Многочисленные клинические исследования применения хондропротекторов при остеоартрозе (ОА) коленного сустава показали их несомненную эффективность, способствующую уменьшению симптомов данного заболевания (снижение тугоподвижности, восстановление трофики тканей хряща и сустава, улучшение рентгенологической картины, уменьшение боли). Однако последнее время все чаще появляются новые данные и проводятся клинические исследования, оценивающие эффект хондропротекторов при заболеваниях позвоночника, хронической люмбалгии и дегенерации межпозвонкового диска, результаты которых оказываются довольно противоречивыми. В настоящей статье мы предприняли попытку проанализировать, насколько эффективно назначение хондропротекторов при болях в спине, обладают ли они собственным антиноцицептивным эффектом, и за счет чего он осуществляется, а также могут ли эти препараты стать достойной альтернативой нестероидным противовоспалительным средствам (НПВС) и другим анальгетикам.
В Кохрановском систематическом обзоре обобщены результаты оценки эффективности глюкозамина, полученные в 25 рандомизированных клинических исследованиях [1]. Согласно этим результатам, только при использовании оригинальных препаратов глюкозамина сульфата с запатентованным составом наблюдался эффект купирования болевого синдрома и улучшения функции сустава, превосходящий эффект плацебо. В отношении эффективности хондроитина недавно был опубликован обзор 43 рандомизированных контролируемых исследований [2], включавших 4962 пациентов, принимавших хондроитин, и 4148 пациентов, получавших плацебо. Длительность исследований составляла от 1 мес до 3 лет. Данный метаанализ показал, что на фоне терапии хондроитином (отдельно или в комбинации с глюкозамином) наблюдалось достоверное уменьшение боли в сравнении с группой плацебо.
В обзоре 3 объединенных исследований продолжительностью не менее 2 лет сообщалось о небольшом, но значимом сужении ширины суставной щели [3]. Согласно опубликованным результатам крупного рандомизированного клинического исследования GAIT (Glucosamine/Chondroitin Arthritis Intervention Trial) по оценке эффективности сочетания глюкозамина гидрохлорида и хондроитина сульфата в терапии симптоматического ОА коленных суставов отсутствовала корреляция с долгосрочным улучшением симптомов или редукцией рентгенологических морфологических изменений [4, 5]. Тем не менее результаты многовариантного анализа позволили предположить, что у пациентов с умеренной и сильной болью в начале исследования произошла относительная редукция симптоматики.
Для глобальной оценки эффективности глюкозамина и хондроитина при ОА было организовано широкомасштабное исследование LEGS [6], в котором приняли участие 605 человек в возрасте 45—75 лет с хронической болью в коленных суставах и признаками сужения суставной щели в медиальном тибио-феморальном отделе коленного сочленения (с сохранением ширины медиальной суставной щели >2 мм). Пациенты были рандомизированы в 4 группы лечения (прием 1 раз в сутки либо 1500 мг глюкозамина сульфата (n=152), либо 800 мг хондроитина сульфата (n=151), либо комбинации данных биологически активных добавок (n=151), либо капсул плацебо (n=151). Пациенты оценивали самостоятельно и отмечали в дневниках максимальный уровень боли в колене по 10-балльной шкале в течение 7 дней каждые 2 мес на протяжении более чем 1 года. Проводимое лечение не показало существенного воздействия на основной исход заболевания в терапевтических группах (р=0,57), при этом не наблюдалось существенных различий в уровне снижения боли в колене между любыми группами пациентов, в том числе при приеме плацебо. Использование обезболивающих средств (или НПВС/опиоидов) оставалось стабильным на протяжении всего периода наблюдения во всех группах. Симптомы боли в колене и недостаточности функции (динамика индексов WOMAC) уменьшались в период от начала исследования до завершения 1-го года, без каких-либо дальнейших улучшений в период от 1-го года до 2 лет во всех группах.
Большинство клинических исследований описывают как выраженный структурно-модифицирующий (восстановление трофики тканей хряща и сустава, улучшение рентгенологической картины), так и симптом-модифицирующий эффекты (уменьшение тугоподвижности, болевого синдрома) на фоне терапии хондропротекторами, причем последний часто наступал раньше [7].
