Подавляющее большинство осложнений, связанных с приемом НПВП, возникает у лиц, имеющих определенные факторы риска (ФР). Их определение составляет основу для планирования рациональной профилактики.

ФР неравноценны: одни ассоциируются с умеренной, другие — с высокой вероятностью развития осложнений; именно последние имеют наибольшее значение при планировании стратегии применения НПВП в каждом конкретном случае. Наименьшая опасность лекарственной патологии соответственно должен быть признана для пациентов, у которых отсутствуют какие-либо Ф.Р. Такая зависимость показана для ЖКТ-осложнений. Число эпизодов кровотечений, клинически выраженных язв и перфораций составляет для больных в группах высокого риска около 2—4 на 100 пациентов/лет, низкого — менее 0,5 эпизодов на 100 пациентов/лет [140, 141].

В табл. 1 указаны основные ФР, связанные с применением НПВП-ассоциированных осложнений [140, 142—144].

Наиболее важными ФР ЖКТ-осложнений является язвенный анамнез, под которым понимается наличие клинически выраженной язвы желудка и/или двенадцатиперстной кишки (ДПК), выявленной с помощью объективных методов диагностики (эндоскопическое исследование, рентгенография, визуальное обнаружение в ходе хирургической операции), наличие в анамнезе ЖКТ-кровотечения (включая те случаи, когда источник кровотечения не был выявлен) и сопутствующий прием препаратов, влияющих на свертывающую систему крови. Все другие ФР ассоциируются с меньшей вероятностью развития осложнений.

Инфекция H.pylori является важнейшим этиологическим ФР хронического гастрита, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, а также кровотечения из верхних отделов ЖКТ. Наличие инфекции H. pylori может способствовать развитию НПВП-гастропатии. Поэтому при развитии на фоне приема НПВП язвы и/или кровотечения из верхних отделов ЖКТ, показано тестирование на наличие вызвавшего инфекцию микроорганизма, а при его выявлении — проведение курса эрадикационной терапии в соответствии со стандартами Маастрихтского консенсуса 2012 г. [145]. Однако следует помнить, что эрадикация не снижает полностью риск рецидива НПВП-гастропатии, поэтому при необходимости продолжения приема НПВП следует использовать дополнительные методы профилактики [145].

В отношении оценки кардиоваскулярного риска за последнее время произошли определенные изменения. В отличии от практики определения вероятности ЖКТ-осложнений по качественным параметрам (наличие того или иного ФР), предлагается использовать прогрессивную количественную оценку, основанную на применении таблицы SCORE [144, 146]. Главным достоинством этого метода является комплексный учет нескольких «традиционных» ФР кардиоваскулярных осложнений и использование общепризнанного стандартного индекса. При этом, если у пациента имеется серьезная патология ССС — ИБС и пережитые кардиоваскулярные катастрофы, а также сахарный диабет (СД) 2-го типа, уровень риска автоматически оценивается как высокий.

Следует отметить, что артериальная гипертензия (АГ), наличие которой ранее рассматривалось как самостоятельный ФР, теперь предлагается учитывать лишь как один из компонентов в оценке SCORE. Во-первых, значительное повышение риска осложнений у лиц с АГ отмечается в том случае, когда имеются признаки атеросклероза, а значит, присутствуют иные неблагоприятные факторы (в частности, повышение уровня холестерина). Следует учесть, что повышение АД является важнейшей составляющей при расчете SCORE [146]. Поэтому, если у пациента старше 50 лет имеется высокая АГ, то значение SCORE будет >2 даже в тех случаях, если другие ФР отсутствуют. В то же время ценность АГ как ФР снижает ее высокая популяционная частота (среди «потребителей» НПВП она встречается приблизительно у 40%), и широкие возможности ее медикаментозного контроля [147].

Однако при всем удобстве применение SCORE в качестве основного инструмента оценки кардиоваскулярного риска, связанного с НПВП, имеет значимое ограничение. Это невозможность расчета данного индекса при первичном приеме больного, если он не имеет на руках биохимического анализа крови. Не зная уровень холестерина, нельзя использовать соответствующую таблицу. В то же время назначение НПВП относится к ургентным терапевтическим действиям; в самом деле, пациент не может и не должен терпеть боль, пока ему будет выполнен соответствующий тест и врач сможет правильно оценить кардиоваскулярный риск. Поэтому, хотя оценка SCORE несомненно должна считаться стандартом расчета вероятности кардиоваскулярных осложнений, в случае первичного приема врачу все же придется ориентироваться на анамнестические данные о наличии клинически выраженной патологии ССС.

