В настоящее время актуальна проблема сокращения длительности периода угнетения сознания, коррелирующего с полнотой последующего восстановления психической деятельности у больных с тяжелой черепно-мозговой травмой (ЧМТ) [1]. Поддержание уровня сознания, внимания, цикла сон—бодрствование обеспечивается восходящей активирующей системой ствола головного мозга, включающей ядра глутамат-, норадреналин-, дофамин-, ацетилхолин-, серотонинергических нейромедиаторных систем [2—5]. Нарушение их функции часто наблюдается после тяжелой ЧМТ, длительность нарушений зависит от тяжести и локализации повреждения [6—9]. Изучению таких нарушений при ЧМТ уделяется недостаточно внимания, необходимо создание методов их диагностики и коррекции. Острый период ЧМТ сопровождается гиперактивацией глутаматергической системы, повышенная активность которой постепенно снижается в течение первых недель после ЧМТ [10, 11]. В отдаленном периоде ЧМТ может наблюдаться дефицит холинергической нейротрансмиссии [12—14]. Дисфункция дофаминергической системы может быть обусловлена ее непосредственным травматическим повреждением [15].
Показана эффективность применения для восстановления сознания при тяжелой ЧМТ холино- [16], дофаминомиметиков, блокаторов рецепторов глутамата [17—20]. Однако до сих пор отсутствуют четкие рекомендации по выбору препаратов, влияющих на ту или иную медиаторную систему мозга на разных этапах восстановления сознания после ЧМТ [1, 15, 21, 22]. Требуются характеристики клинических особенностей течения ЧМТ с позиций преимущественного поражения различных нейромедиаторных систем.
Цель исследования — изучение при тяжелой ЧМТ проявлений дисфункции основных нейромедиаторных систем, участвующих в обеспечении сознания и двигательных функций, оценке их выраженности и прогностического значения.
Материал и методы
В исследование были включены 100 пациентов, 34 женщины и 66 мужчин, в возрасте 32,0±13,0 лет, с тяжелой ЧМТ. В остром периоде травмы (1—15-е сутки, в среднем 5,8±3,7 сут) были обследованы 88 пациентов, 57 мужчин и 31 женщина, в подостром (18—70-е сутки, в среднем 30,4±12,7 сут) — 70 пациентов, 46 мужчин и 24 женщины.
Критериями включения в исследование были тяжелая ЧМТ, сопровождавшаяся угнетением сознания (значения по шкале комы Глазго (ШКГ) ≤7 баллов), госпитализация в остром и подостром периодах ЧМТ. Критерии исключения — травмы костей внутренних органов, требовавшие хирургического вмешательства.
Причинами ЧМТ были дорожно-транспортные происшествия (61%), бытовой травматизм (29%), огнестрельные ранения (5%), неуточненная этиология (5%). Поражение мозга, как правило, было многокомпонентным. Первичное механическое очаговое (у большинства пострадавших — множественное) и/или диффузное повреждение мозга сочеталось с субарахноидальным кровоизлиянием и/или вторичным поражением мозга вследствие отека и смещения. Преобладали двусторонние повреждения лобных (46%) и односторонние повреждения височных (56%) долей мозга. Очаговое поражение было обусловлено сдавлением мозга гематомой, перифокальным отеком и другими повреждениями (68%) и ушибом мозга (32%). Всем пациентам со сдавлением мозга, приводящим к смещению срединных структур и выраженному повышению внутричерепного давления, проводили хирургическое лечение: декомпрессивные трепанации, удаление подоболочечных гематом.
Оценку глубины расстройств сознания осуществляли на основании ШКГ [23]. Исходы ЧМТ оценивали по шкале исходов Глазго (ШИГ) [24]. Психическое состояние пострадавших оценивали согласно уровням восстановления сознания после тяжелой ЧМТ [2]. Всем пациентам проводили детальную оценку неврологического статуса.
