Физиологические процессы в живых системах подвержены ритмическим колебаниям, называемым биологическими ритмами. Среди их большого разнообразия в поддержании здоровья и нормального функционирования организма особое значение имеют циркадианные ритмы с периодом колебания функций около 24 ч. Эволюционно сформировавшаяся синхронизация циркадианных ритмов как показатель внутреннего и внешнего синергизма свидетельствует о состоянии здоровья [1, 2]. При рассогласовании циркадианных ритмов возникает десинхроноз — патология суточных ритмов, проявляющаяся увеличением (уменьшением) их амплитуды, инверсией акрофаз, изменением длительности периодов [2]. Внезапная смерть, а также манифестация таких заболеваний, как инфаркт миокарда, инсульт, и др., тесно ассоциирована с определенными периодами суток [3]. Суточные ритмы биохимических процессов и физиологических функций согласованы во времени, или синхронны. Так, число сердечных сокращений (ЧСС) и частота дыхания соотносятся как 4:1 (72:18—80:20), что обеспечивает оптимальное снабжение тканей кислородом и согласуется с ритмами обмена веществ. Существует несколько теорий о природе эндогенных факторов. В 1976 г. была предложена гипотеза, согласно которой в структуре ДНК есть участок — «хронон», — контролирующий биоритмы. Согласно же мультиосцилляторной модели биоритмов, в организме существует множество водителей ритма — пейсмейкеров [2, 4].

К внешним факторам общей синхронизации относятся геофизические: фотопериоды (день—ночь), колебания геомагнитного поля Земли, изменения температуры среды и др. Для современного человека большое значение имеет изменение филогенетически сложившегося стереотипа под влиянием социальных факторов. В процессе эволюции выработались сложные механизмы нервной и гуморальной регуляции биоритмов, их оптимальной синхронизации, среди которых наиболее изучены механизмы регуляции циркадианных биологических ритмов. Запуск циркадианных колебаний и их взаимосвязь осуществляется деятельностью центрального нервного механизма, выполняющего пейсмейкерную функцию, которая реализуется посредством гуморального звена регуляции [2, 5]. Свет является основным фактором, определяющим деятельность супрахиазматических ядер (СХЯ) гипоталамуса как биологических часов. Информация о световом режиме поступает в СХЯ от сетчатки глаза, они также получают сигналы от других отделов мозга (афферентные входы) и посылают импульсы к различным мозговым структурам (эфферентные входы). Через эфферентные пути СХЯ участвуют в регуляции ритмической деятельности эндокринной системы, кровообращения, пищевого поведения и других функций. Другой структурой, важной для ритмической организации функций, является эпифиз — нейроэндокринный трансдуктор, передающий информацию об освещенности среды от нервной системы к эндокринной. В клетках эпифиза синтезируется биологически активное вещество — мелатонин [6].

Существуют различные способы выявления биоритмологической индивидуальности: измерения температуры тела, артериального давления (АД), ЧСС, дыхания, цикла сон—бодрствование, уровня обмена веществ в течение суток; определение уровня мелатонина в крови или его метаболитов в слюне или моче [7]. Распространенность нарушений сна и бодрствования у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) весьма высока. Диссомнии встречаются у 40—83% пациентов, проходящих лечение в условиях неврологического стационара [8, 9]. В датском когортном популяционном исследовании, посвященном изучению заболеваемости у 20 432 мужчин и женщин в возрасте 20—65 лет на протяжении 12 лет, была показана высокая частота ССЗ у лиц, имеющих недостаточные продолжительность и качество сна [10]. В австралийском исследовании среди 218 155 человек в возрасте 45 лет и старше было выявлено, что продолжительность сна менее 6 ч и более 9 ч сопряжена с высоким риском развития сахарного диабета, инсульта, артериальной гипертензии (АГ) и ишемической болезни сердца (ИБС) [11]. Проспективное когортное исследование, в котором участвовали 1986 человек в возрасте 55—69 лет, показало, что ишемический инсульт (ИИ) чаще развивается у пациентов с нарушениями ночного сна, а инфаркт миокарда сопряжен с повышенной дневной сонливостью [12].

