Сахарный диабет (СД) приобрел в последние десятилетия эпидемический характер распространения в популяции. По данным экспертов Всемирной организации здравоохранения к 2030 г. в мире прогнозируется увеличение числа больных с данной патологией до 552 млн человек, при этом более 90% из них составят больные СД 2-го типа [1]. В настоящее время еще большей распространенностью характеризуются ранние стадии нарушений углеводного обмена: предиабет нарушение толерантности к глюкозе и нарушенная гликемия натощак. Согласно данным Международной федерации диабета в России в 2011 г. число пациентов с СД достигло 12,5 млн, что составляет почти 10% популяции. Высокая распространенность СД и предиабета сочетается с высокой инвалидизацией и летальностью. Основной причиной летальности пациентов с нарушениями углеводного обмена являются сосудистые осложнения, в том числе инсульты и хроническая ишемия мозга [2].

СД — наиболее важный фактор риска развития ишемических инсультов (ИИ) и транзиторных ишемических атак. Относительный риск развития инсульта в 1,8—6 раз выше у больных СД 2-го типа по сравнению с лицами без СД. В исследовании MRFIT [3] риск смерти от инсульта среди пациентов с СД был в 2,8 раза выше чем у пациентов без СД, при этом риск смерти от ИИ был выше в 3,8 раза, от субарахноидального кровоизлияния — в 1,1 раза и от внутримозгового кровоизлияния — в 1,5 раза. СД является самостоятельным фактором риска развития нарушений мозгового кровообращения независимо от других факторов риска (артериальная гипертензия, гиперхолестеринемия). Отмечено, что у пациентов с СД хуже протекает процесс восстановления после инсульта [4]. Анализ связи СД с увеличением частоты постинсультной деменции показал, что причиной ее может быть характерное для СД поражение церебральных сосудов, что ухудшает восстановление после инсульта, а также обусловленный гипергликемией тканевой ацидоз, усиливающий повреждение нейронов [5]. Кроме этого, значимую роль в нейрореабилитационном процессе играет диабетическая полинейропатия и связанные с ней нарушения равновесия. Диабетическая полинейропатия, как одно из самых распространенных осложнений СД, наблюдается почти у половины больных, она препятствует адекватному восстановлению двигательных функций после инсульта и приводит к нарушению равновесия и падениям [6].

Частота инсульта и динамика смертности от него в Европе за последние годы были проанализированы Всемирной организацией здравоохранения. Результаты оказались парадоксальными: в странах Западной Европы отмечается тенденция к снижению этих показателей, в отличие от Восточно-Европейских стран, где смертность от инсульта растет [7].Показатели заболеваемости и смертности от инсульта в России среди больных трудоспособного возраста увеличились за последние 10 лет более чем на 30% [8]. В большинстве случаев после инсульта возникают двигательные расстройства (гемипарезы, монопарезы), которые определяют степень инвалидизации, утрату трудоспособности и нарушения бытовой активности [9]. Реабилитация больных после инсульта не исчерпывается мероприятиями по восстановлению только двигательных функций. Другие расстройства, обусловливающие необходимость проведения реабилитации, включают нарушения речи (различные афазии), сенсорные расстройства, дисфагию, зрительные нарушения и др. [10].

Афазия наблюдается более чем у трети больных, перенесших инсульт, локализующийся в левом полушарии, в 70% случаев сочетающаяся с парезом мышц языка, т. е. речевые нарушения имеют сложное патогенетическое происхождение, что требует комплексного подхода к реабилитации. Выделяют следующие виды афазий: моторная (нарушение произвольной собственной речи), сенсорная (нарушение понимания речи окружающих), амнестическая (речевые нарушения проявляются в забывании названия отдельных предметов), сенсомоторная (нарушены собственная речь и понимание речи окружающих), крайним выражением является тотальная афазия [11]. Кроме того, афазия обычно сопровождается расстройствами других, связанных с речью функций, — письма (аграфия) и чтения (алексия). Другой частый вид речевых нарушений после инсульта — дизартрия, для которой характерно нарушение правильной артикуляции звуков при сохранности «внутренней» речи, понимания речи окружающих, чтения и письма. Прогностически наиболее неблагоприятной в отношении восстановления речи является тотальная или грубая сенсомоторная афазия в острой стадии инсульта, особенно если выраженные нарушения сохраняются в течение 3—4 мес.