Обработку данных проводили в пакете программ Statistica 6.0. и 8.0. («StatSoft», США). Во всех случаях для статистической оценки были использованы непараметрические критерии. Для оценки зависимостей применяли коэффициент ранговой корреляции Спирмена (r
Результаты и обсуждение
Нейромедиаторной основой регуляции мышечной силы, тонуса, стволовых и спинальных рефлексов является баланс между глутаматом и γ-аминомасляной кислотой (ГАМК) (на уровне коры головного и спинного мозга), ацетилхолином и дофамином (на уровне подкорковых и стволовых структур). Большинство двигательных трактов, активирующих холинергические мотонейроны передних рогов спинного мозга, вызывая сокращение мышц, используют в качестве нейромедиатора глутамат. Учитывая это, было сделано предположение, что гиперактивация глутаматергических трактов при ЧМТ, приводящая к гиперстимуляции мотонейронов спинного мозга, проявляется парезом с гипертонусом сгибателей и повышением сухожильных рефлексов (при преимущественной активации кортико-, рубро-, латерального ретикулоспинального трактов); парезом с гипертонусом разгибателей и повышением сухожильных рефлексов (при преимущественной активации медиального ретикуло-, латерального вестибулоспинального тракта); повышением сухожильных рефлексов, патологическими рефлексами и клонусами на фоне нормального мышечного тонуса; децеребрационной/декортикационной ригидностью. Перечисленные клинические проявления были выделены в синдром глутаматергической избыточности (СГИ) (табл. 1).
При выраженном структурном повреждении или функциональном нарушении глутаматергических трактов активность мотонейронов снижается, повышается активность ГАМКергических интернейронов, что приводит к формированию симптоматики, объединенной нами под названием «синдром глутаматергической недостаточности (СГН)». Клинически он характеризуется парезом со снижением тонуса мышц конечностей и повышением сухожильных рефлексов или парезом с повышением тонуса разгибателей и снижением сухожильных рефлексов (при поражении латерального ретикулоспинального тракта). Также этот синдром может проявляться угнетением различных стволовых рефлексов, реализующихся через глутаматергическую систему (рефлекторный взор вверх, корнеальные, окулоцефалические рефлексы) и дисконъюгированными параличами взора, развивающимися при поражении медиального продольного пучка (см. табл. 1). У части пострадавших отмечались признаки и недостаточной, и избыточной активации глутаматергической системы, поэтому они были отнесены в группу с синдромом глутаматергической диссоциации (СГД).
У ряда пациентов в неврологической картине выявлялись вялые парезы конечностей, гипотония жевательных мышц, которые сопровождались вялой реакцией зрачков на свет, тахикардией, гипертермией, сухостью кожных покровов и гипотонией желудочно-кишечного тракта. Подобная клиническая картина была описана ранее при отравлении холинолитиками [25, 26], после проведения анестезии препаратами с центральным холинолитическим эффектом [27, 28]. Также подобная симптоматика отмечается при миастении [29], синдроме Гийена—Барре [30]. Это позволило предположить наличие у пациентов с подобными симптомами дисфункцию холинергической системы и назвать данный вариант «синдромом холинергической недостаточности» (СХН) (см. табл. 1). Следует отметить, что травма определенных структур мозга (холинергические ядра переднего мозга и их корковые проекции) может приводить к формированию хронического холинергического дефицита [13, 14].
В ряде случаев описанные выше синдромы дисфункции нейромедиаторных систем сочетались с признаками дисфункции дофаминергической системы (синдром дофаминергической недостаточности — СДН) (см. табл. 1), который проявлялся в виде посттравматического паркинсонизма с повышением мышечного тонуса по пластическому типу, тремором покоя, гипо-/олигокинезией, гипомимией, гиперсаливацией, сальностью кожных покровов [22, 31, 32]. Синдром дофаминергической избыточности (СДИ) характеризовался сочетанием гиперкинезов, дискинезий, продуктивной психопатологической симптоматики (бред, галлюцинации), психомоторного возбуждения, описанными при передозировке дофаминергических препаратов [33, 34]. СДН и СДИ обнаруживались главным образом на фоне СГИ и СГН.