Наименьший риск осложнений со стороны всех отделов ЖКТ показан для целекоксиба. Это подтверждает метаанализ [148] 52 РКИ (n=51 048), в которых безопасность целекоксиба сравнивалась с н-НПВП и плацебо. Оценивался суммарный индекс негативного влияния на ЖКТ, включавший частоту кровотечений и перфораций верхних отделов ЖКТ, тонкой и толстой кишки, развития клинически выраженных язв и развития анемии (снижение гемоглобина более 20 г/л), связанного с кишечной кровопотерей. Частота этих осложнений составила 1,0, 2,3 и 0,9 эпизодов на 100 пациентов/лет.

Целекоксиб реже вызывает осложнения у пациентов с ФР ЖКТ-осложнений, чем н-НПВП в сочетании с ингибитором протонной помпы (ИПП), что было доказано в РКИ CONDOR [149]. В ходе этого исследования 4481 больной РА или ОА с язвенным анамнезом или возрастом >60 лет, не инфицированные H. pylori, в течение 6 мес принимали целекоксиб 400 мг или диклофенак 150 мг в сутки + омепразол 20 мг. Язвы желудка/ДПК возникли у 5 и 20 больных, ЖДА — у 15 и 77, а отмена лечения из-за ЖКТ-осложнений потребовалась 6 и 8% больных соответственно (р<0,001).

Низкий риск ЖКТ — осложнений при использовании целекоксиба подтверждается результатом метаанализа 28 эпидемиологических исследований, выполненных с января 1980 по май 2011 гг., в которых оценивался относительный риск развития ЖКТ — осложнений при использовании различных НПВП. Целекоксиб демонстрировал минимальный относительный риск (ОР) — 1,45 (95% ДИ 1,17—1,81). Опасность развития ЖКТ — осложнений была отчетливо выше при использовании ибупрофена (1,84; 95% ДИ 1,54—2,20), диклофенака (3,34; 95% ДИ 2,79—3,99), мелоксикама (3,47; 95% ДИ 2,19—5,50), нимесулида (3,83; 95% ДИ 3,2—4,6), кетопрофена (3,92; 95% ДИ 2,70—5,69), напроксена (4,1; 95% ДИ 3,22—5,23) и индометацина (4,14; 95% ДИ 2,19—5,90). Нужно отметить, что столь же низкий риск ЖКТ — осложнений, как у целекоксиба, был определен [150] для н-НПВП ацеклофенака (1,43; 95% ДИ 0,65—3,15) (рис. 1).

Эторикоксиб существенно реже вызывает диспепсию и язвы желудка/ДПК. Однако частота кровотечений из верхних и нижних отделов ЖКТ при использовании этого препарата не отличается от диклофенака. Это подтверждают данные исследования MEDAL (n=34 700): на фоне приема эторикоксиба их частота составила 0,3 и 0,19, диклофенака — 0,32 и 0,23 эпизода на 100 пациентов/лет [151, 152].

Аналогичная ситуация отмечается с мелоксикамом. Суммарная частота ЖКТ-осложнений при использовании этого препарата существенно меньше, чем при использовании н-НПВП. Однако риск ЖКТ-кровотечений и перфораций на фоне применения этого препарата в дозе 15 мг не отличается от диклофенака. По данным метаанализ 28 РКИ (n=21 310) частота серьезных ЖКТ осложнений для мелоксикама 7,5 мг, 15 мг и диклофенака составила 0,03, 0,2 и 0,15 эпизодов на 100 пациентов/лет [153]. Не подтверждает низкий риск ЖКТ-осложнений при использовании мелоксикама и данные упоминавшихся выше популяционных исследований.

Хотя хорошая переносимость ацеклофенака и нимесулида в сравнении с традиционными НПВП не вызывает сомнений, тем не менее нет РКИ, которые подтверждали бы преимущество этих препаратов в сравнении с н-НПВП в отношении развития ЖКТ-кровотечений и перфораций.