К основным принципам реабилитации больных, перенесших инсульт, следует отнести раннее начало восстановительных мероприятий с активизацией пациента, мультидисциплинарный подход, непрерывность, последовательность и преемственность на всех этапах ее проведения.Основным методом реабилитации больных с постинсультными речевыми нарушениями являются длительные и систематические психолого-педагогические коррекционные занятия (индивидуальные и коллективные), которые могут проводить нейродефектологи (логопеды-афазиологи) и нейропсихологи [12, 13]. Традиционно сложилось, что в России этим в основном занимаются логопеды. В Москве успешно работает Центр патологии речи и нейрореабилитации, в штате крупных больниц, реабилитационных центров, базовых районных поликлиник ведут прием логопеды-афазиологи.

Постинсультный период принято подразделять на 4 периода: острый (первые 3—4 нед); ранний восстановительный (первые 6 мес);поздний восстановительный (от 6 мес до 1 года) и резидуальный (более 1 года). Речевую реабилитацию необходимо начинать уже в остром периоде инсульта, как только позволит общее состояние больного и состояние его сознания [13]. В раннем восстановительном периоде в свою очередь можно выделить два временных интервала: до 3 мес, когда в основном происходит восстановление объема движений и силы в паретичных конечностях и заканчивается формирование постинсультной кисты, и от 3 до 6 мес, когда продолжается восстановление утраченных двигательных навыков. Восстановление речи, социальная и психическая реадаптация занимают более длительное время [11]. Занятия по восстановлению речи рекомендуется проводить на фоне приема ноотропных препаратов, оказывающих активирующее влияние на интегративные функции мозга: речь, память, внимание, способность к обучению. К медикаментозным средствам, доказавшим свою эффективность в нейрореабилитации, относят церебролизин, холина альфосцерат, мемантин и ноотропил [11, 14]. Учитывая, что в основе реабилитации лежит нейропластичность мозга, т. е. способность различных его структур вовлекаться в разные формы деятельности, под действием собственных нейротрофических факторов, более предпочтительными могут считаться препараты с доказанным нейротрофическим эффектом [11, 15]. Представителем данной группы является церебролизин — ноотропный пептидергический препарат с доказанной in vitro и in vivo нейрон-специфической нейротрофической активностью, аналогичной действию собственных нейротрофических факторов [11,15—17].

В процессе исследований было показано, что один из нейротрофических факторов — BDNF (brain-derived neurotrophic factor) — это важная сигнальная молекула, участвующая в регуляции нейрогенеза, роста и выживаемости нейронов в ЦНС [15, 18]. Особенно высокий уровень экспрессии BDNF во взрослом мозге был обнаружен в области гиппокампа и коры головного мозга [19]. BDNFиграет важную роль при ишемических и нейродегенеративных заболеваниях. Показано, что BDNF принимает участие в защитных механизмах нервной ткани при ишемическом повреждении, также есть данные о связи нарушении его секреции и развитии углеводных нарушений [20]. BDNFво многом определяет процессы восстановления после ИИ, травм или в результате нейродегенерации [21].Положительный терапевтический эффект церебролизина можно также связать с активацией продукции собственного BDNF у пациентов.

Однако отсутствуют исследования, учитывающие преморбидный статус нарушений углеводного обмена у пациентов с постинсультной афазией, его влияние на эффективность реабилитационных мероприятий в целом и при использовании различных ноотропных препаратов, хотя известно о широкой распространенности углеводных нарушений в популяции больных с инсультом и о неблагоприятном влиянии их на прогноз пациента. Все это делает актуальным изучение проблемы ранней комплексной реабилитации у пациентов с нарушениями углеводного обмена.

Цель настоящего открытого рандомизированного исследования — изучение динамики темпов восстановления речевых функций и концентрации BDNF у пациентов, перенесших ИИ в левом полушарии головного мозга, имеющих различные нарушения углеводного обмена (СД 2-го типа или предиабет) на фоне применения церебролизина.