В остром периоде ЧМТ СХН был выявлен у 20 пациентов, СГН — у 30 и СГИ — у 32, СГД — у 6. По тяжести травмы группы пациентов с основными синдромами дисфункции нейромедиаторных систем не различались между собой (минимальная оценка по ШКГ в остром периоде составила 6,1±2,2, 5,8±2,2 и 6,1±2,6 балла при СХН, СГН и СГИ соответственно). По клинической форме повреждения мозга (частота очаговых ушибов, диффузное аксональное повреждение — ДАП, сдавления мозга) группы статистически не различались между собой. Очаговые ушибы несколько чаще отмечались при СГИ (20%), чем СХН (6,3%) и СГН (7,7%) (р=0,2). ДАП выявлялось в 31,3% случаев при СХН, 46,2% — СГН и 50% — СГИ. Очаговые ушибы и ДАП сочетались в 31,3% случаев при СХН, 23,1% — СГН и 13,3% — СГИ. Сдавление головного мозга оболочечными гематомами, потребовавшее нейрохирургического вмешательства, было отмечено у 31,3% пациентов с СХН, 23,1% — с СГН и 10% — с СГИ.
В остром периоде ЧМТ СХН, СГИ и СГН выявлялись примерно с одинаковой частотой (см. рисунок). В подостром периоде преобладал СГИ (45,7%), реже отмечались СГД и СГН (21,4 и 20% соответственно), практически не выявлялся (2,8%) СХН, у 2 пациентов отсутствовали клинические проявления нейромедиаторной дисфункции (см. рисунок). Таким образом, по сравнению с острым периодом ЧМТ в подостром значительно чаще отмечались СГД (р=0,006) и СГИ (р=0,05), реже — СГН (р=0,03) и СХН (р<0,05).
У 31 пациента, обследованного в динамике, характер синдрома нейромедиаторной дисфункции не изменился: 2 пациента были с СХН, 11 — с СГН, 16 — с СГИ и 2 — с СГД. У большинства (n=5; 50%) пациентов с СХН этот синдром трансформировался в подостром периоде в СГИ, у 2 (20%) — в СГН, у 1 (10%) — в СГД. У большинства (n=16; 72,7%) пациентов с СГИ этот синдром сохранился, реже отмечались переход в СГД (n=4; 18,2%), СГН (n=1; 4,5%) или полный регресс клинических проявлений нейромедиаторных дисфункций (n=1; 4,5%). У большинства (n=11; 47,8%) пациентов с СГН этот синдром сохранился или отмечалась его смена на СГД (n=8; 34,8%), реже выявлялась трансформация в СГИ (n=4; 17,4%). СГД отмечен у 7 пациентов данной выборки, причем у 2 (28,6%) из них он сохранился, у 4 (57,1%) — трансформировался в СГИ, у 1 (14,3%) — произошел регресс клинических проявлений нейромедиаторных дисфункций. Поскольку СГН в подостром периоде часто сменялся СГД, а последний переходил в СГИ, можно сделать вывод о переходном характере СГД (между СГН, СГИ и регрессом нейротрансмиттерных нарушений). Очевидно, с течением времени выделенные синдромы могут трансформироваться, что указывает на их преимущественно функциональный характер и свидетельствует о том, что они являются результатом формирования функционально новых патологических систем, возникающих на основе взаимодействия относительно сохранных нейромедиаторных структур мозга. Причем СГИ и СГН в остром периоде травмы не переходят в СХН, в то время как СХН острого периода в подостром мог смениться на СГИ. СГД носил переходный характер между СГН, СГИ и отсутствием признаков дисфункции глутаматергической системы, что объясняет более частую встречаемость СГИ и СГН в остром, а СГД — в подостром периоде травмы.
Обнаружена ассоциация СХН с характером бессознательных состояний. Это подтверждает гипотезу, что ацетилхолин является одним из ключевых нейромедиаторов для восстановления сознания. Как известно, холинергическая система обеспечивает до 90% стволовых проекций к таламусу (одна из структур поддержания уровня бодрствования) и способна поддерживать активность коры головного мозга даже в отсутствие моноаминергических влияний [35, 36]. Следовательно, бессознательные состояния в остром периоде тяжелой ЧМТ чаще, чем в подостром, ассоциированы с недостаточностью функции холинергической системы мозга.