По данным многочисленных клинических и эпидемиологических исследований, наименьший кардиоваскулярный риск имеет напроксен. Этот факт подтверждают данные недавно опубликованного метаанализа [154] 31 РКИ (суммарно 116 429 больных), в которых изучалась кардиоваскулярная безопасность н-НПВП (напроксен, диклофенак, ибупрофен) и с-НПВП (целекоксиб, эторикоксиб, лумирококсиб и рофекоксиб); контролем служило плацебо. Критерием оценки являлась частота эпизодов инфаркта миокарда, инсульта и смерти из-за кардиоваскулярных причин. Суммарный риск этих осложнений (число нефатальных инфарктов + нефатальных инсультов + всех случаев гибели из-за кардиоваскулярных катастроф) был наиболее низким для напроксена (рис. 2).

Аналогичные данные были получены при проведении метаанализа 25 популяционных исследовании, проведенных в 18 независимых популяциях и представляющих индивидуальный риск кардиоваскулярных осложнений при использовании различных НПВП. Критерием оценки стала частота фатального и нефатального инфаркта миокарда, развитие которого было зафиксировано почти у 100 000 пациентов. Для напроксена, как и ожидалось, был показан наименьший риск — отношение шансов (ОШ) — 1,06 (0,94—1,2) [155] (рис. 3).

Риск осложнений может быть существенно снижен при использовании медикаментозной профилактики. Основным средством контроля побочных эффектов НПВП со стороны верхних отделов ЖКТ являются ингибиторы протонной помпы (ИПП) [46, 47, 137, 138]. В настоящее время не вызывает сомнений способность этого класса гастропротекторов снижать частоту развития язв, ЖКТ-кровотечения и диспепсии, существенно улучшая субъективную переносимость НПВП. Однако ИПП следует использовать лишь при наличии четких показаний, поскольку они имеют собственные побочные эффекты — повышение риска кишечных инфекций, пневмоний, прогрессирования остеопороза и др. [156].

Возможности медикаментозной профилактики кардиоваскулярных осложнений, связанных с приемом НПВП, ограничены. Ранее с этой целью предлагалось использовать низкие дозы аспирина (НДА). Однако, как показывают данные последних исследований, НДА недостаточно эффективны для первичной профилактики кардиоваскулярных катастроф (т.е. у лиц, не имевших ранее инфаркта и инсульта). При этом комбинация НПВП и НДА резко повышает риск кровотечений [157—159]. Поэтому специально назначать НДА с профилактической целью пациентам с умеренным или относительно высоким кардиоваскулярным риском, для снижения дополнительной опасности, связанной с назначением НПВП, нецелесообразно. Если же больному требуется прием НДА в связи с перенесенным инфарктом или инсультом, то использование НПВП в этой ситуации противопоказано из-за крайне высокого кардиоваскулярного риска.

Следует помнить, что НПВП могут вступать с аспирином в негативное фармакологическое взаимодействие, что определяется их сродством к единой фармакологической «мишени» — ЦОГ-1 тромбоцитов [102—105]. Эта проблема четко обозначена для ряда н-НПВП (прежде всего ибупрофена), но не для с-НПВП: поскольку в терапевтических дозах они не блокируют ЦОГ-1, у него не может быть конкурентного антагонизма с НДА [97].

Исходя из этого, ряд экспертов считают, что в случае необходимости назначения НПВП больным, нуждающимся в приеме НДА, наиболее целесообразно использовать коксибы [160].

У лиц, нуждающихся в приеме НПВП и имеющих очень высокий риск ЖКТ-осложнений (наличие в анамнезе осложненных язв или сочетания таких факторов, как язвенный анамнез и прием НДА), с-НПВП необходимо комбинировать с ИПП. Такая комбинация считается более безопасной, чем комбинация н-НПВП и ИПП [50, 51]. Это подтверждают данные двух масштабных РКИ VENUS и PLUTO, в которых изучалась эффективность ИПП эзомепразола. В ходе этих работ 1469 больных, имеющих высокий риск ЖКТ-осложнений и не инфицированных H. pylori, в течение 6 мес принимали н-НПВП или коксибы в комбинации с эзомепразолом или плацебо. Согласно полученным данным, эзомепразол в дозе 20 и 40 мг в сутки эффективно предупреждал появление язв желудка и/или ДПК, при этом число пациентов, у которых развилось данное осложнение, было достоверно большим среди получавших н-НПВП + ИПП — суммарно 6,5%, чем среди получавших коксибы + ИПП — суммарно 2,7% [161].