Большую клиническую и прогностическую значимость среди расстройств сна при ССЗ имеет синдром обструктивных апноэ во сне [13—15]. У таких больных чаще возникают инсульты, ИБС, АГ [8, 16—18]. Повторяющаяся гипоксемия в ночное время, вероятно, провоцирует развитие фибрилляции предсердий, воспалительные изменения в эндотелии сосудов, что может способствовать тромбообразованию. У больных, страдающих апноэ во сне, чаще, чем в контрольной группе, отмечаются повышение ST-сегмента ЭКГ в ночное время, аритмия, что связывают с повышением симпатического тонуса, фрагментацией сна и ночной гипоксемией [16,19]. После перенесенного инсульта нередко отмечаются инсомния, дневная сонливость, повышенная утомляемость, нарушения в фазе сна с быстрыми движениями глаз и синдром периодических движений конечностями во сне, расстройство дыхания во сне [20—22].

Для выявления нарушений сна применяются полуколичественные опросники, полисомнография [23]. Нарушения суточной динамики АД и сердечного ритма можно выявить с помощью суточного мониторирования АД и холтеровского мониторирования ЭКГ [4, 24]. Последнее позволяет оценить циркадианный индекс (ЦИ), являющийся информативным показателем для оценки циркадианных колебаний сердечного ритма. Индекс ЧСС рассчитывается как отношение средней дневной ЧСС в минуту по отношению к средней ночной ЧСС. Средние величины ЦИ в норме колеблются от 1,24 до 1,44 (1,32±0,08). В основе ригидности циркадианного ритма (снижение ЦИ <1,2) лежит тотальная вегетопатия с нарушением регуляции ритма сердца, вплоть до развития феномена «денервированного» сердца. Увеличение Ц.И. выше 1,5 связано с повышенной чувствительностью сердечного ритма к симпатической стимуляции [3, 24, 25]. Имеются сведения о генетической детерминированности биоритмов [26, 27]. Исследования на мышах показали, что мутация гена Per 2, отвечающего за регуляцию циркадианного ритма АД и сердечного ритма, приводит к статистически значимому снижению АД и ЧСС и укорочению циркадианного цикла [24]. Эти данные могут указывать на взаимосвязь циркадианной системы и сердечно-сосудистой регуляции.

Представляет интерес изучение циркадианных ритмов у больных ССЗ. При сравнительном анализе возрастных особенностей вегетативного контроля деятельности сердечно-сосудистой системы было показано, что у пожилых людей нарушается циркадианная регуляция АД и ЧСС [4]. Имеются сведения о том, что хронобиологические расстройства выявляют у больных АГ [28—30], сахарным диабетом [31], ИБС [32, 33], деменцией [34, 35]. Имеются данные о существовании хронобиологических закономерностей в развитии инсульта и инфаркта миокарда. Известно, что ИИ чаще развивается в ранние утренние часы [19, 36], что может быть связано с повышением активности свертывающей системы крови в это время [37], а также нарушением суточной регуляции АД и сердечного ритма [38, 39]. При суточном мониторировании АД у больных, перенесших инсульт, наиболее характерными изменениями являются парадоксальное повышение АД ночью (night-peakers), недостаточное снижение АД ночью (non-dippers) или избыточное снижение АД в ночное время (over-dippers) [40, 41]. Анализ суточного сердечного ритма у больных с инсультом позволяет обнаружить феномен ригидного ЦИ, что указывает на нарушения вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы с высоким риском развития сердечных аритмий и внезапной смерти [32]. Циркадианные ритмы обладают высокой чувствительностью к различным видам внешних воздействий, а их нарушения могут быть первыми симптомами расстройств функционирования организма [42, 43].

Большой интерес представляет изучение хронотропной активности мелатонина — ведущего биохимического маркера циркадианного ритма. На существование такой активности указывают четкая циркадианная ритмика его выработки в эпифизе и подавление его секреции на свету. Мелатонин (N-ацетил-5-метокситриптамин) действует на циркадианные системы через MT1— и MT2-мелатониновые рецепторы, расположенные в СХЯ гипоталамуса [44—46]. Мелатонин участвует в синхронизации внутреннего биоритма циркадианных часов к циклу день—ночь, передавая сигнальную информацию о суточном цикле циркадианному водителю ритма [47]. Доказана роль мелатонина в регуляции суточных колебаний А.Д. Он обладает противовоспалительной и антиоксидантной, а также возможной эпигенетической активностью [9]. Циркадианная амплитуда концентрации мелатонина в крови и слюне, составляющая 200—300% мезора (среднесуточный уровень показателя) в зрелом возрасте, заметно снижается после 50 лет и становится едва различимой после 80 лет [4]. C возрастом количество рецепторов (MEL1-A, MEL1-B, MEL1-C) к мелатонину в органах и тканях (эндотелий, сердце, головной мозг, почки, сетчатка и др.) снижается [12, 13, 31, 48]. Показана эффективность мелатонина для нормализации сна и циркадианных ритмов у больных с инсомнией, острым инсультом, депрессивными расстройствами и др. [30, 44]. Хронотропная или ритморганизующая активность мелатонина определяет имеющиеся два основных показания для его применения — нарушения сна и десинхронозы.