Синдромы дисфункции дофаминергической системы значительно чаще проявлялись в подостром периоде ЧМТ (31,4%), чем в остром (14,8%) (р=0,01). СДИ был представлен психомоторным возбуждением (n=10, 50%), тремором конечностей (n=6; 30,0%), стереотипными гиперкинезами (n=4; 20,3%). Он отмечался главным образом на фоне СГИ (n=11; 50,2%), реже — СГД (n=6; 27,1%) и СГН (n=4; 18,0%). У 1 пациента СДИ развился на фоне отсутствия клинических признаков дисфункции других нейромедиаторных систем. СДН был представлен пластическим гипертонусом конечностей (n=8; 53,3%), тремором покоя (n=7; 46,7%) и отмечался чаще также на фоне СГИ (n=7; 46,7%), СГН (n=5; 33,3%) и СГД (n=3; 20,1%).
При оценке состояния больных через 6 мес была выявлена большая частота неблагоприятных исходов (1—2 балла по ШИГ) при СХН по сравнению с СГН (р=0,0003) и СГИ (р=0,001). Частота благоприятных исходов (4 и 5 баллов по ШИГ) через 6 мес после травмы была значительно выше у пациентов с СГИ по сравнению с СГН (р=0,002) и СХН (р=0,02) (табл. 2). Поскольку большинство умерших в остром периоде ЧМТ пациентов были обследованы в состоянии атонической комы, которая клинически соответствует СХН, среди пациентов с этим синдромом отмечалась наибольшая частота неблагоприятных исходов. Однако частота длительного вегетативного состояния через 6 мес после травмы также была значимо выше у пациентов с СХН, чем с СГН и СГИ.
Таким образом, нами были выделены три основных (СГИ, СГН, СХН) и два дополнительных (СДН и СДИ) синдрома дисфункции нейромедиаторных систем при тяжелой ЧМТ, а также переходный (между СГН, СГИ и отсутствием клинических проявлений нейромедиаторной дисфункции) — СГД. Следует отметить, что ранее уже предпринимались попытки выделения синдромов дисфункции нейромедиаторных систем при ЧМТ. В частности, были описаны два синдрома — СХН и СДН [37]. Однако в предыдущих работах под термин СХН подпадала клиническая симптоматика и холинергической, и глутаматергической недостаточности, СДН — синдром глутаматергической избыточности, что, возможно, являлось причиной низкой эффективности направленной нейромодуляторной терапии у ряда таких пациентов. Поскольку нормальное функционирование холинергических мотонейронов передних рогов лежит в основе обеспечения всех сегментарных и надсегментарных двигательных реакций, СХН может скрывать наличие сопутствующего СГН.
В.М. Угрюмов [38] выделил четыре формы тяжелой ЧМТ: диэнцефальная, мезенцефало-бульбарная, экстрапирамидная и цереброспинальная. Интересно, что диэнцефальная и мезенцефало-бульбарная формы по ряду симптомов схожи с СХН, поскольку для них также характерны мидриаз, непостоянная анизокория, отсутствие или снижение зрачковых реакций на свет, гиподинамия, снижение или непостоянство мышечного тонуса, снижение или исчезновение сухожильных, патологических рефлексов, тахикардия. Однако при диэнцефальной форме могут отмечаться и такие нехарактерные для СХН симптомы, как децеребрационная ригидность, изменение тонуса мышц по пирамидному или экстрапирамидному типу. Для экстрапирамидной формы, как и СДН, характерен гипокинетико-ригидный синдром (гипокинезия, гипомимия, повышение пластического тонуса мышц конечностей), а также асимметричные вегетативные нарушения (гипергидроз, сальность кожных покровов, повышение артериального давления, температуры, дермографизм).