По данным открытого рандомизированного исследования [8] у 58 пациентов с коленным ОА, рентгенологическими симптомами по шкале Келлгрен—Лоуренса (I—III) с выраженностью болевого синдрома и степени двигательной активности 5 и менее баллов по каждому из признаков по шкале Лекена (с суммарным значением индекса Лекена 14) и интенсивностью боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) >5 баллов, принимавших комбинированную терапию глюкозамином (1500 мг) и хондроитина сульфатом (1200 мг) 2 раза в день, отмечались значительное уменьшение болевого синдрома по ВАШ, а также улучшение показателей по шкалам WOMAC и Лекена через 6 мес лечения, которые стали более выраженным после 1 года терапии.
В работе L. Tant и соавт. [9] сравнивались эффекты традиционной терапии НПВС и физиотерапевтического лечения при хронической люмбалгии с аналогичной терапией с добавлением глюкозамина. В исследовании участвовали 36 пациентов с хронической болью в спине продолжительностью более 12 нед, рентгенологическими признаками поясничного артроза и интенсивностью болевого синдрома по ВАШ >3 баллов. Уже к концу 4-й неделе наблюдалось статистически значимое снижение боли в покое в группе лечившихся глюкозамином по сравнению с контрольной группой, которое сохранялось на 8-й и 12-й неделях лечения. На 12-й неделе терапии были отмечены существенные различия между группами в отношении боли при движениях по ВАШ [10].
Заслуживающими интереса представляются результаты проспективного экспериментального пилотного клинического исследования, проведенного R. Klein и соавт. [11], в котором раствор хондроитина сульфата и глюкозамина гидрохлорида вводился непосредственно в межпозвонковый диск. Были обследованы 36 пациентов в возрасте от 27 до 62 лет (в среднем 46,5 года), страдающих от длительной (около 8 лет) хронической боли в спине, не поддающейся консервативному и физиотерапевтическому лечению. Проводились внутридисковые инъекции 1—2 мл раствора, содержащего 0,5% хондроитина сульфата и 20% глюкозамина гидрохлорида. Кроме того, проводились инъекции глюкозамина гидрохлорида в дугоотросчатые суставы. В результате терапии у 17 из 30 пациентов отмечалось снижение болевого синдрома по ВАШ на 76% по сравнению с исходным уровнем, а улучшение качества жизни и трудоспособности — на 72%. У 13 пациентов, напротив, отмечался минимальный ответ на терапию со средним снижением оценки по ВАШ на 14% и улучшением качества жизни на 8%.
В двойном слепом мультицентровом клиническом исследовании хондропротекторы продемонстрировали антиноцицептивный эффект, сопоставимый с аналогичным эффектом селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) [12]. В исследовании принимали участие 606 пациентов старше 40 лет с коленным ОА, подтвержденным рентгенологически и выраженным болевым синдромом (> 301 болевого индекса WOMAC по шкале от 0 до 500), рандомизированных на 2 группы. В первой группе пациенты получали хондроитина сульфат 400 мг и глюкозамина гидрохлорид 500 мг 3 раза в день ежедневно в течение 6 мес; во второй — целекоксиб 200 мг и плацебо в первый прием, в оставшиеся два приема — по 2 капсулы плацебо. Результаты показали, что комбинированная терапия глюкозамином и хондроитином сопоставима по эффектам с целекоксибом, в том числе и в отношении болевого синдрома. В течение 6 мес отмечалось уменьшение боли по ВАШ на 48,0% в группе хондропротекторов по сравнению с 48,8% в группе целекоксиба (р=0,92) (см. рисунок). Однако эффект от назначения хондропротекторов отличался постепенным началом, плавным развитием, нарастанием с течением времени и устойчивыми результатами на фоне отмены терапии, в то время как эффект целекоксиба хоть и наступал раньше и был несколько более выражен на ранних этапах терапии, со временем переставал нарастать.
