Термином острый коронарный синдром (ОКС) обозначают нестабильную стенокардию и инфаркт миокарда (ИМ) с подъемом сегмента ST или без на электрокардиограмме (ЭКГ.— это жизнеугрожающие состояния, до сих пор являющиеся причиной половины всех случаев смерти от сердечно-сосудистых заболеваний во всем мире. Нестабильная стенокардия и/или ИМ без подъема сегмента на ЭКГ составляют около 80% от всего числа ОКС. Оставшиеся 20% приходятся на долю ИМ с подъемом сегмента ST на ЭКГ, и приблизительно треть из этих больных умирают в течение первых 24 ч от появления ишемии миокарда [1]. Причиной подавляющего большинства случаев ОКС является атеросклероз, характеризующийся эндотелиальной дисфункцией, гиперплазией интимы, воспалением, пролиферацией гладкомышечных волокон и отложением липидов в сосудистой стенке с образованием атеросклеротической бляшки. Непосредственной причиной острой ишемии миокарда является разрыв и тромбоз так называемой уязвимой атеросклеротической бляшки в присутствии лейкоцитов, которые производят факторы, вызывающие деградацию внеклеточного матрикса и апоптоз фиброзного покрытия бляшки [2].
В литературе имеются данные [3—5] о связи между депрессией и сердечно-сосудистыми осложнениями ОКС. В исследовании INTERHEART, проведенном в 52 странах мира с целью выявления факторов риска ишемической болезни сердца, было установлено, что психосоциальные факторы, включая стресс, тревогу и депрессию, являются такими же важными предикторами риска развития ИМ как гипертоническая болезнь и абдоминальное ожирение [3—5]. Современные исследователи [6, 7] выделяют несколько потенциальных физиологических механизмов, связывающих депрессию и неблагоприятные исходы ОКС, — повышенный уровень катехоламинов в крови, нарушение сердечного ритма, эндотелиальная дисфункция, воспаление и гиперагрегация тромбоцитов. Однако точные механизмы, посредством которых тревожно-депрессивные расстройства (ТДР) могут влиять на прогноз при ишемической болезни сердца (ИБС), до сих пор полностью не изучены [5, 7, 8].
В 2009 г. в терапевтическую практику был введен новый антидепрессант — вальдоксан (агомелатин). Как полагают, механизм действия этого антидепрессанта является уникальным и связан с повышением активности синхронизаторов функций цикла день — ночь, восстанавливающих и стабилизирующих циркадианные ритмы. Основные фармакологические эффекты агомелатина определяются тем, что препарат является прежде всего лигандом мелатониновых рецепторов со свойством агониста к MT1/MT2-рецепторам (в первую очередь в супрахиазматическом ядре гипоталамуса). Фармакологические свойства агомелатина также обусловлены антагонизмом препарата с серотонинергическими 5-HT2С-рецепторами, при этом он усиливает высвобождение дофамина и норадреналина и не влияет на концентрацию внеклеточного серотонина [9, 10]. В неврологической, онкологической и психиатрической практике вальдоксан зарекомендовал себя как высокоэффективный препарат для терапии ТДР с различной сопутствующей соматической патологией. Его дополнительными преимуществами являются быстрое улучшение настроения, возвращение социальной активности, отсутствие седативного эффекта и хорошая переносимость [11—17]. Недавно опубликованны результаты [18] российской обсервационной мультицентровой программы ПУЛЬС, которые подтвердили высокую терапевтическую эффективность и переносимость вальдоксана в стандартных дозах при лечении легких и умеренных депрессивных расстройств в кардиологической практике.
Цель настоящего исследования — изучение динамики показателей системы гемостаза у больных ОКС в сочетании с ТДР на фоне терапии вальдоксаном.
Материал и методы
Обследовали 196 пациентов, 106 мужчин и 90 женщин, в первые 24 ч после развития ОКС. Их средний возраст был 64,2±0,8 года.
Критериями включения в исследование являлись: ОКС у пациентов обоего пола в возрасте от 35 до 75 лет в первые 24 ч поступления в стационар от начала заболевания, не принимавшие до госпитализации антиагреганты и антикоагулянты, и подписавшие информированное согласие. Диагноз ОКС, а в дальнейшем нестабильной стенокардии или острого инфаркта миокарда (ОИМ) устанавливался согласно рекомендациям Всероссийского научного общества кардиологов [19]. Критерии исключения были следующие: сопутствующий сахарный диабет, возраст пациентов младше 35 лет и старше 75 лет, беременность, тяжелая сопутствующая патология (почечная недостаточность, последствия инсульта), сердечная недостаточность III стадии, кардиогенный шок при поступлении в стационар, отсутствие информированного согласия.
Группу контроля составили 54 здоровых, 28 мужчин и 26 женщин, средний возраст которых был 59,6±1,4 года.
