Термин «синдром Мейжа» применяется специалистами для описания блефароспазма с непроизвольными движениями в нижней части лица и/или жевательных мышцах. Применение этого термина, как и других эпонимов для описания различных форм дистоний, не поддерживается единогласно исследователями [1]. Во-первых, поскольку Г. Мейж не страдал синдромом, носящим его имя, по мнению Редакционного научного совета, притяжательная форма эпонима неприменима [2]; во-вторых, Г. Мейж не был первым, кто описал комбинацию блефароспаза и нижнелицевых гиперкинезов; в-третьих, только в эпонимическом словаре-справочнике [3] можно найти 3 синдрома, относящиеся к различным областям медицины, названные именем Мейжа (синдром Мейжа, синдром Нонне—Мейжа, синдром Бриссо—Мейжа).

Впервые к блефароспазму и к другим краниальным дистониям привлек внимание H. Wood в 1887 г., описав их как «тоническое сокращение, приводящее к закрыванию глаз с последующим ослеплением. Это сопровождается бесчисленными причудливыми гримасами вследствие усилия мышц-антагонистов по преодолению силы, которая закрывает глаза» [4]. Понятно, что второе утверждение было ошибочным.

В 1910 г. Г. Мейж, французский невролог, наблюдал около 10 пациентов с непроизвольным закрыванием глаз. Блефароспазм сочетался с гиперкинезами жевательных мышц только у 1 из этих пациентов [5]. Более чем через 60 лет G. Paulson, описав 3 пациентов с блефароспазмом и оромандибулярными дистониями, подчеркнул их общую патофизиологическую основу [6].

В 1976 г. D. Marsden для обозначения синдрома блефароспазма и оромандибулярных гиперкинезов предложил термин «синдром Брейгеля», обратив внимание на патологическое выражение лица, изображенного на картине Питера Брейгеля-старшего «Зевака» [1, 7, 8]. С тех пор в литературе начали применяться два эпонимических обозначения.

Анализ литературы показывает, что синдромы Брейгеля и Мейжа остаются плохо очерченными и существуют некоторые разночтения в их интерпретации. Некоторые авторы считают, что существенным проявлением синдрома Брейгеля является широкое дистоническое открывание рта [9]. Большинство же исследователей, придерживаясь предложения D. Marsden, относят к синдрому Брейгеля как открывательные, так и закрывательные оромандибулярные гиперкинезы, если они сочетаются с блефароспазмом [10—12].

В то же время открывательные гиперкинезы могут встречаться в составе сегментарных, мультифокальных и генерализованных дистоний [12], а применительно к ним термин «синдром Брейгеля» не используется [2].

Эпонимический термин «синдром Мейжа» используется примерно в 2 раза чаще, чем «синдром Брейгеля» в PubMed (www.ncbi.nlm.nih.gov).

Эпоним «синдром Мейжа» применяется для обозначения как первичной, так и вторичной краниоцервикальной дистонии.

Анатомическая классификация дистоний, локализующихся в области головы, требует обсуждения. Фокальными принято называть дистонии, локализующиеся в области одного сегмента [13—15]. К таким дистониям относят, например, блефароспазм, оролингвальные или ларингеальные дистонии. Локальными могут также считаться и дистонии, ограниченные областью лица (как одним сегментом) — краниальные, блефароспазм-оромандибулярные дистонии. В то же время в оролингвальных гиперкинезах нередко участвуют мышцы, имеющие точки прикрепления как в области головы, так и шеи (m. platyzma, digastricus, mylohyoideus, geniohyoideus и т. д.). И наконец, в дистонии краниальной области вовлекаются не только мимические, но и жевательные мышцы, приводя в действие нижнюю челюсть, не являющуюся частью головы [16].

Нередко блефароспазм сочетается с дистониями ларингеальных мышц, относящихся и к краниальному, и к цервикальному регионам [7, 10, 14, 17]. Все упомянутые обстоятельства указывают на то, что синдром Мейжа, или Брейгеля, правильнее относить к сегментарной краниоцервикальной мышечной дистонии.

