В структуре сосудистых заболеваний головного мозга существенное место занимают хронические медленно прогрессирующие формы недостаточности мозгового кровообращения [1]. В отечественной литературе для обозначения клинических проявлений хронической ишемии головного мозга (ХИМ) наиболее часто используется термин «дисциркуляторная энцефалопатия», предложенный Г.А. Максудовым в 1957 г. Дисциркуляторная энцефалопатия была включена в отечественную классификацию сосудистых заболеваний головного мозга [2, 3].

Одним из ключевых моментов терапии при ХИМ является активация саногенетических механизмов компенсации нарушенных функций, представляющих собой совокупность защитных, приспособительных и компенсаторных реакций, способствующих выздоровлению или реабилитации больных через утилизацию резервов самого организма, восполняемых и повышаемых оптимальной терапией. Известно, что при хронической патологии именно долговременные компенсаторные процессы нередко в течение многих лет поддерживают жизнедеятельность больного организма [4].

Метаболическое обеспечение компенсаторных процессов является необходимым условием поддержания гомеостатического равновесия. Поэтому в тех случаях, когда требуются существенные дополнительные затраты энергии, необходимой для становления долговременной и устойчивой компенсации, неспецифическая цитопротекция выступает в роли патогенетической терапии [5]. В ряде исследований показано, что неспецифическая цитопротективная терапия повышает устойчивость организма к любому воздействию за счет снижения активности окислительного стресса, уменьшения митохондриальной дисфункции, антигипоксического эффекта, т. е. за счет их влияния на патологические процессы в клетках и тканях при стрессовой реакции [6, 7].

Множество исследований посвящено изучению антиоксидантной терапии, что связано с высокой значимостью свободнорадикальных процессов в патогенезе ХИМ [8—12].

Рядом исследователей [13—15] проводилось изучение индивидуальных особенностей течения процессов свободнорадикального окисления и состояния системы антиоксидантной защиты при ХИМ. Выявлен дезадаптирующий эффект дисбаланса окислительных и антиоксидантных процессов и разработан алгоритм применения антиоксидантной терапии с учетом степени дизрегуляции процессов свободнорадикального окисления.

Широко применяются сукцинатсодержащие препараты, что обусловлено ролью янтарной кислоты в реакциях адаптации в условиях гипоксии, реализующейся на митохондриальном, внутриклеточном и межклеточном уровнях [16]. Отечественный комплексный препарат цитофлавин, содержащий янтарную кислоту (10%), инозин (2%), никотинамид (1%), рибофлавина мононуклеотид натрия (0,2%), является комплексным цитопротектором и энергокорректором с выраженным антиоксидантным действием. Янтарная кислота в препарате представлена в виде Na-N-метилглюкаммония сукцината, что способствует проникновению препарата через гематоэнцефалический барьер [17]. Антиоксидантные эффекты сукцината реализуются путем воздействия на транспорт медиаторных аминокислот и повышения внутримозгового содержания ГАМК. Янтарная кислота также активирует сукцинатдегидрогеназное окисление и стимулирует активность дыхательной цепи митохондрий, что обеспечивает ее антигипоксантное действие. Все компоненты препарата обладают энергопротективным действием. Так, рибофлавин является коферментом, активирующим сукцинатдегидрогеназу и альтернативные NAD-метаболические пути. Инозин (рибоксин) обладает выраженным антиоксидантным действием, реализующимся комплексом взаимосвязанных метаболических путей. Инозин стимулирует активацию синтеза NAD в митохондриях и анаэробный гликолиз с образованием лактата и NAD+, ингибирует фермент ксантаноксидазу и подавляет свободнорадикальные процессы. Никотинамид — прямой нейропротектор, один из фрагментов NAD, активирующий NAD-зависимые ферменты клеток [18].

Эффективность применения цитофлавина была продемонстрирована в многоцентровых рандомизированных слепых исследованиях у больных с острыми и хроническими нарушениями мозгового кровообращения [19—21]. Однако влияние неспецифической цитопротективной терапии на стрессоустойчивость пациентов с ХИМ и характер течения заболевания нуждаются в уточнении.

В связи с этим целью настоящей работы явилось исследование влияния неспецифической цитопротективной терапии на показатели стрессовых реакций крови, выраженность клинических проявлений и характер течения ХИМ.

Наблюдали 266 больных, 88 мужчин и 178 женщин, с ХИМ I (87 человек), II (89) и III (90) стадиями. Возраст больных колебался от 35 до 55 лет (средний — 47,7±5,6 года). Выбор данной возрастной категории пациентов позволяет оценить состояние стрессовой системы, исключив влияние на показатели стрессоустойчивости процессов естественного старения. Кроме того, повсеместно наблюдающаяся тенденция к омоложению когорты больных с цереброваскулярной патологией определяет значимость исследования влияния терапии именно в этой возрастной группе пациентов с ХИМ.