В первые 72 ч после перевода из реанимационной палаты пациенты были обследованы с помощью теста Спилбергера—Ханина на наличие тревоги, госпитальной шкалы тревоги и депрессии (the Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS) и опросника Бека (Beck Depression Inventory, BDI). При этом низкая тревожность по шкале Спилбергера—Ханина считалась при оценке ≤45 баллов, умеренно-повышенная — 46—56 баллов, высокая — более 56 баллов [20, 21]. По шкале HADS выделяли следующие результаты: 0—7 баллов — норма; 8—10 баллов — субклинически выраженная тревога/депрессия; ≥11 баллов — клинически выраженная тревога/депрессия [20, 21]. Для оценки степени тяжести депрессивного состояния по BDI учитывали следующие градации: 0—9 баллов — отсутствие депрессии; 10—15 баллов — легкая депрессия (субдепрессия), 16—19 баллов — умеренная депрессия; 20—29 баллов — выраженная депрессия (средней тяжести); ≥30 баллов — тяжелая депрессия [20, 21].
ТДР были выявлены у 108 (55%) человек; соответственно у 88 (45%) пациентов расстройств аффективного спектра выявлено не было.
В итоге 50 (46%) больным ОКС и сопутствующими аффективными нарушениями высокого уровня был назначен вальдоксан в дозе 25 мг в сутки с момента обнаружения.
Были сформированы три группы пациентов: 1-я — больные ОКС без ТДР, 2-я — больные ОКС с ТДР, которым не назначался вальдоксан, и 3-я — пациенты с ОКС и ТДР, которым вальдоксан бел назначен. Различий между группами по клинико-анамнестическим характеристикам не было (табл. 1 и 2).
Исследование системы гемостаза проводилось в первые 24 ч после госпитализации пациентов и на 10-е сутки перед выпиской из стационара. На анализаторе STA-COMPACT (Швейцария) исследовались следующие показатели плазменного гемостаза: содержание фибриногена, уровень Д-димера, растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК), антитромбина III. На агрегометре «LA230−2 БИОЛА» (Россия) изучались показатели сосудисто-тромбоцитарного гемостаза: агрегация тромбоцитов, спонтанная и индуцированная — аденозиндифосфатом (АДФ) в дозах 0,1 мкМ и 5 мкМ и адреналином в дозе 10 мкг/мл, определялась концентрация фактора Виллебранда (ФВ) [22].
В контрольной группе также было проведено тестирование для выявления ТДР и однократное исследование показателей системы гемостаза.
При статистической обработке материала производили определение медианы (Ме) и интерквартильного размаха в виде 25-го и 75-го процентилей (С
Результаты
Гипертоническая болезнь III стадии была выявлена у 182 (92,3%) пациентов, каждый 2-й обследованный перенес ранее ИМ — 112 (57,1%) больных, 18 (9,2%) имели постоянную форму фибрилляции предсердий, 26 (13,3%) — пароксизмальную форму мерцательной аритмии. Длительность ИБС составила в среднем 6,5±0,6 года, длительность гипертонической болезни — 10,3±0,8 года. Признаки сердечной недостаточности до поступления в стационар выявлены у 90 (45,9%) пациентов. ОКС с подъемом сегмента ST на ЭКГ при поступлении диагностирован у 88 (44,9%) пациентов, причем в связи с поздним обращением за медицинской помощью (в среднем 8,4±0,7 ч от начала заболевания) тромболитическая терапия в нашем исследовании не проводилась. Диагноз острого инфаркта миокарда был верифицирован у 111 (56,6%) больных, при этом ИМ с зубцом Q диагностирован у 62 (31,6%), нестабильная стенокардия установлена у 85 (43,4%) обследованных.
Из табл. 1 видно, что при исследовании аффективной симптоматики у больных ОКС в первые 72 ч госпитализации по шкале Спилбергера—Ханина низкий уровень тревоги обнаружен у 13 (6,6%) больных, умеренный — у 38 (19,4%), высокий — у 145 (74,0%). По шкале HADS низкий уровень тревоги был выявлен у 19 (9,7%) обследованных, субклинический — у 76 (38,8%), клинически выраженный — у 101 (51,5%). Низкий уровень депрессии по шкале HADS выявлен у 32 (16,3%) больных, субклинический у 76 (38,8%), клинически выраженный у 88 (44,9%). По шкале BDI депрессия отсутствовала у 27 (13,8%) пациентов, субдепрессия выявлена у 52 (26,5%), умеренная депрессия обнаружена у 65 (33,2%), депрессия средней тяжести установлена у 51 (26,0%) и у 1 (0,5%) больного выявлена тяжелая депрессия.