Этиологическая классификация краниоцервикальной дистонии включает: первичные краниоцервикальные дистонии — синдромы, при которых дистония — единственное клиническое проявление (за исключением сочетания с тремором); вторичные краниоцервикальные дистонии: сосудистые (ишемический или геморрагический инсульт, ДЦП и др.); инфекционные (ВИЧ, арбовирус и др.); токсические (марганец, угарный газ и др.); лекарствнные (нейролептики, антиэметики, антиконвульсанты); аутоиммуные/воспалительные (рассеянный склероз, системная красная волчанка, болезнь Бехчета и др.); краниоцервикальные дистонии-плюс: наследственные дистонии, не относящиеся к первичным или дегенеративным; дофа-чувствительная дистония (DYT5); миоклонус-дистония (DYT11); дегенеративные заболевания с краниоцервикальной дистонией наследственного и спорадического характера: прогрессирующий надъядерный паралич, болезнь Паркинсона, мультисистемная атрофия, кортикобазальная дегенерация, спиноцеребеллярная атаксия, болезнь Гентингтона, Лубаг (DYT3), паркинсонизм с быстрым началом (DYT12), болезнь Вильсона, синдром Леша—Нихана, нейродегенерации, ассоциированные с пантотенат киназой, митохондриальные энцефалопатии и др.; психогенные краниоцервикальные дистонии — дистонии вследствие воздействия психогенного фактора.

Термин «первичная дистония» объединяет варианты как с наследственной этиологией, так и с генетической предрасположенностью.

Блефароспазм и сегментарная краниоцервикальная дистония определенно имеют генетическую детерминированность [18—20]. По данным ряда исследователей [18, 21—23], у 10% пациентов с блефароспазмом и другими формами краниоцервикальной дистонии есть родственники первой или второй линии родства с подобным проявлениями. Клинико-генетические корреляции показали возможность формирования краниоцервикальной локализации дистонии при различных DYT-мутациях. Сегментарная краниоцервикальная дистония чаще всего является фенотипическим проявлением мутации DYT6, реже DYT7, DYT13 [22, 24, 25]. Иногда краноцервикальные проявления носит дистония с DYT1-делецией [26]. Возможна этническая специфичность в формировании риска и модификации клинического фенотипа краниоцервикальной дистонии. В частности, в российской популяции установлена ассоциация фокальной/сегментарной дистонии с микросателлитным полиморфизмом (СТ/GT/GA)n в 5’-области гена DRD5 [27].

Сегментарная краниоцервикальная дистония может быть одним из симптомов дегенеративного заболевания наследственного или спорадического характера, например одной из форм спиноцеребеллярной дегенерации [28], прогрессирующего надъядерного паралича [29].

Нередко сегментарная краниоцервикальная дистония является следствием медикаментозной блокады дофаминовых рецепторов, инфаркта базальных ядер и других причин [30—32].

Определенные результаты в понимании этиологии, патогенеза и патофизиологии сегментарных краниоцервикальных дистоний могут дать исследования молекулярной, клеточной и системной роли торсина А, TAF1 и THAP1 при первичных дистониях DYT1, DYT3, DYT6 соответственно. Так, торсин, А является посредником взаимодействия между оболочкой ядра и цитоскелетом. Мутантный торсин, А может опосредованно нарушать перемещение транскрипционных факторов и копирование в или из ядра соответственно. Этот белок обладает АТФ-связывающей активностью и может участвовать в процессах образования везикул, конформационных изменениях белков, регуляции клеточных сигналов и функционировании митохондрий. ТAF1 (транскрипционный фактор), являясь основным строительным белком РНК-полимеразы II, играет важную роль в коактивации распознания и модификации процессов транскрипции. THAP1 (танатос-ассоциированный протеин) является одним из ДНК-связывающих проапоптотических факторов и наряду с другими протеинами участвует в клеточной пролиферации, клеточном цикле, сегрегации хромосом [24, 33].

В совокупности вышеуказанные данные свидетельствуют о возможной роли этих белков в процессах высвобождения нейромедиаторов в нигростриарной системе мозга и/или поддержании энергетического потенциала дофаминергических нейронов и нейронопротекции.

Спорадическое проявление первичной краниоцервикальной дистонии объясняется неполной пенетрантностью, вариабельной экспрессивностью дистоний под влиянием факторов внешней среды. Врожденная неадекватная сенсомоторная реактивность к периферическим сенсомоторным раздражителям также рассматривается как один из пусковых механизмов возникновения гиперкинезов [34]. Например, блефароспазм нередко начинается с симптомов раздражения глаза, таких как синдром сухого глаза или блефарит [35]. Сначала пациенты испытывают потребность в частом моргании (адаптивный ответ) с последующим развитием полноценного блефароспазма (дезадаптивный ответ).

Аналогично этому у многих пациентов первичным оромандибулярным гиперкинезам предшествовали травмы лица или стоматологические вмешательства. Таким образом, краниоцервикальные дистонии, как и дистонии в целом, вероятно, являются следствием нарушения сенсомоторной интеграции [36].