Этиологическими факторами развития ХИМ являлись артериальная гипертония (123 пациента), атеросклероз головного мозга (89) и их сочетание (54). Длительность течения ХИМ у обследуемых пациентов составляла от 2 до 17 лет.

В исследование не включались пациенты с пароксизмальной и постоянной формами мерцательной аритмии; постоянной электрокардиостимуляцией; декомпенсированной соматической патологией — дыхательной недостаточностью, тяжелой стенокардией (III—IV функциональных классов), сердечной недостаточностью III cтадии; некомпенсированным сахарным диабетом, онкологическими заболеваниями.

Диагностика проводилась на основании данных анамнеза, исследования соматического и неврологического статуса, КТ или МРТ головного мозга, ультразвукового исследования экстракраниальных артерий, нейроофтальмологического обследования. Выраженность стрессовой реакции оценивали по адаптивным реакциям крови: электрофоретической подвижности эритроцитов (ЭФПЭ) и лейкоцитарной формуле (по Л.Х. Гаркави).

Исследование носило характер проспективного открытого сравнительного рандомизированного. Распределение больных по группам проводилось с помощью стратифицированной рандомизации с последующим использованием таблиц случайных чисел. Были сформированы две группы пациентов. Группы были сопоставимы по полу, возрасту и клиническим характеристикам.

1-ю группу составили 124 больных, которым проводилась базисная терапия, включавшая гипотензивные препараты в стабильных дозировках, антиагреганты и нейропротективную терапию — винпоцетин 20 мг в сутки внутривенно капельно и пирацетам по 1000 мг в сутки внутривенно струйно ежедневно в течение 10 дней.

Во 2-ю группу вошли 142 больных, которым проводилась базисная, а также неспецифическая цитопротективная терапия препаратом цитофлавин по 10 мл внутривенно капельно на 200 мл 5% глюкозы в течение 10 дней.

Состояние пациентов и показателей стрессовой системы оценивали в динамике: при рандомизации, по окончании курса лечения — на 21-е сутки наблюдения, через 6 мес после проведенного курса лечения, через 1 год от начала наблюдения. Выраженность каждого из объективных неврологических синдромов (вестибуло-мозжечкового, пирамидного, экстрапирамидного, чувствительных и псевдобульбарных нарушений) и основных жалоб пациентов оценивали по 5-балльной шкале, по которой оценка 0 баллов соответствовала отсутствию симптоматики, 1 балл — легким проявлениям, 2 балла — умеренно выраженным проявлениям, 3 балла — значительно выраженным проявлениям, 4 балла — тяжелым проявлениям. Максимальный суммарный балл тяжести нарушений, отражающий выраженность субъективных признаков заболевания и неврологических нарушений, равен 32, отсутствие симптоматики — 0 баллов.

Выделяли следующие варианты течения заболевания через 1 год наблюдения: 1) улучшение состояния; 2) стабилизация состояния; 3) прогрессирующее течение; 4) повторные гипертонические церебральные кризы и транзиторные ишемические атаки (ТИА); 5) инсульт первичный или повторный; 6) летальный исход.

Проведение исследования было одобрено локальным этическим комитетом при Нижегородской областной клинической больнице им. Н.А. Семашко. Все пациенты подписывали информированное согласие на проведение диагностических и лечебных мероприятий.

Для статистической обработки полученных данных использовали пакет прикладных программ Statistica 6.0 («StatSoft, Inc.», США). Данные представлены в формате M±s, где М — среднее арифметическое, s — среднеквадратичное отклонение при нормальном распределении, и в виде медианы с указанием 25-го и 75-го процентилей, Ме [Q1; Q3] при распределении, отличном от нормального. Сравнение групп при двух измерениях на протяжении периода наблюдения проводилось с использованием критерия Вилкоксона. Сравнение данных, полученных в трех и более несвязанных выборках, проводилось с использованием метода рангового анализа вариаций по Краскалу—Уоллису. Для оценки отдаленных результатов вмешательства применяли метод сопряженных таблиц с вычислением отношения шансов (ОШ) и относительного риска. Различия, полученные при сравнительном анализе, считались статистически значимыми при p<0,05.

У пациентов с I стадией ХИМ в обеих группах уменьшились головная боль, головокружение, улучшилась память. Пациенты 2-й группы отмечали более выраженное уменьшение утомляемости, головокружения и неустойчивости. У всех пациентов с ХИМ II стадии по окончании курса лечения уменьшались головная боль, головокружение, утомляемость, выраженность когнитивных нарушений. Включение в терапевтический комплекс цитофлавина повышало эффективность воздействия на головную боль, головокружение, утомляемость, шум в ушах (голове), нарушения памяти и работоспособности. У всех пациентов с ХИМ III стадии после лечения уменьшилась выраженность головной боли, головокружения, когнитивных расстройств. Во 2-й группе отмечено более выраженное воздействие терапии на головную боль, утомляемость, когнитивные расстройства, двигательные нарушения.