Изучение колебательных процессов различной периодичности на уровне клетки, функционального элемента, органа, функциональной системы и целостного организма позволяют получить информацию, выходящую за пределы интересов биоритмологии, и которая может быть использована для решения ряда теоретических вопросов и прикладных задач. Например, изучение биоритмов как индикатора развития патологии позволяет рассматривать заболевание как случай нескомпенсированных отклонений от нормы. Несмотря на большой объем сведений в области биоритмологии, полной систематизации имеющихся данных с целью их практического использования не проведено, в подавляющем большинстве случаев работы носят описательный характер. Анализ имеющихся данных свидетельствует о высокой научно-практической актуальности дальнейшего изучения хронобиологических расстройств у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, что позволяет выявить патогенетическую взаимосвязь коморбидности расстройств и обосновать комплексный подход к терапии.

Цель исследования — изучение особенностей нарушений сна и циркадианных ритмов у пациентов с ССЗ с учетом уровня секреции мелатонина и оптимизация комплексного подхода к их лечению.

В исследование были включены 226 пациентов с ССЗ. Первые две группы составили больные с ЦВЗ (n=121): 78 больных дисциркуляторной энцефалопатией 2 ст. (1-я группа) и 43 пациента, перенесших ИИ (2-я группа). Критериями постановки диагноза ЦВЗ являлись наличие объективных признаков поражения головного мозга, их связь с сердечно-сосудистыми факторами риска, отсутствие других причин развития неврологической симптоматики, подтверждение диагноза данными нейровизуализации (КТ или МРТ головного мозга). В 3-ю группу были включены 23 больных, перенесшие инфаркт миокарда без ЦВЗ, в 4-ю — 41 больной с хронической ИБС без ЦВЗ, в 5-ю — 41 больной АГ без ЦВЗ (табл. 1). Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании.

Все пациенты, включенные в исследование, получали базовую терапию в соответствии со стандартами Минздрава России. Пациентам с выявленными нарушениями сна и циркадианных ритмов (63,3% — 143 пациента) в составе комплексной терапии назначали препарат мелатонина (мелаксен) в дозе 3 мг в сутки за 30—40 мин до сна в течение 3 мес.

Все пациенты были повторно осмотрены неврологом и кардиологом, кроме того, больным проводили суточное мониторирование АД и ЧСС с определением Ц.И. Оценку нарушений сна проводили с использованием анкеты скрининга синдрома апноэ во сне, анкеты балльной оценки субъективных характеристик сна [9], шкалы сонливости Эпворта. У 123 пациентов, 56 мужчин и 67 женщин, средний возраст которых составил 63,5±4,6 года, было проведено определение концентрации 6-сульфатоксимелатонина (6-СОМТ) в суточной моче методом конкурентного иммуноферментного анализа с использованием захватывающих антител до и после лечения. В качестве контрольных значений использовались нормативные данные концентрации 6-СОМТ в суточной моче у 30 сопоставимых по возрасту здоровых [47, 49]. Наличие нарушений циркадианных ритмов оценивали по следующим признакам: нарушение цикла «сон—бодрствование»; суточной регуляции АД по данным мониторирования (night-peaker, non-dipper, over-dipper); суточного ритма сердца по значению Ц.И. За нормативные параметры ЦИ принимались значения 1,32±0,08 (1,24—1,44) [17, 42]. Для определения выраженности неврологического дефицита использовали шкалу инсульта Национального института здоровья (NIHSS). Состояние когнитивных функций оценивали по краткой шкале оценки психического статуса (КШОПС). Обследование проводили до начала терапии, через 1, 2 и 3 мес. Общая длительность наблюдения составила 3 мес.

