитию провоспалительных реакций в зоне повреждения (CD40-лиганд); а также привлекать в места повреждения лейкоциты (хемокины и т. п.). Однако главным следствием активации тромбоцитов является изменение их поверхности — в результате конформационных перестроек комплекса гликопротеинов (ГП) IIb-IIIa тромбоциты приобретают способность к связыванию фибриногена и некоторых других высокомолекулярных адгезивных лигандов (фактор Виллебранда и др.). Фибриноген, взаимодействуя с ГП IIb—IIIа на тромбоцитах, образует между ними молекулярные мостики, что приводит к их склеиванию и формированию тромбоцитарных агрегатов. Именно агрегаты тромбоцитов составляют основу первичного «белого» (т.е. не содержащего эритроциты) пристеночного тромба, который затем может стабилизироваться нитями фибрина, превращаясь в «красный» (содержащий эритроциты) окклюзирующий тромб.

Ключевая роль тромбоцитов в инициации тромбообразования заставила думать о возможности создания лекарств, которые бы могли влиять на функции тромбоцитов, однако доказательства эффективности противотромбоцитарных препаратов появились лишь в 80-х годах ХХ века. Важное значение в признании необходимости применения препаратов, подавляющих функциональную активность тромбоцитов, принадлежит работе, выполненной рабочей группой «Antiplatelet Trialists’Collaboration» [8]. Речь идет о результатах метаанализа, опубликованного в 2002 г. и включившего 237 исследований (135 000 пациентов с относительно высоким риском тромбоза). Было установлено, что применение препаратов, ингибирующих активацию и агрегацию тромбоцитов (АСК, тиенопиридины, дипиридамол, антагонисты ГП IIb—IIIa), позволяет снизить число инфарктов миокарда на 35%, инсультов — на 25%, а смертность от сердечно-сосудистых причин — на 15% [8].

К сегодняшнему дню известно более 20 относящихся к различным лекарственным группам препаратов, способных угнетать функции тромбоцитов.

В клинической практике доказана эффективность ацетилсалициловой кислоты, тиенопиридинов (тиклопидин и клопидогрел), дипиридамола, сочетанного применения дипиридамола и АСК, а также антагонистов ГП IIb-IIIa для внутривенного применения [9, 10].

Дипиридамол синтезирован около полувека назад. В клинической практике его применяют с начала 1960-х годов. Первоначально дипиридамол использовался в качестве вазодилататора, действие которого обусловливается повышением концентрации аденозина в плазме крови, что приводит к дилатации сосудов и снижению артериального давления. При дальнейшем изучении влияния препарата были получены данные о его антитромботическом действии [11], его влиянии на эндотелиальные и гладкомышечные клетки, а также тромбоцитарно-моноцитарные взаимодействия, что определяет не только антитромботический, но и противовоспалительный, антиоксидантный, нейропротективный и фибринолитический эффекты. Помимо этого дипиридамол обладает выраженным венотонизирующим действием, что может иметь положительный эффект при лечении ишемической болезни головного мозга.

В настоящее время экспериментально доказаны следующие механизмы действия дипиридамола [12].

1. Повышение содержания аденозина.

Дипиридамол повышает экстраклеточную концентрацию аденозина, вследствие чего соответствующие рецепторы на мембране тромбоцитов активизируют аденилатциклазу, что приводит к увеличению содержания внутритромбоцитарного цАМФ, обладающего сильным ингибирующим действием на активацию тромбоцитов [13].

2. Ингибирование фосфодиэстеразы и потенцирование NO системы.