При исследовании показателей коагуляционного гемостаза (табл. 3) у больных ОКС на всех этапах обследования установлена гиперфибриногенемия, причем в обеих группах пациентов с ТДР уровень фибриногена в 1-е сутки госпитализации превышал показатели больных без аффективных нарушений. На протяжении исследования обращает внимание высокий уровень РФМК, который в 1-е сутки госпитализации, как и в случае с фибриногеном, повышен в обеих группах пациентов с сопутствующими ТДР в сравнении с больными без аффективных нарушений. Значения антитромбина III у больных ОКС без ТДР не отличаются от показателей контроля на всех этапах обследования, тогда как в обеих группах пациентов с аффективными нарушениями в 1-е сутки госпитализации его уровень значимо ниже, чем в контрольной группе. К выписке из стационара в обеих группах пациентов с ТДР уровень антитромбина III не отличается от данных контроля. Значения Д-димера превышали показатели контроля у всех больных ОКС, однако у пациентов с сопутствующими ТДР, не принимавших вальдоксан, он был значительно выше, чем в группе без аффективных нарушений как в 1-е сутки госпитализации, так и при выписке пациентов на 10-е сутки. В группе больных ОКС и ТДР на фоне терапии вальдоксаном уровень Д-димера на 10-е сутки обследования приближается к показателям пациентов с ОКС без ТДР.
При исследовании показателей сосудисто-тромбоцитарного гемостаза (табл. 4) обращают внимание высокие значения спонтанной агрегации тромбоцитов (САТ) в обеих группах больных ОКС и ТДР в 1-е сутки госпитализации, сохраняющиеся повышенными до выписки пациентов на 10-е сутки. Кроме того, у всех больных ОКС значения агрегации тромбоцитов (АТ), стимулированной АДФ, в дозе 0,1 мкМ, в 1-е сутки госпитализации были достаточно высоки и не отличались от контрольного уровня. Только у больных ОКС и ТДР на фоне терапии антидепрессантом происходило значимое снижение значений АТ, стимулированной АДФ, в дозе 0,1 мкМ, на 10-е сутки наблюдения. В 1-е сутки госпитализации у всех больных ОКС отмечались низкие в сравнении с контролем уровни АТ, стимулированной АДФ, в дозе 5 мкМ и адреналином, но у пациентов обеих групп с сопутствующими ТДР их значения выше, чем в группе без аффективных нарушений. На 10-е сутки лечения только у больных ТДР на фоне терапии вальдоксаном отмечалось снижение показателей АТ, стимулированной адреналином и АДФ, в дозе 5 мкМ, в сравнении с 1-ми сутками госпитализации.
На всех этапах обследования у больных ОКС независимо от наличия или отсутствия тревожно-депрессивных расстройств отмечался высокий уровень Ф.В. Однако только в группе пациентов с ТДР на фоне приема вальдоксана на 10-е сутки наблюдения отмечалось значимое снижение ФВ в сравнении с больными, не лечившимися антидепрессантом.
Известно, что для появления стабильного эффекта антидепрессантов терапию следует продолжать не менее 2—3 мес. Но в настоящей работе оценка выраженности аффективной симптоматики проводилась через 10 дней — к периоду выписки пациентов из стационара. Эти данные по сравнению с исходными приведены на рис. 1 и 2. По шкале Спилбергера—Ханина уровни личностной и реактивной тревожности составили 50 (39; 57) баллов, при этом по шкале HADS показатель тревоги составил 10 (7; 14) баллов. Показатель депрессии по шкале HADS у больных ОКС составил 22 (18; 35) балла, а по шкале депрессии BDI — 24 (10; 38) балла. Через 10 дней терапии вальдоксаном выявлено снижение уровней как тревоги, так и депрессии. Так, по шкале Спилбергера—Ханина уровни тревоги к выписке пациентов из стационара снизились до 45 (30; 52) баллов, а по шкале HADS показатель тревоги составил 8 (4; 11) баллов. Степень выраженности депрессии по шкале HADS через 10 дней стационарного лечения составила 19 (5; 23) баллов, а по шкале депрессии BDI — 21 (10; 31) балл.
Обсуждение
В настоящем исследовании при оценке аффективных нарушений у больных ОКС в первые 72 ч госпитализации было выявлено преобладание умеренного и высокого уровня тревожности, а также субклинической и клинически выраженной депрессии. В процессе терапии вальдоксаном в дозе 25 мг в сутки через 10 дней наблюдения отмечалась отчетливая тенденция к снижению выраженности аффективных нарушений по шкалам Спилбергера—Ханина, HADS и BDI.
