Эффективность включения ремаксола в терапию алкогольного абстинентного синдрома

Проблемы, связанные со злоупотреблением алкоголем, остаются самыми актуальными для наркологической службы в России. Злоупотребление алкоголем всегда сопровождается ухудшением соматического состояния больных, связанным с прямым токсическим действием этанола и его метаболитов на обменные процессы в организме [1—5].

Наиболее часто у больных алкоголизмом наблюдается поражение желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой и нервной систем. Результаты научных исследований позволяют предположить, что в патогенезе этих расстройств большое значение имеет сочетанная гипоксия — сосудистого (связанного с нарушением мозгового кровотока и снижением работы сердца) и метаболического (связанного с нарушением окисления энергетических субстратов внутри клеток) генеза. В связи с этим включение в комплексную терапию больных с синдромом отмены алкоголя препаратов, нормализующих обменные процессы, является патогенетически оправданным.

В последние годы при различных неотложных состояниях, в том числе и в наркологии, успешно применяются метаболически активные препараты, содержащие янтарную кислоту [6—9]. Одним из таких препаратов является ремаксол, содержащий ее в виде N-метилглюкаминовой соли. Кроме янтарной кислоты, препарат содержит и другие биологически активные вещества — метионин, рибоксин, никотинамид и электролиты. Препарат обладает доказанными гепатопротективными, антигипоксическими, антиоксидантными и цитопротективными свойствами [10, 11].

Цель настоящего исследования — изучение эффективности и безопасности включения ремаксола в комплексную терапию алкогольного абстинентного синдрома (ААС).

Наблюдали 80 пациентов (73 мужчины и 7 женщин) с алкогольной зависимостью и клиническими признаками ААС. Все они проходили процедуры детоксикации в условиях стационара. Преобладали пациенты со II стадией алкогольной зависимости, периодической (псевдозапойной) формой употребления алкоголя. Средняя длительность заболевания составила 17,33±9,92 года.

Пациенты были разделены на две группы по 40 человек — основную и контрольную. Средний возраст больных был 48,12 года в основной и 44,25 года в контрольной группе. Уровень толерантности больных к алкоголю оценивался как высокий и достоверных различий между сравниваемыми группами по этому показателю не было. Обращала на себя внимание сравнительно низкая профессиональная занятость среди пациентов, участвовавших в исследовании (75% в основной и 62,5% в контрольной группе не работали). Средний возраст пациентов и средняя длительность заболевания могут служить косвенным признаком нарастающей дезадаптации, а соответственно, и утяжеления заболевания.

Критерии включения больных в исследование были следующие: алкогольная зависимость, II, II—III стадии; ААС различной степени тяжести; возраст от 25 до 65 лет; необходимость в проведении стационарного лечения. Критерием исключения было наличие острых и хронических (в стадии обострения) соматических заболеваний.

Все пациенты получали базисную терапию в минимально допустимых объемах в соответствии с применяемыми стандартами лечения^​1​᠎. Нормотимики, ноотропы, сосудистые средства, антиоксиданты и гепатопротекторы исключались. Пациентов, нуждающихся в применении неразрешенных к приему в ходе исследования препаратов, в данное исследование не включали. Пациентам основной группы на этапе купирования ААС был назначен ремаксол (ООО «НТФФ ПОЛИСАН», Санкт-Петербург) внутривенно капельно 2 раза в день (утром и днем) по 400 мл в течение 7 дней. В контрольной группе использовали физиологический раствор с 25% сульфатом магния (10 мл) и 4% хлоридом калия (10 мл).

Общая длительность исследования составляла 20 дней. На протяжении исследования каждый пациент осуществлял 8 визитов к врачу.

В ходе исследования выполнялись следующие лабораторные анализы: анализ крови, мочи, биохимический анализ крови с определением лактата, липопротеидов двух фракций — высокой (ЛПВП) и низкой (ЛПНП) плотности. Кроме того, использовался аппаратно-программный диагностический комплекс (АПДК) Симона 111, позволявший контролировать следующие показатели: индекс доставки кислорода (DO2i,мл/мин/м²), сердечный индекс (СИ, л/мин/м²), индекс потребления кислорода (VО2i, мл/мин/м²), интегральный баланс (ИБ, ±А%), кардиальный резерв (КР, у.е.), адаптационный резерв (АР, у.е.). В исследовании использовался портативный анализатор газов, кислотно-основного состояния и электролитов крови Гастат-мини, при помощи которого контролировались в динамике (до начала исследования, при визитах 1 и 7) следующие показатели (в мм рт.ст.): парциальное давление кислорода в артериальной крови (paO2), в правой яремной вене (pvjO2), парциальное давление углекислого газа в артериальной крови (paCO2) и в правой яремной вене (pvjCO2).

Для оценки психического состояния пациентов в ходе исследования использовались следующие инструменты: шкала оценки состояния отмены алкоголя (CIWA-Ar); квантифицированная оценка патологического влечения к алкоголю (ПВА) В.Б. Альтшулера (1992); визуальная аналоговая шкала (ВАШ); шкала Монтгомери—Асберг для оценки депрессии (MADRS); таблицы Шульте («отыскивание чисел»).

