В последние десятилетия в биологической психиатрии большое внимание уделяется исследованиям профиля функциональных и структурных аномалий головного мозга в группах высокого и ультравысокого риска по развитию эндогенных психозов. Проводимая в рамках этого подхода лонгитудинальная регистрация тестируемых характеристик, а также их ретроспективный анализ у больных, которые за период наблюдения перенесли манифестацию психоза, позволяют определить нейробиологические механизмы, максимально связанные с патогенезом заболевания, что крайне важно для целей разработки вспомогательных методов диагностики и прогноза развития заболевания.

Настоящее сообщение представляет результаты начального этапа подобного исследования. Объединение в одном исследовании двух уровней анализа представляется перспективным ввиду потенциальной возможности соотнести нарушения на функциональном уровне и аномалии, связанные с теми или иными структурами головного мозга.

Одним из маркеров являлся нейрофизиологический показатель, характеризующий «регуляцию» объема поступающей информации со стороны головного мозга. Способность центральной нервной системы (ЦНС) к подавлению нерелевантной сенсорной информации является фундаментальным защитным механизмом, который описывается в терминах сенсорного фильтра (sensory gating) [1]. Для оценки этой характеристики в нейрофизиологии чаще всего используется регистрация слуховых вызванных потенциалов (ВП) в парадигме двойной стимуляции (два стимула, S1 и S2, предъявляются с определенным интервалом), где сенсорный фильтр операционально определяется как соотношение амплитуд компонентов ВП на второй стимул к амплитуде первого, так что меньшие величины отражают более интенсивное подавление нерелевантной стимуляции.

Данный показатель получил широкое распространение в клинике эндогенных психозов, особенно при изучении шизофрении, где соответствующее нарушение отмечалось как один из нейробиологических маркеров болезни [2, 3]. Одной из модификаций описанной выше схемы стало использование для анализа амплитуды волны N100 слуховых В.П. Этот вариант был предложен как более удобный ввиду относительно большей легкости выделения волны N100 в структуре вызванных потенциалов [4]. Исследования этим методом в группах высокого риска встречаются не часто, но практически все они подтверждают отклонения у данных больных [5, 6], хотя и менее выраженные, чем в группах больных шизофренией с первым эпизодом заболевания и хронически больных [7].

Другими анализируемыми в настоящей работе показателями были метаболические характеристики, полученные методами МР-спектроскопии. Ранее, по данным других авторов, в дорсолатеральной префронтальной коре у больных из группы ультравысокого риска был выявлен более высокий уровень индекса глутамат/глутамина [8], глутамата [9], N-ацетиласпартата (NAA) и холинсодержащих веществ (Cho) [10]. В других исследованиях у больных юношеского возраста из группы ультравысокого риска было показано уменьшение уровня NAA в таламусе, передней поясной коре и хвостатом ядре при увеличении индекса глутамин/глутамата в таламусе и хвостатом ядре и холинсодержащих компонентов в передней поясной извилине [11—13]. Также в работе K. Aydin и соавт. [14] отмечалось снижение уровня NAA в области мозолистого тела у больных как из группы ультравысокого риска, так и с первым эпизодом шизофрении.

Результаты подобных нейровизуализационных исследований не всегда совпадают друг с другом, что подчеркивает необходимость повторного обращения к этой проблеме.

Цель настоящего исследования — изучение сопряженности нейрофизиологических и нейровизуализационных показателей в случаях наличия ультравысокого риска по развитию эндогенных психозов.

Обследовали 56 человек (все мужчины-правши) в возрасте 17—25 лет, госпитализированных в клинику ФГБУ «Научный центр психического здоровья» РАМН с непсихотическими психическими расстройствами. Из них 19 больных были с расстройствами настроения (по МКБ-10 F31.3, F31.4, F32 (кроме F32.2), F33 (кроме F33.3), F34.); 23 — с расстройствами личности (F60) и 14 — с шизотипическим расстройством (F21).

Критериями включения в исследование были психопатологическая симптоматика непсихотического уровня, наличие при поступлении расстройств, соответствующих продромальным симптомам шизофренического спектра, выявленных по позитивной субшкале SOPS [15, 16], а также частота их возникновения как минимум 1 ч в день 4 раза в неделю в течение последнего месяца.

Критериями исключения являлись тяжелые соматические и неврологические заболевания, нарушения слуха, наличие сопутствующей психической (ранее перенесенные психотические приступы, органическое психическое расстройство, умственная отсталость), алкогольной и наркотической зависимости в анамнезе.

Контрольная группа включала 30 соответствующих по возрасту и полу психически здоровых без наследственного отягощения по психическим заболеваниям.

Все испытуемые подписывали добровольное информированное согласие на участие в обследовании.

Нейрофизиологическое и нейровизуализационное исследования проводили у больных перед выпиской из клиники (на этапе становления ремиссии).

Регистрацию слуховых ВП в парадигме sensory gating проводили путем предъявления пар звуков (тон, длительность 30 мс, крутизна фронтов 1 мс, громкость 60 дБ) с интервалом внутри пары 500 мс и между парами 8 с (с вариацией в пределах 20%). Анализировали соотношение амплитуды волны N100 в ВП, зарегистрированных на первый и второй стимул в паре (сходное построение метода и выбор для анализа волны N100 было в исследовании [17]). Регистрация слуховых ВП была реализована в отведениях F3, F4, T3, C3, CZ, C4, T4 на 21-канальном аппаратно-программном комплексе топографического картирования биопотенциалов мозга (NeuroKM, НМФ «Статокин», Россия) в комплекте с аудиогенератором (МБН, Россия), обработку осуществляли с помощью программы Brainsys («Нейрометрикс», Россия). Регистрацию биоэлектрической активности проводили с частотой оцифровки 500 Г.в диапазоне (после фильтрации) 1,6—30 Гц, усреднение ВП было выполнено для 40 стимулов с предстимульным интервалом 50 мс, постстимульным — 200 мс.