При обсуждении полученных данных важно принимать во внимание, что в нашей работе с первых минут госпитализации низкомолекулярный гепарин (эноксапарин) в дозе 160 мг в сутки получали 76 (86,4%) больных ОКС без ТДР и 94 (87,0%) пациента с ОКС с сопутствующими аффективными нарушениями. Терапию нефракционированным гепарином в дозе 20 000 ед. в сутки получали 8 (9,1%) больных ОКС без ТДР и 10 (9,3%) больных с наличием нарушений аффективного спектра. Терапия антикоагулянтами продолжалась в среднем 5±1,7 сут, различий в антикоагулянтной терапии у больных ОКС в сочетании с ТДР в зависимости от наличия или отсутствия приема вальдоксана выявлено не было.
Исследование коагуляционного гемостаза показало, что у пациентов с ОКС в первые часы госпитализации отмечаются гиперфибриногенемия, тромбинемия и активация внутрисосудистого свертывания с последующим фибринолизом, сохраняющиеся до выписки пациентов на 10-е стуки. Причем у больных ТДР вышеописанные изменения плазменного гемостаза выражены в значительно большей степени, чем в группе больных ОКС без аффективных нарушений, кроме того у пациентов с ТДР на первом этапе обследования наблюдалось существенное снижение собственного антикоагулянта — антитромбина III. Вместе с тем у больных ОКС с сопутствующими ТДР на фоне терапии вальдоксаном в сравнении с пациентами без лечения было выявлено значимое повышение уровня антитромбина III и снижение показателей Д-димера на 10-е сутки обследования.
При отсутствии противопоказаний нагрузочная доза ацетилсалициловой кислоты (АСК) — 250 мг в сутки и клопидогрела — 300 мг в сутки давалась пациентам с ОКС с первых минут поступления в стационар. На протяжении всего наблюдения АСК в дозе 75 мг в сутки получали 84 (95,5%) больных с ОКС без ТДР и 105 (97,2%) пациентов с аффективными расстройствами. Комбинацию АСК с клопидогрелем в дозе 75 мг в сутки получали 80 (90,9%) пациентов без ТДР и 100 (92,6%) больных группы ОКС и ТДР. Различий в антиагрегантной терапии у больных ОКС в сочетании с ТДР в зависимости от наличия или отсутствия приема вальдоксана не было.
Следует отметить, что до поступления в стационар обследованные больные не принимали антиагреганты. В 1-е сутки госпитализации, несмотря на комбинированную антиагрегантную терапию с момента госпитализации, у всех больных ОКС отмечается значительное повышение показателей САТ и стимулированной агрегации тромбоцитов АДФ в дозе 0,1 мкМ, сохраняющиеся при высоких значениях в динамике заболевания на 10-е сутки пребывания в стационаре. Только у больных ОКС с сопутствующими ТДР на фоне приема вальдоксана на 10-е сутки наблюдения было отмечено отчетливое снижение агрегационной активности тромбоцитов в сравнении с 1-ми сутками госпитализации.
На всем протяжении наблюдения у больных ОКС независимо от наличия или отсутствия сопутствующих нарушений аффективного спектра выявляется высокий уровень маркера эндотелиального повреждения — Ф.В. Установлено, что у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями возрастает тромбогенность сосудистой стенки, чему способствует повышение содержания ФВ [1, 2]. Однако в группе пациентов, получавших лечение вальдоксаном, значения ФВ на 10-й день наблюдения ниже, чем у пациентов, не получавших антидепрессант.
Очевидно, что в большинстве случаев у больных ОКС имеет место высокая протромботическая активность свертывающей системы крови, наличие ТДР оказывает негативное влияние на показатели сосудисто-тромбоцитарного и плазменного звена гемостаза. По нашим данным коагуляционная активность свертывающей системы крови более выражена у больных ОКС с сопутствующими ТДР в сравнении с пациентами без нарушений аффективного спектра. Несмотря на проводимую антиагрегантную терапию у больных ОКС с сопутствующими ТДР, наблюдается высокий уровень активации тромбоцитов не только в 1-е сутки госпитализации, но и в динамике заболевания на 10-е сутки к выписке из стационара.
Вместе с тем у пациентов с ОКС с сопутствующими ТДР на фоне терапии вальдоксаном в дополнение к стандартному приему антиагрегантов к выписке из стационара отмечается отчетливое снижение агрегационной активности тромбоцитов в сравнении с 1-ми сутками госпитализации. Кроме того, уже через 10 дней от начала приема вальдоксана, появляется отчетливая тенденция, заключающаяся в снижении степени выраженности тревожно-депрессивных расстройств.
Таким образом, можно констатировать положительный ответ на прием антитромботической терапии у больных ОКС в сочетании с ТДР на фоне раннего начала терапии вальдоксаном.
Для нормализации симптомов эмоциональной сферы, а также сохранения стабильного эффекта, по рекомендации ВОЗ, терапия любым антидепрессантом (в том числе вальдоксаном) должна продолжаться не менее 3—6 мес.