Критериями эффективности лечения были: не менее чем 30% редукция симптомов по шкалам оценки соматовегетативных, неврологических, психопатологических проявлений ААС в постабстинентном состоянии (ПАС); не менее чем 30% редукция оценки по ВАШ, ПВА и шкале MADRS на 7-й день терапии; не менее чем 30% редукция клинических проявлений астенического симптомокомплекса, а также нарушений, выявленных лабораторными методами (лактат крови, АЛТ, АСТ, гамма-глутамилтрансфераза ГГТ, ЛПВП, ЛПНП, общий билирубин, связанный билирубин), нормализация показателей энергетического обмена (DO2i, VO2i) к концу стационарного курса лечения.

Для анализа безопасности использовались данные всех пациентов, получивших одну и более инфузий ремаксола. Учитывались все нежелательные явления, возникшие у пациентов в течение всего периода исследования.

Все пациенты основной группы полностью завершили 20-дневный курс лечения. Из 40 больных, включенных в контрольную группу, в течение исследования выбыли по разным причинам 3 пациента, в том числе 1 в связи с развившимся острым инфарктом миокарда. Таким образом, исследование завершили 40 больных из основной группы и 37 из группы контроля.

Исследование проводилось в соответствии со специально разработанным протоколом, максимально отвечающим правилам проведения клинических исследований GCP (Good Clinical Practice). Перед началом исследования каждый пациент подписал информированное согласие на участие, основанное на разъяснениях, данных исследователем.

Базовым программным обеспечением для выполнения статистического анализа являлась программа Statistica 10.0 («Statsoft Inc.», США).

У подавляющего большинства больных по шкале CIWA-Ar диагностировался выраженный ААС (средняя и тяжелая степень). К 7-му дню лечения ААС купировался у всех больных в основной группе (легкое состояние отмены, не требующее медикаментозного лечения), в то время как в контрольной группе у 1 пациента сохранялось умеренно выраженное состояние отмены (табл. 1).

К 4-му дню психопатологическая симптоматика заметно редуцировалась, при этом достоверная значимость между группами была достигнута в отношении таких симптомов, как дисфория и напряженность (табл. 2).

Наблюдавшиеся в структуре ААС соматовегетативные расстройства также значительно уменьшались к 4-му дню лечения (визит 4) в обеих группах. Статистически достоверные различия между группами наблюдались по симптомам «жажда, сухость во рту», «понижение АД» к 7-му дню лечения. К 20-му дню лечения все указанные симптомы купировались полностью, статистически значимых различий между группами не было (табл. 3).

Наиболее выраженным терапевтический эффект ремаксола был в отношении его действия на неврологическую симптоматику: к 4-му дню практически полностью купировались головокружение, атаксия, нистагм и тремор (табл. 4). Статистически достоверные отличия в сравнении с группой контроля были достигнуты в отношении симптома «нарушение координаторных проб».

Динамика синдрома ПВА оценивалась по шкале В.Б. Альтшулера: проводилось сравнение оценки на 4-й день лечения (купирование основных вегетативных и неврологических расстройств ААС) с оценкой на 20-й день (стабилизация психофизического состояния пациента). В обеих группах отмечено достоверное уменьшение оценок к 20-му дню (табл. 5). Межгрупповых различий не зафиксировано, но тенденция к более быстрой редукции аффективного (р=0,08) и поведенческого компонентов (р=0,09) синдрома ПВА отмечена у лечившихся ремаксолом пациентов, что может быть связано с антиоксидантным действием препарата.

При поступлении средний балл по шкале Монтгомери—Асберг в основной группе составлял 24,0±8,2, в контрольной — 21,1±8,81, что соответствует средней степени выраженности депрессивных расстройств. К 7-му дню терапии средний балл в этих группах редуцировался соответственно до 8,38±5,87 и 6,14±5,83, что соответствует клинически незначимой степени выраженности депрессивных расстройств (табл. 6). Это позволяет предположить, что депрессивная симптоматика больше связана именно с токсигенным действием алкоголя, нежели с психической, с нозологически самостоятельной патологией. Соответственно, проводимые детоксикационные мероприятия весьма успешно справляются с купированием этих расстройств в структуре ААС.

Анализ данных ВАШ позволяет говорить о том, что субъективные ощущения пациентов совпадают с объективной оценкой выраженности ПВА: в начале лечения оно достаточно высокое (53,33±37,27 и 54,26±35,96 мм в сравниваемых группах соответственно), но уже к 7-му дню ПВА снижается практически в 5 раз (табл. 7).

Для подтверждения клинически диагностируемых расстройств внимания использовалась оценка по таблицам Шульте. Среднее время работы с таблицами значительно превышало нормативное и в основной, и в контрольной группах. Оно приближалось к нормативному лишь к 20-му дню лечения. Однако для основной группы было характерно более быстрое восстановление внимания (статистически достоверная значимость по рабочей табл. 5; р<0,05 (парный критерий Вилкоксона), в то время как в группе контроля по этому показателю статистической достоверности не получено.