Преимущество комбинации коксиба и ИПП в сравнении с коксибом без ИПП подтвердило следующее РКИ. Его участниками стали 441 пациент, у которых в анамнезе отмечались серьезные ЖКТ-кровотечения. В ходе клинического испытания больные в течение 12 мес получали целекоксиб 400 мг в сутки, или целекоксиб 400 мг в сутки в комбинации с эзомепразолом 20 мг. В итоге рецидив кровотечения возник у 8,9% больных, принимавших только целекоксиб, и ни у кого среди лиц, получавших комбинированную терапию (p<0,001) [162].

1. Основным методом профилактики является учет ФР и назначение более безопасных НПВП

2. Дополнительными методами профилактики осложнений со стороны верхних отделов ЖКТ является назначение ИПП

3. Не следует назначать НДА или другие антитромботические/антикоагулянтные средства для профилактики кардиоваскулярных осложнений, связанных с приемом НПВП у лиц, не имевших в анамнезе инфаркта миокарда или ишемического инсульта

4. Не существует эффективных медикаментозных методов нефро- и гепатопротекции для снижения риска связанных с НПВП осложнений

1. Целекоксиб имеет наименьший риск развития ЖКТ-кровотечений, язв, диспепсии и ЖДА, в том числе больных с ФР (1a)

2. Эторикоксиб снижает риск развития диспепсии и бессимптомных язв, но не ЖКТ-кровотечений (в том числе из дистальных отделов ЖКТ) (1a)

3. Ацеклофенак, мелоксикам и нимесулид реже вызывают диспепсию (1a) и бессимптомные язвы (2c). Риск развития ЖКТ-кровотечений при использовании мелоксикама 15 мг в сутки равен диклофенаку (1a). Риск развития ЖКТ-кровотечений при использовании ацеклофенака и нимесулида не изучен.

4. Напроксен и целекоксиб в меньшей степени способствуют дестабилизации АГ (1a)

5. Напроксен не повышает риск гибели от кардиоваскулярных причин (2a)

Примечание. В скобках — уровень доказательности по табл. 1 в части 1 рекомендаций.

Рациональная терапия НПВП должна строиться на основании учета приведенных выше ФР; при этом следует учитывать преимущества отдельных представителей этой лекарственной группы в отношении переносимости и безопасности, а также возможности медикаментозной профилактики.

Имеются три основных сценария применения НПВП.

— Низкая вероятность развития осложнений — отсутствие каких-либо ФР со стороны ЖКТ и SCORE=0. В этом случае можно использовать любые НПВП.

— Умеренная вероятность развития осложнений — наличие каких-либо «неглавных» ФР ЖКТ-осложнений и SCORE=1—4. В этом случае показано использование наиболее безопасных НПВП без какой-либо дополнительной профилактики, или других НПВП на фоне медикаментозной профилактики осложнений.

— Высокая вероятность осложнений — наличие «главных» ФР ЖКТ-осложнений и значения SCORE>5. В этой ситуации показано применение наиболее безопасных для ЖКТ или ССС препаратов, обязательно в сочетании с активной медикаментозной профилактикой.

Конечно, подходы к профилактике связанных с применением НПВП осложнений должны быть дифференцированными. Так, очень высокий риск кардиоваскулярных осложнений (наличие ИБС, перенесенный инфаркт миокарда или инсульт, ХСН>2 NYHA) следует рассматривать как противопоказание для использования любых НПВП. В этой ситуации обезболивающая терапия должна основываться на применении альтернативных анальгетиков, таких как комбинация парацетамола и опиоидов, локальное применение НПВП и ГК (последних в виде внутри- и околосуставных инъекций). Пациенты с умеренным риском, например, наличием диспепсии и уровнем SCORE 1—4, представляют широкое поле для выбора более «мягких» НПВП, имеющих здесь преимущество в сравнении с н-НПВП.

Ориентируясь на приведенные данные, может быть представлен алгоритм применения НПВП в зависимости от выраженности риска их развитие (табл. 2).