В исследование были включены 60 больных, 31мужчина и 29 женщин в возрасте от 45 до 75 лет на момент развития первого ИИ (значение Ме — 63 года; интерквартильный размах — от 57 до 68 лет), поступивших на реабилитацию в стационарное отделение Центра патологии речи и нейрореабилитации.

Критериями включения пациентов в исследование были: пациенты перенесшие первый ИИ в бассейне левой средней мозговой артерии; диагноз ИИ верифицированный данными магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга, допускались наличия признаков хронической ишемии головного мозга, указания о возможном перенесении транзиторных ишемических атак; госпитализация в период от 1 месяца до 1 года после развития ИИ.

Критериями исключения пациентов из исследования явились: повторный ИИ; локализация очага в субдоминантном полушарии головного мозга; паренхиматозное илисубарахноидальное кровоизлияние; эпилептический синдром в анамнезе или в структуре настоящего заболевания; приверженность к алкоголизации; установленная гиперчувствительность к компонентам церебролизина.

Пациенты наблюдались на протяжении всего периода реабилитации неврологом, терапевтом, психиатром, эндокринологом. Всем пациентам, включенным в исследование, были выполнены обследования: антропометрические измерения (вес, рост, расчет индекса массы тела — ИМТ, измерение объема бедер, объема талии); ЭКГ в 12 стандартных отведениях; ЭЭГ по стандартной методике, для исключения эпилептических паттернов; дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий; МРТ головного мозга для верификации очагового поражения головного мозга, анализа топики и размеров постинсультных изменений, наличия признаков хронической ишемии; проведено исследование биохимических показателей крови (инсулин, с-пептид, BDNF) в начале курса лечения и по его завершении.

Пациентам, включенным в исследование, было выполнено двукратное нейропсихологическое обследование высших психических функций (ВПФ) с выделением форм афазий и проведением количественной оценки речи (КОР). Нейропсихологическое исследование состояния ВПФ проводилось по методу А.Р. Лурия в соответствии с представлениями о системной динамической локализации ВПФ с использованием принципа синдромного анализа [13, 22, 23]. Исследование включало в себя задания, направленные на оценку речи (экспрессивная, импрессивная), памяти (слухо-речевая, зрительная), праксиса (кинетический, кинестетический), гнозиса (слуховой, зрительный, тактильный), конструктивной деятельности, интеллектуальных функций. Для стандартизации нейропсихологических проб была использована «Карта нейропсихологического исследования больных с нарушениями ВПФ» [24]. Количественный анализ выраженности речевых нарушений проводился с использованием «Методики количественной оценки речи при афазии» [25], по которой проводилась балльная оценка экспрессивной речи (ответы в диалоге, называние предметов и действий, составление фраз и рассказов) и импрессивной речи (понимание вопросов диалога, понимание значений слов, обозначающих предметы и действия, понимание логико-грамматических конструкций, простых и сложных инструкций). За каждое задание пациенту начислялся определенный балл. По итогам суммирования баллов за выполнение всех заданий определялась степень выраженности речевого дефекта для каждого пациента: до 90 баллов — очень грубая степень выраженности афазии; от 90 до 130 баллов — грубая степень; от130 до 260 баллов — средняя степень; от 260 баллов и более — легкая степень.

Таким образом, в результате анализа нарушений различных видов речевой деятельности и проведения КОР мы имели возможность определить для каждого больного «речевой диагноз»: выявить преимущественную речевую симптоматику при смешанных речевых расстройствах, а также оценить степень выраженности речевого дефекта, а в конце исследования оценить динамику реабилитационного процесса.

Курс нейрореабилитационного лечения, включающий в себя комплексный, междисциплинарный подход, составлял 45 дней для каждого пациента. Все пациенты ежедневно получали базовую медикаментозную терапию для основных сердечно-сосудистых, эндокринных, неврологических заболеваний. Ежедневно проводились занятия лечебной физкультуры, массаж, физиопроцедуры, а также обязательные индивидуальные и групповые занятия с нейродефектологамии нейропсихологами.

В зависимости от наличия или отсутствия углеводных нарушений (критерии диагностики углеводных нарушений согласно алгоритму ассоциации эндокринологов РФ). Пациенты, включенные в исследование, составили две группы: с углеводными нарушениями (СД 2-го типа или предиабет) (30 пациентов) и без углеводных нарушений (30 пациентов) (табл. 1).