Эндотелиальный релаксирующий фактор (EDRF), который в настоящее время индентифицирован как оксид азота (NO), является физиологическим стимулятором гуанилатциклазы. Воздействие на эндотелиальные клетки химических (ацетилхолин) или физических (сдвиг напряжения) стимулов сопровождается выделением EDRF. Проникая через плазматическую мембрану, EDRF стимулирует активность цитозольной гуанилатциклазы (цГМФ) и препятствует снижению концентрации цГМ. Увеличение внутритромбоцитарного уровня циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), происходящее вследствие ингибиции фосфодиэстеразы цАМФ, а также за счет блокады входа аденозина, способствует поддержанию агрегации тромбоцитов на низком уровне. Основой антитромбоцитарного и сосудистого эффекта дипиридамола является его воздействие на метаболизм циклических нуклеотидов в клетках гладкой мускулатуры сосудистой стенки путем торможения Са₂/кальмодулинзависимой фосфодиэстеразы. Этот эффект приводит к преобладанию цАМФ над цГМФ, что способствует релаксации сосудов головного мозга, снижает патологически повышенную агрегацию тромбоцитов и нормализует другие реологические показатели. Наряду с воздействием на NO дипиридамол усиливает сочетанную активность NO и простагландина (простациклин) [12].

3. Стимуляция продукции простациклина (PGI2).

Простациклин (PGI2) — сильный эндогенный ингибитор активации и агрегации тромбоцитов. Продукцию простациклина стимулирует повышение содержания внутриклеточного цАМФ, которое возможно при ингибирующем влиянии дипиридамола на фосфодиэстеразы. Повышение продукции PGI2 приводит к усилению влияния IP-рецепторов и последующему снижению активности тромбоцитов [12, 14].

4. Антиоксидантные и противовоспалительные свойства.

Дипиридамол снижает образование эндотелиальными клетками активных форм кислорода, уменьшает оксидативный стресс и угнетает высвобождение тромбоцитами растворимого лиганда CD40. С повышением содержания экстраклеточного аденозина нейтрофилы человека уменьшают выделение супероксид-аниона, что ведет к уменьшению или прерыванию оксидативного стресса. Кроме того, дипиридамол утилизирует кислородные и гидроксильные радикалы, препятствует перекисному окислению липидов и окислительным изменениям в липопротеидах низкой плотности. Антиоксидантное действие дипиридамола превышает эффективность альфа-токоферола и аскорбиновой кислоты. Препарат улучшает текучесть мембран и соответственно деформируемость эритроцитов, а также селективно угнетает экспрессию генов, кодирующих адгезию, ингибирует высвобождение протромботически/проатеросклеротического цитокина MCP-1 (моноцитарный хемотаксический фактор), матриксной металлопротеиназы 9 (MMP 9) и лиганда sCD40 из активированных тромбоцитов. Действие препарата стабилизирует нестабильные атеросклеротические бляшки, контролирует целостность сосудистой стенки и снижает риск спонтанного разрыва сосуда [12, 15—19].

5. Высвобождение тканевого активатора плазминогена, снижение прокоагулянтной активности.

Эндотелиальные клетки выделяют плазмин и эндогенный активатор плазминогена (t-PA), которые участвуют в расщеплении фибрина. Поэтому важное значение имеет выявленная ex vivo способность дипиридамола увеличивать высвобождение t-PA из эндотелия капилляров мозга. Ex vivo он ингибирует формирование большого тромба на субэндотелиальном матриксе как отдельно, так и в сочетании с низкой дозой АСК [20].

6. Изменение рецепторов на поверхности тромбоцитов.

Плотность рецепторов на поверхности тромбоцитов предопределяет степень выраженности различных функций. Например, блокирование протромботических или тромбоксановых рецепторов значительно снижает активность тромбоцитов. Проведенный анализ экспрессии 15 поверхностных рецепторов выявил не только классическое антитромбоцитарное действие дипиридамола, но и уникальное свойство, позволяющее снижать экспрессию рецепторов, активирующих тромбоциты [15, 20].

Помимо наличия антитромбоцитарных эффектов дипиридамола как производное пиримидина, является индуктором интерферона и оказывает модулирующее действие на функциональную активность системы интерферона — повышает сниженную продукцию интерферона α и γ лейкоцитами крови invitro; повышает неспецифическую резистентность к вирусным инфекциям. Дипиридамол оказывает также интерферон-модулирующее действие при рецидивирующих оппортунистических инфекциях вирусной природы на фоне хронического психоэмоционального стресса. Обнаруженое активирующее влияние дипиридамола на опиоидергическую систему позволяет предположить его эффективность в терапии стрессовых ситуаций [12, 17, 20].