Анализ биохимических показателей в начале лечения выявил у большинства пациентов гиперферментемию: повышение АЛТ, АСТ, ГГТ более чем в 1,5 раза (табл. 8).

Стабилизация показателей у всех пациентов происходила лишь к концу курса лечения, однако выявлены особенности динамики ГГТ: в основной группе достоверная нормализация этого показателя достигалась к 20-му дню наблюдения, в то же время в контрольной — нет. Выявлены достоверные межгрупповые различия по показателю ЛПВП: у пациентов, получавших ремаксол, улучшение наблюдалось к 7-му дню лечения, а к 20-му дню показатели приходили к норме. Эти данные, несомненно, свидетельствует о гепатопротективных и детоксикационных свойствах ремаксола. Пропорциональное снижение в динамике лечения общего и связанного билирубина свидетельствует о наличии токсических поражений печени (концентрация связанного билирубина в начале лечения) и процесса детоксикации, происходящего в организме.

Анализ показателей общего энергетического обмена выявил, что у пациентов обеих групп на 1-е и 7-е сутки отмены алкоголя наблюдалось относительное, статистически не значимое увеличение СИ (табл. 9). Увеличение средних значений этого показателя было особенно выражено на 7-е сутки отмены, снижаясь до нормы к 20-м суткам. DO2i не выходил за рамки референтных значений, хотя был довольно высоким на 7-е сутки отмены алкоголя в контрольной группе. VO2i статистически достоверно был ниже на 1-е и 7-е сутки в основной группе и на 1-е сутки в контрольной группе. Этот показатель был значительно ниже нормы на 7-е сутки в контрольной группе. К 20-м суткам VO2i приближался к нормальным значениям.

Анализ результатов исследования энергетического обмена в ЦНС выявил, что показатели АР и ИБ в обеих группах отличались высокой вариабельностью, но тем не менее можно было наблюдать тенденцию к снижению АР и повышению ИБ в обеих группах на протяжении всего периода исследования (табл. 10). КР, изначально сниженный в обеих группах, постепенно приближался к нормальным значениям к 20-м суткам отмены алкоголя, причем в основной группе эти изменения были более выраженными.

Уровень лактата в крови в обеих группах также отличался высокой вариабельностью, в целом наблюдалась тенденция к его повышению в 1-е сутки отмены алкоголя и его нормализации к 7-м суткам лечения. Уровень парциального давления кислорода в артериальной крови пациентов обеих групп в целом не выходил за рамки референтных значений, хотя наблюдалась тенденция к его повышению на 7-е сутки отмены алкоголя в обеих группах. Уровень pvjO2 статистически достоверно превышал нормальные значения этого показателя в 1-е сутки отмены алкоголя в обеих группах с нормализацией к 7-м суткам. У пациентов обеих групп pCO2 не выходило за рамки нормальных значений как в 1-е, так и на 7-е сутки отмены алкоголя, в то время как pvjO2 было достоверно ниже нормы на 1-е сутки отмены алкоголя в обеих группах с сохранением тенденции до 7-х суток отмены, хотя отличие от нормы уже не было статистически достоверным.

В настоящем исследовании ремаксол показал высокую безопасность: у пациентов, получавших препарат, не наблюдалось нежелательных явлений, в то время как в контрольной группе у 1 пациента были зафиксированы серьезные нежелательные явления — развитие инфаркта миокарда, что потребовало срочного перевода пациента в профильное отделение.

Таким образом, анализ лечения ААС с применением ремаксола и стандартной терапии показал эффективность включения препарата в стандартную схему лечения, выражающуюся в более быстром купировании астенического синдрома, редукции таких явлений, как напряженность, дисфория, головная боль и нарушение выполнения координаторных проб. У лечившихся ремаксолом пациентов была выявлена тенденция к более быстрой редукции аффективного (р=0,08) и поведенческого (р=0,09) компонентов синдрома ПВА.

Анализ биохимических показателей выявил у пациентов, получавших ремаксол, в отличие от контрольной группы, достоверно значимое снижение показателей АЛТ и АСТ к 20-му дню лечения, что свидетельствует о гепатопротективных и детоксикационных свойствах препарата. Кроме того, выявлено его влияние на восстановление липидного обмена: положительная динамика показателей ЛПВП к 7-му дню лечения в основной группе по сравнению с контролем.

Анализ показателей общего энергетического обмена выявил снижение адаптационных возможностей сердца: увеличение СИ и снижение КР. DO2i не выходил за границы нормы, что свидетельствует о сохраненном легочном газообмене и относительной сохранности насосной функции сердца, в то время как VO2i был ниже нормы, что при условии сохраненной функции доставки может быть объяснено только снижением окислительных процессов в тканях. В то же время в контрольной группе потребление кислорода страдало в большей степени, что подтверждает нормализующее действие ремаксола на процессы тканевого дыхания.

Выявленная клиническая эффективность ремаксола сочетается с безопасностью — нежелательных явлений в ответ на введение препарата зарегистрировано не было.

Полученные данные позволяют рекомендовать включение ремаксола в схему терапии ААС с целью повышения эффективности лечения.