Физиологические исследования демонстрируют патологическую активность ствола мозга и сенсомоторной коры [37, 38]. Повышение возбудимости интернейронов мозгового ствола было обнаружено при анализе мигательного рефлекса и массетерного ингибиторного рефлекса [39]. Функциональная МРТ показала повышение активности соматосенсорной и дополнительной моторной коры. Укорочение латентного периода свидетельствовало о гипервозбудимости ингибирующих нейронов коры и определялось как при изолированном блефароспазме, так и в сочетании с оромандибулярными дистониями и не выявлялось у здоровых из группы контроля [37].

Основным методом лечения сегментарной краниоцервикальной дистонии является ботулинотерапия. Успех лечения зависит от правильности выбора мышцы-мишени, дозы препарата, точности инъекции, в конечном счете, от профессионализма врача. Инъекции ботулинических токсинов при сегментарной краниоцервикальной дистонии приводят к значительному объективному и субъективному улучшению при блефароспазме и менее выраженному улучшению при блефароспазм-плюс дистониях [7, 11, 17, 39—42].

По данным Van den Bergh и соавт. [42], эффективность такого лечения при блефароспазме достигает 79%, а при синдроме Мейжа — 53%. Однако следует учесть, что выраженность блефароспазма при блефароспазм-плюс дистонии может быть более значительной. Кроме того, блефароспазм может сочетаться с оромандибулярными гиперкинезами как закрывательного, так и открывательного типа [41], а, как известно, открывательный вариант является трудной задачей для врача, выполняющего инъекции ботулинических токсинов [2, 41, 43—45].

Ботулиничесий токсин ксеомин — первый препарат ботулинического токсина, А (БТА), не содержащий комплексообразующих белков и, как следствие, имеющий низкую способность к образованию антител. Еще одним преимуществом ксеомина, отличающим его от всех других БТА, является сохранение стабильности при комнатной температуре, что упрощает условия транспортировки и хранения препарата [39].

Эффективность ксеомина при лечении блефароспазма и цервикальной дистонии исследовалась неоднократно. D. Dressler [40] обобщил мировой опыт применения ботулотоксина ксеомин при краниоцервикальных дистониях за 5 лет. В обзоре указывается, что эффективность ксеомина (Incobotulinumtoxin A) была подтверждена крупными рандомизированными двойными слепыми и плацебо-контролируемыми исследованиями. Наряду с сопоставимыми с ботоксом (OnabotulinumtoxinA) лечебными эффектами, переносимостью и продолжительностью действия, в силу своей малой молекулярной массы (150 кДa) и отсутствия комплекса белков нетоксичной части, ксеомин демонстрирует аналогичный ботоксу уровень диффузии [40].

По дизайну одного из недавних исследований [45] эффективности и переносимости ксеомина при блефароспазме допускался гибкий график частоты инъекций. Наиболее частыми побочными эффектами были птоз века (31,4%) и сухой глаз (17,6%). Повторные инъекции ксеомина, введенного в интервалах от 6 до 20 нед в соответствии с потребностями пациентов, обеспечили устойчивую эффективность в лечении блефароспазма. При укорочении интервала между инъекциями менее чем в 12 нед частота нежелательных явлений и титр нейтрализующих антител в крови не возрастали [45]. Еще одно исследование [46] подтверждает эти же данные и содержит рекомендации по возможности проведения повторной инъекции ранее 12 нед, если лечебный эффект закончился, не опасаясь вторичной резистентности.

Только при неэффективности ботулинотерапии сегментарная краниоцервикальная дистония может являться показанием для хронической стимуляции глубоких структур мозга (DBS). Признанной мишенью для этих целей считается внутренний сегмент бледного шара [47, 48]. Желаемый эффект может развиваться постепенно, через несколько месяцев от начала стимуляции [48]. Описаны наблюдения, когда после длительного применения дальнейшая хроническая стимуляция при дистонии не требуется, что объясняется нормализацией нейрональных связей под действием DBS.

В заключение отметим, что эпонимы «синдром Мейжа» и «синдром Брейгеля», менявшие свою популярность в разные исторические периоды, вносят некоторую путаницу в терминологию. Термин «сегментарная краниоцервикальная дистония» объединяет различные блефароспазм-плюс фенотипы и отражает современные представления об их генетической и патофизиологической общности. Ботулинотерапия остается практически единственным методом симптоматического лечения краниоцервикальных дистоний. Дальнейшее установление генетических и средовых факторов риска, механизмов клеточной и нейрональной дисфункции неизбежно приведет к разработке патогенетических методов лечения.