Далее пациенты каждой группы были рандомизированы методом конвертов в подгруппы: 1А (n=15) — пациенты с углеводными нарушениями и 1Б (n=15) — без углеводных нарушений — группы, в которых пациентам в комплекс нейрореабилитации был включен церебролизин, который вводился внутривенно по 20 мл на 100 мл физиологического раствора 5 дней в неделю на протяжении 4 нед.

В подгруппах 2А (n=15) — пациенты с углеводными нарушениями и 2Б (n=15) — без углеводных нарушений) церебролизин не применялся (контроль).

Исследование выполнено в соответствии с Хельсинкской декларацией (Эдинбург, Шотландия). От каждого пациента получено информированное согласие.

Статистическая обработка полученных результатов осуществлялась с применением пакета Microsoft Excel, а также при помощи программ Statistica 6.0. Распределения количественных данных, отличных от нормальных, описывались с указанием медианы (Ме) и интерквартильного размаха в виде 25 и 75% процентилей. Достоверность различий оценивалась по методу вариационной статистики с использованием критериев Манна—Уитни, Крускала—Уолиса и Данна для независимых выборок и критерия Уилкоксона для парных случаев непараметрических распределений. Различия считались достоверными при значениях p<0,05.

В результате первичного анализа нарушений речевой деятельности и проведения количественной оценки степени выраженности речевых расстройств пациенты распределились по тяжести нарушений: очень грубая выраженность афазии — 12 (20%) пациентов; грубая степень — 6 (10%) пациентов; средняя степень — 39 (65%) пациентов; легкая степень — 3 (5%) пациента. Согласно оценочным критериям [21] в конце цикла нейрореабилитации результаты КОР у каждого пациента соответствовали разным вариантам улучшения (рис. 1).

Отмеченная динамика восстановления речевых функций оценивалась следующим образом: выраженное улучшение соответствовало увеличению КОР более чем на 50 баллов; значительное улучшение — 30—45 баллов; улучшение — 15—30 баллов; умеренное улучшение — 0—14 баллов; без улучшения — 0 баллов.

Хорошее восстановление речевых функций отмеченов группе 1-й (добавление церебролизина к комплексной нейрореабилитационной терапии в течение 4 нед). Следует отметить, что число пациентов, у которых произошло «значительное», «выраженное» и просто «улучшение» в 1-й группе составило 24 пациента, а во 2-й группе только 20. В то же время «умеренное» улучшение или вообще отсутствие улучшения состояния после цикла нейрореабилитации в 1-й группе составило 6 больных, а во 2-й группе — 10 человек. При этом нужно отметить, что у всех пациентов, включенных в 1-ю группу, произошло улучшение, в то время как во 2-й группе был 1 пациент без улучшения речевых функций.

На рис. 2 представлена динамика восстановления речевых функций после цикла нейрореабилитационных мероприятий в зависимости от наличия или отсутствия нарушений углеводного обмена. Отмечено более значимое улучшение состояние речевых функций у пациентов в группах 1А и 1Б, в которых в комплексную терапию был включен церебролизин в дозе 20 мл на протяжении 4 нед.

В настоящем исследовании особенно важно было получение подтверждения эффективности терапии как у пациентов с нарушениями углеводного обмена, так и без таковых. Однако отмеченная положительная тенденция не достигла статистической значимости, что может быть связано как с непродолжительностью наблюдения, так и с некоторым субъективным характером методики КОР.

Увеличение длительности терапии и времени наблюдения за пациентами, возможно, позволят достичь достоверности полученных результатов, что подтверждается данными некоторых авторов [16, 17].

Оценка результатов реабилитационного процесса также проводилась в комплексе с биохимическими исследованиями, в том числе количественным определением концентрации BDNF. Результаты динамической оценки концентрации в крови BDNF в зависимости от применения церебролизина далее представлены в виде Ме (50%) и 25 и 75 процентилей.

Методом применения критерия Уилкоксона было показано, что терапия церебролизином оказывает достоверное влияние на увеличение концентрации в крови BDNF.Изменение концентрации BDNF в группе больных, получавших терапию церебролизином, составило 2,20 нг/мл (–1,75; 16,98; p<0,04). В то же время в контрольной группе увеличение концентрации BDNF по сравнению с исходным уровнем составило 0,04 нг/мл (–5,01; 3,55; p>0,05). Сравнение групп по критерию Манна—Уитни показало достоверную разницу между изменениями уровня BDNF (p<0,005) (табл. 2).