Таким образом, в зависимости от периода ЧМТ экстрапирамидные нарушения выявлялись у 14,8—31,4% пациентов, что соответствует данным [39] об их распространенности у больных, перенесших ЧМТ, — 22,6%. Клинически СДН соответствовал ранее описанному посттравматическому паркинсонизму [32, 40]. СДН не выявлялся на фоне СХН, что подтверждает наличие антагонистических взаимоотношений между холин- и дофаминергической системами мозга, отмеченных на уровне базальных ядер и некоторых отделов коры [41—44]. На этом основана эффективность применения холинолитических препаратов при заболеваниях, связанных со снижением дофаминергической нейротрансмиссии (таких как болезнь Паркинсона) [45, 46]. Подобная особенность взаимодействия нейромедиаторных систем обосновывает нежелательность одномоментного применения препаратов с дофамино- и холиномиметической активностью при ЧМТ.
Целесообразность выделения изучаемых синдромов подтверждается и их прогностическим значением. Повышение глутаматергической трансмиссии в остром периоде травмы, несмотря на широко известный эксайтотоксичный эффект глутамата [47], не оказывало негативного влияния на исход в ближайшие 6 мес. В настоящее время пересматривается роль повышенной концентрации глутамата как повреждающего фактора при ЧМТ, на первый план выводится его влияние на процессы нейропротекции и нейрорегенерации [48]. Несмотря на повышение концентрации глутамата в остром периоде травмы, активность NMDA-рецепторов в первые часы оказывается сниженной, что, по-видимому, препятствует реализации механизмов эксайтотоксичности [49, 50]. В ряде контролируемых клинических исследований показана неэффективность блокаторов глутаматных рецепторов в качестве нейропротективных агентов [51—53]. Более того, в экспериментальных работах было выявлено нейропротективное действие стимуляторов NMDA-рецепторов при ЧМТ [54, 55] и ишемии мозга [56]. В клиническом исследовании [57] обнаружена эффективность применения при ЧМТ Д-циклосерина — частичного агониста глицинового сайта связывания NMDA-рецептора.
На основании изложенного можно сделать следующие выводы.
Предпринята попытка разработать клинические модели для косвенной оценки посттравматической дисфункции нейромедиаторных систем мозга, изучить изменения их с течением времени. Выделены клинические синдромы, которые соответствуют дисфункции двух основных осей нейромедиаторных систем: глутаматергической — ГАМКергической и холинергической — дофаминергической. Впервые в синдромологию нейромедиаторных нарушений при травме мозга введено понятие дисфункции глутаматергической системы, проведено разделение схожих между собой СХН и СГН. Показано, что СДН и СДИ не имеют самостоятельного значения, отмечаются чаще на фоне синдромов дисфункции нейротрансмиссии глутамата. При тяжелой ЧМТ выявляются разные варианты нарушения сознания и двигательных функций, которые могут быстро регрессировать или сохраняться длительное время. Такое многообразие синдромов определяется вариабельностью нейроанатомии очагов травматического, сосудистого повреждения. В дальнейших процессах восстановления значение поврежденных структур мозга постепенно ослабевает и на первый план выходит функциональное взаимодействие между структурно сохранными нейромедиаторными системами, которое лежит в основе формирующихся затяжных и транзиторных клинических синдромов.
Предложенная синдромальная оценка состояния пациентов с тяжелой ЧМТ позволяет судить о реакции мозга на травматическое повреждение, течении травматической болезни и ее прогнозе, эффективности проводимых лечебных мероприятий. Выделенные клинические синдромы гипо- или гиперфункции определенных нейромедиаторных систем являются патогенетической основой для дальнейшей разработки индивидуальной, целенаправленной нейромодуляторной терапии, обеспечивающей коррекцию нейромедиаторных нарушений, от которых зависит скорость восстановления сознания, двигательных функций, исход тяжелой ЧМТ. Нам представляется перспективным дальнейшее изучение нейроанатомических, нейрохимических особенностей при каждом из выделенных синдромов, а также их изменение под действием различных видов лечения — прежде всего фармакологического и нейрохирургического. Эти результаты будут описаны нами в следующих работах.