Перечисленные биохимические и физиологические эффекты дипиридамола подтверждены в клинической практике. Препарат привлек внимание клиницистов в качестве средства для предупреждения возникновения сосудистых нарушений. Данные о клинической эффективности дипиридамола в профилактике и лечении ишемических поражений были подтверждены в многочисленных мультицентровых рандомизированных исследованиях.

В начале 80-х годов ХХ века было выдвинуто предположение, что сочетанное применение ацетилсалициловой кислоты и дипиридамола должно быть эффективнее монотерапии каждым из этих препаратов. В плацебо-контролируемом исследовании PARIS-1 (1980—1986) было установлено статистически значимое по сравнению с группой плацебо снижение частоты развития коронарных приступов в первые 24 мес терапии указанной комбинацией [21]. При 3-летнем наблюдении в этой группе пациентов ее применение привело к снижению смертности соответствующих групп больных.

Результаты европейских исследований European Stroke Prevention Study I и II (ESPS-I и ESPS-II), целью которых было выявление эффективности антитромбоцитарных препаратов по предупреждению инсультов, показали, что дипиридамол как антиагрегант, применяемый в качестве монотерапии или в сочетании с ацетилсалициловой кислотой, оказывает мощное профилактическое действие на течение сосудистых заболеваний. Результаты исследования выявили, что дипиридамол снижает риск развития инсульта так же эффективно, как и ацетилсалициловая кислота, а их сочетание эффективнее лечения одной ацетилсалициловой кислотой более чем в 2 раза, т. е. отмечается потенцирование эффекта и синергизм их действия. Комбинированная терапия дипиридамолом и ацетилсалициловой кислотой не приводила к увеличению случаев кровотечений: кровотечения возникали при лечении ацетилсалициловой кислотой в 8,2% наблюдений, дипиридамолом — в 4,7%, при использовании комбинации этих препаратов — в 8,7%, в группе плацебо — в 4,5%. Все это позволило рассматривать дипиридамол как эффективную альтернативу антиагрегантной терапии для пациентов, которые не переносят ацетилсалициловую кислоту или резистентны к ее действию [22].

В рекомендациях Европейской инсультной организации (European Stroke Organization — ESO) по ведению пациентов, перенесших ИИ и ТИА [23], рекомендуется назначать ацетилсалициловую кислоту в сочетании с дипиридамолом или клопидогрелом (плавикс), а лечение ацетилсалициловой кислотой использовать как альтернативу (класс I, уровень доказательности А) [23].

Результаты проведенных в последующем исследований [24—31] по подтвержлению клинической эффективности дипиридамола в сравнении с другими антитромбоцитарными препаратами позволяют рекомендовать дипиридамол и в качестве монотерапии, и в комбинации с ацетилсалициловой кислотой как эффективное средство первичной и вторичной профилактики ИИ, а также в остром периоде инфаркта мозга.

Дипиридамол обладает хорошей переносимостью, и осложнения при лечении этим препаратом встречаются крайне редко. Дипиридамол, не оказывая влияния на обмен ЦОГ, в отличие от ацетилсалициловой кислоты не обладает ульцерогенным действием, выражающимся образованием дефектов слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта или же провоцирующим рецидивы уже имеющейся язвенной болезни. Препарат не обладает также эмбриотоксическим действием, доказана безопасность его применения на протяжении всего гестационного периода. При лечении дипиридамолом могут возникать головные боли, которые проходят при длительном приеме препарата и, как правило, не требуют его отмены.

В проведенных исследованиях по изучению эффективности и безопасности применения дипиридамола у пациентов со стабильной стенокардией не было выявлено какого-либо негативного влияния данного препарата на частоту возникновения приступов стенокардии и инфаркта миокарда [12, 13].

Лечение дипиридамолом показано пациентам с артериальной гипертонией.

Таким образом, имеющиеся на сегодняшний день данные позволяют рекомендовать широкое применение дипиридамола в виде монотерапии или в комбинации с ацетилсалициловой кислотой как эффективного средства лечения и профилактики цереброваскулярных заболеваний.

Конфликт интересов отсутствует.