Довольно красноречивыми в отношении болевого синдрома на фоне приема хондропротекторов являются результаты пилотного исследования, проведенного в Японии [13]. В нем одна группа пациентов с хроническим ОА получала хондроитин и глюкозамин с добавлениями антиоксидантов и микроэлементов, а другая — плацебо. Уже на 4-й неделе лечения отмечалось существенное уменьшение болевого синдрома в основной группе, в то время как каких-либо значимых изменений в группе плацебо отмечено не было. Динамика боли по ВАШ представлена в табл. 1.
Эффекты хондропротекторов активно изучались и во многих российских исследованиях. Рассмотрим некоторые их них на примере препарата терафлекс.
Терафлекс представляет собой комбинацию 2 солей — хондроитин сульфата (400 мг) и глюкозамина гидрохлорида (500 мг) в одной капсуле. Существует другая форма выпуска препарата для перорального приема — терафлекс адванс, в которой содержится хондроитина сульфат 200 мг, глюкозамина сульфат 250 мг и ибупрофен 100 мг [14].
Целесообразность комбинации двух основных препаратов с хондропротективной активностью объясняется возможностью потенцирования положительного эффекта каждого из них, что связано с особенностями фармакологического действия глюкозамина и хондроитина. Они являются синергистами и при совместном применении дополняют и усиливают действие друг друга [15, 16]. По данным кафедры клинической гериатрии и организации геронтологической помощи Российской медицинской академии последипломного образования, у женщин в среднем возрасте 54,2±7,6 года с постменопаузой применение терафлекса в течение 6 мес позволило достоверно уменьшить основные проявления остеоартроза (табл. 2) при уменьшении потребности в НПВСП у 21% больных или отказе от приема НПВС еще у 14% больных.
Изучалась возможность применения терафлекса постоянным и прерывистым курсом [17]: 50 больных получали терафлекс по обычной схеме в течение 9 месяца, и 50 больных получали терафлекс в течение 3 мес, затем делался 3-месячный перерыв в лечении, затем больные этой группы вновь получали терафлекс. В целом к концу 9-го месяца исследования достоверных различий между эффективностью препарата в обеих группах получено не было, хотя выраженность эффекта была выше при постоянном приеме препарата. В обеих группах по 34% больных отменили прием НПВС.
Действие терафлекса адванс изучалось в Институте ревматологии РАМН [18, 19] в сопоставимых группах по 20 человек с гонартрозом, средний возраст которых составлял около 58 лет. Пациенты были рандомизированы на 3 группы, 1-я из которых принимала терафлекс адванс в дозе 6 капсул в сутки; больные 2-й группы — терафлекс 2 капсулы в сутки и парацетамол в суточной дозе не более 6 таблеток (3 г); 3-я группа — ибупрофен в дозе 600—1200 мг в сут (по потребности). Исследователи отметили равнозначную эффективность обеих форм препарата — терафлекс и терафлекс адванс, явно превышающую эффективность ибупрофена в отношении боли, скованности и функциональной недостаточности (индекс WOMAC). В другом исследовании [20] прием терафлекса адванс по 2 капсулы 2 раза в сутки позволял добиться анальгетического эффекта уже через 2 нед приема, а при приеме обычной формы терафлекса (1 капсула 2 раза в сутки) — через 2 мес.
Рассмотренные выше результаты достоверно подтверждают наличие антиноцицептивного эффекта у хондропротекторов, который характеризуется ранним началом и постепенным развитием с длительным сохранением результата даже после отмены терапии. В настоящее время эффективность хондропротекторов изучена и подтверждена во многих экспериментальных и клинических исследованиях [21—24]. Они являются обязательным компонентом комплексной терапии ОА, рекомендованы с этой целью Европейской антиревматической лигой (EULAR) [25] для уменьшения боли, улучшения функции суставов; эффект сохраняется в течение нескольких месяцев после отмены хондропротекторов, кроме того, они хорошо переносятся больными. Применение хондропротекторов замедляет прогрессирование дегенеративных изменений суставов и позвоночника, оказывает отсроченное противовоспалительное и обезболивающее действие.