При оценке динамики объективных неврологических синдромов у пациентов с ХИМ I стадии в 1-й группе улучшение достигнуто в отношении вестибуло-мозжечковых (р=0,04) и когнитивных нарушений (р=0,05). Во 2-й группе отмечено также уменьшение выраженности вестибуло-мозжечкового синдрома (р=0,01) и когнитивных расстройств (р=0,04). По сравнению с 1-й группой во 2-й группе выявлено более значимое улучшение когнитивных функций (р=0,03). У пациентов с ХИМ II стадии в 1-й группе на 21-й день достигнута положительная динамика в отношении вестибуло-мозжечковых (р=0,05) и когнитивных расстройств (р=0,03). Во 2-й группе уменьшилась выраженность вестибуло-мозжечковых нарушений (р=0,02), экстрапирамидного амиостатического синдрома (р=0,05), когнитивных расстройств (р=0,02). При сравнении групп между собой обнаружилось, что при ХИМ II стадии включение в терапевтический комплекс цитофлавина повышает эффективность воздействия на вестибуло-мозжечковые (р=0,01) и когнитивные (р=0,03) нарушения. При III стадии заболевания в обеих группах наблюдалось уменьшение выраженности вестибуло-мозжечкового синдрома и когнитивных нарушений. Во 2-й группе по сравнению с 1-й отмечено более выраженное положительное влияние на экстрапирамидный амиостатический синдром. Динамика суммарного балла тяжести клинических проявлений при различных стадиях ХИМ представлена в табл. 1.

Через 1 год наблюдения в 1-й группе, получавшей только базисную терапию, улучшение состояния по сравнению с исходным уровнем отмечено у 12 (10%) больных; стабилизация — у 40 (32%); ухудшение — у 50 (40%); ТИА развились у 15 (12%), инсульт — у 7 (6%).

Отдаленные результаты были наиболее благоприятны при ХИМ I стадии (улучшение и стабилизация состояния у 34 больных из 41). При ХИМ II и III стадий ухудшение отмечалось почти в половине случаев.

Во 2-й группе улучшение наблюдалось у 20 больных из 142 (14%), стабилизация — у 54 (39%), ухудшение — у 36 (25%), ТИА развились у 23 (16%), инсульт — у 9 (6%). ОШ благоприятных результатов в виде улучшения или стабилизации состояния значимо повышалось во 2-й группе и составило 1,4 (р=0,03). При этом снижался риск ухудшения (ОШ=0,5; р=0,04), но сохранялся риск развития ТИА (ОШ=1,5; р= 0,04) и инсульта (ОШ=1,6; р=0,04).

Увеличение частоты благоприятных исходов через 1 год наблюдения у пациентов 2-й группы, по-видимому, связано с особенностями адаптогенного действия сукцинатсодержащих антиоксидантов, активирующих периферические звенья стрессовой системы.

Динамика стрессовых реакций крови указывала на то, что совместное применение базисной терапии и препарата неспецифического цитопротективного действия стимулирует механизмы адаптации и компенсации, что проявляется активацией симпатоадреналовой системы. Об этом свидетельствуют достоверное повышение показателей ЭФПЭ и однонаправленное изменение показателей лейкоцитарной формулы во 2-й группе (табл. 2). Ранее нами было показано, что ЭФПЭ и показатели лейкоцитарной формулы объективно отражают состояние функции коры надпочечников^​1​᠎.

При этом прослеживалась связь течения заболевания и состояния стрессовых реакций крови. Так, благоприятные исходы в виде улучшения и стабилизации состояния были ассоциированы с несниженными показателями ЭФПЭ (p=0,05) и процентного содержания лимфоцитов (р=0,04) и преобладали при ХИМ I и II стадии.

При исходно сниженных показателях ЭФПЭ и процентного содержания лимфоцитов, что более характерно для ХИМ III стадии, однократный курс цитопротективной терапии также улучшал субъективный и объективный статус пациентов, но не позволял воздействовать на течение заболевания, поскольку сфера его влияния преимущественно включает периферические звенья стрессовой реакции. По-видимому, в этих случаях эффективной может быть только непрерывная многокомпонентная нейропротекция под контролем углубленного мониторинга состояния стрессовой системы.

Таким образом, энергетическое и пластическое обеспечение компенсаторных процессов и оптимизация состояния стрессовой системы путем повышения неспецифической стрессоустойчивости при применении цитопротекторов — важный компонент терапии при ХИМ, позволяющий повысить эффективность лечения и повлиять на течение заболевания.