Результаты исследований заносились в индивидуальную регистрационную карту пациента и подвергались статистической обработке с использованием стандартных функций программы Microsoft Excel и пакета программ Statistica 7.0. Достоверность различий средних величин определяли с помощью параметрического метода (t-тест Стьюдента). Для выявления взаимосвязи двух признаков применялся непараметрический корреляционный анализ по Спирмену. Различия считались статистически значимыми при p<0,05.

Средний возраст пациентов, включенных в исследование, составил 64,7±7,1 года, таким образом, в целом имело место (74%) преобладание лиц старшей возрастной группы. Пациенты 3-й группы были достоверно (p<0,05) старше пациентов 1-й, 2-й и 5-й групп (см. табл. 1). Среди всех обследованных пациентов нарушения сна были выявлены у 63,3% (143) пациентов, при этом во 2-й группе расстройства сна выявлялись достоверно (p<0,05) чаще — у 76,7%, (33) пациентов по сравнению с пациентами других групп (соответственно: 1-я группа — 69,2%, n=54; 3-я группа — 52,2%, n=12; 4-я группа — 43,9%, n=18 и 5-я группа — 63,4%, n=26). Нарушения сна чаще наблюдались у пациентов старше 65 лет, однако, несмотря на преобладание пожилых пациентов в 3-й группе, (70,7±7,6 года) эти расстройства чаще выявлялись у пациентов 1-й, 2-й и 5-й групп.

Нарушения сна были выявлены у большинства больных с ЦВЗ (у 71,9% пациентов 1-й и 2-й групп). Синдром апноэ во сне статистически значимо чаще выявлялся у пациентов 2-й и 3-й групп (p<0,05); в этих же группах отмечена наиболее выраженная дневная сонливость (табл. 2).

Когнитивные расстройства в виде деменции легкой и умеренной степени выраженности статистически значимо чаще были выявлены у пациентов 2-й (46,5%) и 1-й (34,6%; р<0,05) групп. Среди пациентов 3-й группы превалировали пациенты с додементными нарушениями (43,5%), что, вероятно, связано с преобладанием лиц старшей возрастной группы (средний возраст — 70,7±7,6 года; p<0,05; табл. 3).

Среди больных 1-й, 2-й и 3-й групп наиболее часто встречались пациенты со сниженным ЦИ (<1,2) по данным холтеровского мониторирования ЭКГ (у 17,9, 18,6 и 21,7% соответственно). Среди пациентов 4-й группы преобладали over-dipper (17,1%), а среди больных 5-й группы — non-dipper (21,0%). Выявлено, что нарушения суточной регуляции АД достоверно (p<0,05) чаще встречались у пациентов 2-й и 5-й групп наблюдения (у 44,3 и 40,5% соответственно) (табл. 4).

Результаты исследования продемонстрировали снижение уровня мелатонина у большинства пациентов с выявленными нарушениями сна и циркадианных ритмов. Содержание 6-СОМТ в суточной моче различалось у пациентов 1-й и 2-й групп: у больных 1-й группы оно было статистически значимо ниже (p<0,05). Обнаружена сильная обратная корреляционная связь между возрастом и уровнем 6-СОМТ в моче, что указывает на снижение продукции мелатонина с возрастом (r=–0,54; p<0,01). Выявлена корреляционная связь между уровнем 6-СОМТ и наличием неврологического дефицита по шкале NIHSS (r=0,27; p=0,024). Установлена связь между уровнем 6-СОМТ и наличием когнитивного дефицита (r=0,39; p=0,027), что может указывать на связь между уровнем гормона и состоянием стратегически важных для когнитивных функций отделов головного мозга. Выявлена корреляционная зависимость между уровнем 6-СОМТ и показателями шкалы сонливости Эпворта (r=0,44; p=0,042). Кроме того, обнаружена зависимость между уровнем 6-СОМТ, ЦИ и нарушением суточного ритма регуляции АД (r=0,52; p=0,018).

Анализ концентрации 6-СОМТ в суточной моче у наблюдавшихся пациентов на фоне комплексной терапии с применением мелатонина выявил статистически значимое повышение уровня концентрации 6-СОМТ в суточной моче во всех группах пациентов к концу 3-месячного периода наблюдения (p<0,05; табл. 5). Концентрация 6-СОМТ в суточной моче у здоровых (n=30), сопоставимых по возрасту (62,4±4,8 года), составила 26,8±11,6 нг/мл.