Наряду с дегенеративными изменениями в развитии и прогрессировании ОА весьма важную роль играет воспаление. В пораженном суставе усиливается продукция «провоспалительных» цитокинов, циклооксигеназы, что инициирует реакции воспаления и усугубляет повреждение хрящевой ткани и окружающих структур сустава. Ключевое значение в каскаде провоспалительных медиаторов отводится интерлейкину-1β (ИЛ-1β), который экспрессируется в пораженном ОА хряще и стимулирует выработку металлопротеиназ [26, 27]. Кроме того, ИЛ-1β тормозит экспрессию коллагена и протеогликанов, стимулирует синтез и высвобождение эйкозаноидов — простагландинов и лейкотриенов. Повышенная продукция окиси азота запускает апоптоз хондроцитов [28].
Антиноцицептивный эффект хондропротекторов, вероятно, связан с непосредственным влиянием на провоспалительные цитокины, маркеры системного воспаления.
Некоторые исследования in vivo и in vitro показали, что хондропротекторы обладают противовоспалительными свойствами и способны снижать уровень провоспалительных цитокинов в крови. Показано, что одной из точек приложения глюкозамина в хондроцитах является блокирование эффектов интерлейкина-1β, посредством чего ингибируются воспалительные ферменты, такие как синтаза оксида азота и циклооксигеназа-2 [29]. В экспериментах на крысах была продемонстрирована способность глюкозамина изменять ноцицепцию, в частности уменьшать степень механической аллодинии. Кроме того, на фоне приема глюкозамина ингибируется образование провоспалительных цитокинов IL-6 и активируется выработка антивоспалительных цитокинов IL-10 в синовиальной мембране [30].
Эти взаимодействия изучались и в человеческом организме — по данным исследования ассоциации VITAL (VITamins and Lifestyle), у 217 мужчин и женщин, принявших участие в эксперименте, наблюдалась четкая корреляция между приемом хондропротекторов и уровнем маркеров системного воспаления. У пациентов, применявших высокие дозы хондроитина (14 и более таблеток в неделю), отмечалось снижение высокочувствительного С-реактивного белка в крови на 36% и снижение PGE-M (простагландин Е, метаболит в моче) на 27% относительно исходного уровня [31].
К сожалению, число подобных исследований, оценивающих связь приема глюкозамина и хондроитина с другими биомаркерами воспаления в организме человека, весьма ограничено. Понимание закономерностей и связей между использованием этих препаратов и биомаркерами воспаления может пролить свет на вовлеченные в процесс биологические механизмы. Важно понимать потенциальное противовоспалительное действие хондропротекторов, поскольку уменьшение системного воспаления может дать толчок новым стратегиям профилактики и лечения заболеваний, в основе которых оно лежит, таких как онкологические и сердечно-сосудистые заболевания. Так, например, было установлено, что длительный прием глюкозамина и хондроитина снижает риск развития колоректального рака [32] и рака легких [33].
Традиционно хондропротекторы рассматривались исключительно как вещества, воздействующие лишь на трофику хряща и его структуру, и их эффекты зачастую связывали с непосредственным влиянием на хрящевую ткань и ее частичным восстановлением. Однако во многочисленных клинических исследованиях было продемонстрировано, что симптом-модифицирующий эффект (уменьшение болевого синдрома) наступает гораздо раньше, чем восстанавливается структура хрящевой ткани.
Результаты ряда рандомизированных плацебо-контролируемых исследований демонстрируют выраженный антиноцицептивный эффект хондропротекторов, сравнимый с таковым у НПВС, не только в терапии ОА, но и при хронической боли в спине, что открывает перед клиницистами новые возможности в лечении этого состояния. Следует помнить, что побочные эффекты при длительном приеме НПВС гораздо более часты и опасны, чем таковые у хондропротекторов [34, 35].
На сегодняшний день представления о механизмах действия хондропротекторов существенно изменились. Это связано прежде всего с открытием их независимых противовоспалительных и анальгетических свойств. Полученные в многочисленных исследованиях данные, подтверждающие способность этих препаратов ингибировать провоспалительные цитокины, открывают новые перспективы их применения в терапии не только артралгий, но и других хронических болевых синдромов. Безусловно, необходимы новые исследования для уточнения важных для клиницистов вопросов дозировок, сроков и предикторов лечения, оценки возможных нежелательных эффектов при разных типах болевых синдромов.