На основании полученных данных можно сделать вывод, что включение в терапию нейрореабилитационного периода церебролизина приводит к достоверному увеличению концентрации BDNF, что может способствовать увеличению восстановительного потенциала, как это было показано в недавних исследованиях [17, 18, 21].

При использовании критерия Уилкоксона для оценки достоверности изменений концентрации BDNF в группе 1Б было показано, что терапия церебролизином у пациентов без углеводных нарушений привела к значимому увеличению концентрации в крови BDNF, и это увеличение составило 5,40 нг/мл (–0,55; 24,45; p<0,028). В группах 1А, 2А и 2Б изменения концентрации BDNF по сравнению с исходным уровнем составили соответственно: –0,80 нг/мл (–2,20; 9,80; p>0,05), –0,12 нг/мл (–3,55; 4,60; p>0,05), 0,20 нг/мл (10,35; 2,57; p>0,05) (табл. 3). Сравнение между группами 1А, 1Б, 2А, 2Б с использованием критерия Крускала—Уоллиса выявило наличие достоверных различий между изменениями концентраций BDNFв данных группах (p<0,035).

В связи с этим было проведено множественное попарное сравнение с использованием критерия Данна (табл. 4). Из представленных в таблице данных видно, что изменения концентрации BDNF в группе 1Б имеет достоверное отличие от изменений концентрации BDNF в остальных группах. Соответственно на основании полученных данных можно сделать следующий вывод: добавление церебролизина в дозе 20 мл в течение 4 нед в схему ведения пациентов с постинсультной афазией в процессе нейрореабилитации достоверно повышает концентрацию BDNF в группе пациентов без углеводных нарушений. Возможное отсутвие достоверного влияния церебролизина на концентрацию BDNF в группе пациентов с углеводными нарушениями связано либо с недостаточным числом пациентов в исследовании, либо с подавляющим влиянием процессов инсулинорезистентности на секрецию BDNF [20]. Для уточнения характера взаимосвязи в данных условиях требуется проведения дальнейших исследований.

Возможность оценить эффективность любого терапевтического вмешательства в зависимости от пола пациента особенно важно, учитывая расхождения в имеющихся на сегодняшний день научных данных [26]. Был проведен анализ изменения концентрации BDNF в ходе исследования в 1-й и 2-й группах в зависимости от гендерной принадлежности. В обеих группах изменения концентрации BDNF при использовании критерия Уилкоксона носили недостоверных характер (p>0,05). Сравнение между данными подгруппами с использованием критерия Крускала—Уоллиса не показало достоверных различий в изменении концентрации BDNF (p>0,07). Однако стоит заметить, что у мужчин и женщин в 1-й группе изменения концентрации BDNF соответственно составляло 6,65 (–1,85; 17,325) и 1,70 нг/мл (–1,45; 8,70), что как минимум на порядок больше, чем у мужчин и женщин во 2-й группе (–0,12 (–4,80; 2,80) и –0,2 нг/мл (–5,12; 4,15) соответственно. Эти данные позволяют предположить наличие влияния церебролизина на увеличение концентрации BDNF независимо от гендерной принадлежности.

Таким образом, можно сделать вывод о клинической эффективности применения церебролизина (внутривенно в дозе по 20 мл 5 дней в неделю на протяжении 4 нед) в дополнение к стандартному курсу нейрореабилитационных мероприятий у пациентов с постинсультной афазией разной степени выраженности. Наиболее эффективнойданная терапия оказалась у больных с очень грубыми и грубыми речевыми нарушениями, о чем свидетельствовало максимально возможное улучшение состояния речи за первый курс нейрореабилитационных мероприятий, особенно в подгруппе пациентов без углеводных нарушений, что было дополнительно подтверждено достоверным увеличением концентрации BDNF.

Полученные результаты свидетельствуют об улучшении прогноза реабилитации пациентов с постинсультной афазией разной степени выраженности на фоне включения в комплексную терапию церебролизина.