При оценке нарушений сна на фоне комплексной терапии с применением мелатонина оказалось, что через 1 мес после начала терапии у больных с нарушенными циркадианными ритмами наблюдалась положительная динамика в виде улучшения субъективных характеристик сна и уменьшения дневной сонливости. К концу 3-месячного курса лечения эти изменения достигали степени статистической значимости (p<0,05; табл. 6).

Нормализация циркадианного профиля ритма сердца — ЦИ (до 1,32±0,08) к концу 3-го месяца лечения отмечалась у пациентов 2-й (1,35±0,07; p<0,05) и 5-й (1,34±0,08; p<0,05) групп. У пациентов остальных групп статистически значимых различий до и после лечения по этому показателю не обнаружено. По завершении 3-месячного курса терапии число пациентов с нормальным циркадианным профилем ритма сердца увеличилось на 8,5%. Наибольший прирост отмечался в 1-й и 5-й группах (14,1 и 9,8% соответственно) (табл. 7).

Число пациентов без нарушения суточного профиля АД по завершении курса терапии возросло на 11,7%; наибольший прирост числа таких больных наблюдался также в 1-й и 5-й группах (табл. 8).

Проведенное исследование продемонстрировало высокую частоту нарушений сна и циркадианных ритмов у пациентов, страдающих ЦВБ, что согласуется с данными литературы [8, 49, 50]. Сравнительный анализ нарушений сна у пациентов с ССЗ показал, что у больных ЦВЗ в целом расстройства сна выявляются в 71,9% случаев; причем среди пациентов, перенесших ИИ, подобные изменения встречались чаще (76,7%), чем среди пациентов без инсульта в анамнезе. Это может указывать на более глубокие нарушения адаптационных механизмов, регулируемых неспецифическими системами мозга, что приводит к нарушениям симпатического и парасимпатического звеньев вегетативного статуса. Можно предположить, что дисфункция СХЯ гипоталамуса и связанных с ними эпифиза и стриатума может приводить к нарушению суточной регуляции ритмов. У пациентов с ССЗ выявлено снижение уровня 6-СОМТ, чаще — у пациентов, перенесших ИИ, что согласуется с результатами других исследований [49, 50]. Наличие когнитивных нарушений, диссомнии и хронобиологических расстройств (суточной регуляции сердечного ритма и АД) было связано с низким содержанием 6-СОМТ в суточной моче у обследованных пациентов. У больных, перенесших инфаркт миокарда, также выявлялись диссомнические расстройства, что может указывать на роль кардиоцеребральных взаимодействий в регуляции механизмов сна. Особенности этих патофизиологических механизмов требуют дальнейшего изучения [18]. Выявлена наибольшая частота апноэ во сне у пациентов 2-й и 3-й групп с достоверной положительной динамикой после комплексной терапии с включением мелатонина.

Была прослежена тесная положительная связь между нарушением циркадианного ритма и перенесенным ИИ (r=0,39; p=0,013), что позволяет высказать предположение о том, что нарушение циркадианного ритма можно рассматривать как прогностический фактор риска развития инсульта у больных ССЗ. На фоне комплексной терапии с применением мелатонина было выявлено достоверное повышение концентрации 6-СОМТ в суточной моче во всех группах пациентов к концу 3-месячного периода наблюдения, что было ассоциировано с положительной динамикой состояния больных.

Нейромедиаторные нарушения, возникающие у пациентов с ЦВЗ, в частности перенесших ИИ, влияют на согласованность отношений СХЯ с мозговыми структурами и циркадианными осцилляторами периферических тканей. Патологические изменения циркадианной ритмики оказывают влияние на нарушения сна, эмоциональные и когнитивные расстройства. Включение мелаксена, назначаемого по 3 мг в сутки в комплексную терапию пациентов с ССЗ патогенетически обосновано и эффективно. Комплексная терапия пациентов с ЦВЗ, проводимая с учетом хронобиологических расстройств, позволяет устранить неблагоприятное влияние нарушений сна и циркадианных ритмов на регуляцию сердечно-сосудистой системы и повысить эффективность проводимой терапии.