Локализационную протонную МР-спектроскопию проводили на магнитно-резонансном томографе Phillips Achieva (Голландия) с индуктивностью магнитного поля 3 Тесла, оснащенном градиентной системой Dual Quasar и 8-канальной приемной радиочастотной катушкой для головы.

На этом этапе обследовали 14 больных и 30 психически здоровых. Выделение так называемого объема интереса (VOI) осуществляли с помощью импульсной последовательности PRESS с TE=35 мс и TR=2000 мс. Сигнал спада свободной индукции обрабатывали на встроенном программном пакете SpectroView. Сигналы метаболитов апроксимировали гауссовыми линиями, амплитуда каждого сигнала нормировалась на амплитуду сигнала неподавленной воды. Конечным результатом являлись отношения сигналов N-ацетиласпартат (NAA)/Н2О, холинсодержащие вещества (Cho)/Н2О, креатин/фосфокреатин (Cr)/Н2О, индекс глутамин/глутамат (Glx)/Н2О, представляющие собой концентрации соответствующих соединений, нормированные на концентрацию тканевой воды.

В качестве зон анализа были выбраны колено и валик мозолистого тела, таламус, дорсолатеральная префронтальная кора (пример локализации вокселя на рис. 1, пример полученного спектра на рис. 2).

Для статистического анализа данных использовали методы многомерной статистики с помощью пакета программ SPSS16.0.

Cтатистический анализ не выявил значимых корреляций между возрастом испытуемых и тестируемыми нейрофизиологическими и нейровизуализационными характеристиками, поэтому фактор возраста был на данном моменте исключен из анализа.

При анализе нейрофизиологических данных, полученных методом sensory gating, уровень статистической значимости межгрупповых различий был достигнут в отведениях F3 (0,58±0,37 и 0,4±0,24, t=2,6; p=0,013), также в F4 (0,58±0,31 и 0,39±0,36, t=2,3; p=0,023).

Волны ВП на первый и второй стимулы в паре, усредненные в группах больных и контроля, представлены на рис. 3.

Хотя в зарубежной литературе, как правило, не проводится анализ по нозологическим признакам, входящим в группу ультравысокого риска, дополнительно было проведено подобное сравнение. Статистически значимые различия были обнаружены только между больными с расстройствами настроения и шизотипическими расстройствами в отведениях С4, Т4 (однофакторный дисперсионный анализ, фактор группы, F=3,23, р=0,048, F=3,39, p=0,042 соответственно), однако при анализе между указанными подгруппами (критерий Бонферрони) уровень статистической значимости был достигнут только для отведения Т4 (0,86±0,49 и 0,46±0,26; р=0,038).

Таким образом, величины показателей соотношения амплитуд в тех отведениях, для которых были найдены отличия от нормы для всей группы больных, не различались между подгруппами.

По данным протонной МР-спектроскопии, уровни метаболитов — N-ацетиласпартата (NAA)/Н2О, холинсодержащих веществ (Cho)/Н2О, креатин/фосфокреатина (Cr)/Н2О, индекса глутамин/глутамат (Glx)/Н2О в левом и правом таламусе, валике, колене мозолистого тела, средней лобной извилине левого и правого полушария не различались между группами.

Статистически значимые отклонения у больных были выявлены только для показателя, полученного методом sensory gating. Нейрофизиологические показатели позволяют предположить нарушения в «фильтрации» избыточной информации головным мозгом в группе ультравысокого риска (сходные данные были показаны и ранее [5, 6]).

Аналогичные результаты были получены и в ряде исследований [18, 19] у больных шизофренией клинически стабильных пациентов, находящихся на поддерживающей терапии, и в этом контексте выявленное нами нарушение может рассматриваться как потенциальный маркер предрасположения к шизофрении.

В литературе [7] описаны и противоположные данные, указывающие на относительную сохранность функции сенсорного фильтра у больных из групп риска — возможно, из-за множественности процессов, происходящих в головном мозге в диапазоне около 100 мс.

Следует отметить, что у обследованных нами больных также отсутствуют отличия от контроля по метаболическим характеристикам в достаточно широком диапазоне топографических локусов (лобная извилина — зона дорсолатеральной префронтальной коры, колено и валик мозолистого тела, таламус). Сходные результаты были описаны и ранее. Так, при изучении уровней NAA, холина и креатина в гиппокампе, передней поясной извилине и медиальной префронтальной коре у больных из групп ультравысокого риска и первого эпизода шизофрении различия с группой здоровых не были обнаружены, что заставило авторов [20] усомниться в наличии метаболических изменений на ранней стадии психоза. Это предположение было подтверждено данными исследования [21], где было показано значительное снижение уровня NAA и глутамин/глутамата в дорсолатеральной префронтальной коре у хронических больных шизофренией по сравнению с пациентами на начальной стадии заболевания (первый эпизод) и здоровыми.

С другой стороны, изучаемые метаболические характеристики могли оказаться «нормализованными» вследствие лечения. Также следует учесть, что в настоящем исследовании была представлена выборка относительно молодых пациентов с потенциально высокой нейрональной пластичностью, что могло усилить компенсаторные функции ЦНС.

Полученные данные позволяют предположить нарушение процессов, лежащих в основе так называемого «сенсорного фильтра» у больных из группы ультравысокого риска по развитию эндогенных психозов, в то время как метаболические характеристики головного мозга являются «нормальными» или, вероятно, «нормализованными» вследствие лечения.

Работа была проведена при поддержке гранта РГНФ 13−06−00655.