Представления о том, что в основе шизофрении лежит нарушение синаптических межнейрональных связей в пределах нейрохимических систем мозга, являются наиболее распространенными в том разделе биологической психиатрии, который касается патогенеза этого тяжелого заболевания.

Нейромедиаторные гипотезы шизофрении (дофаминергическая, глутаматергическая и др.) появились еще в середине прошлого века. И если вторая его половина была посвящена в основном разработке дофаминергической гипотезы, то в настоящее время наиболее активно разрабатываемой стала глутаматергическая гипотеза шизофрении. В самом общем виде она может быть сформулирована как предположение, что в основе нарушений нейромедиации при шизофрении лежит гипофункция NMDA (N-methyl-D-aspartate)-рецепторов глутамата [1]. Первоначально она основывалась на фармакологических данных о том, что антагонисты NMDA-рецепторов (например, фенциклидин) способны вызывать поведенческие нарушения у человека, сходные с клиническими проявлениями шизофрении, и усиливать клинические проявления болезни у пациентов [2]. Сильной стороной этой гипотезы является возможность объяснения многих проявлений заболевания, не только позитивной и негативной симптоматики, но и когнитивных расстройств [1]. Важно также, что с позиций глутаматергической гипотезы могут быть интерпретированы некоторые генетические данные, а также нарушения развития мозга и процессов нейропластичности при шизофрении [3].

Нарушениям глутаматергической нейромедиации отводится большое место и в гипотезах, трактующих дисфункцию мозга при шизофрении как результат нарушения взаимодействий между различными нейрохимическими медиаторными системами [4, 5]. Это не удивительно, учитывая, что глутамат является самым распространенным медиатором в мозге, глутаматергическими являются, например, проекционные нейроны коры мозга, гиппокампа, а также нейроны, осуществляющие связи между областями коры.

Универсальность глутаматергической гипотезы подтверждают результаты магнито-резонансной спектроскопии и позитронно-эмиссионной томографии о дисфункции при шизофрении таких ключевых глутаматергических структур мозга, как области новой коры, гиппокамп, таламус [6—8], а также данные об изменениях числа и ультраструктуры синапсов в зонах важных таламо-кортикальных [9] и кортико-стриатных проекций [9—11] и в гиппокампе [12, 13].

Новый аспект глутаматергической гипотезы шизофрении возник в связи с прогрессом в представлениях о роли астроцитарной глии в процессах нейромедиации.

Накопление новых данных о физиологии астроглии, суммированных в ряде недавних обзоров, привело к пересмотру господствовавшей ранее в нейробиологии нейрональной доктрины, согласно которой сети нейронов — единственный субстрат высшей нервной деятельности. На современном этапе большинство авторов рассматривают информационный процессинг в мозге как функцию нейроглиальных сетей. Как сформулировали A. Araque и M. Navarrete [14], в этом случае используется как бинарное (потенциал действия нейронов), так и аналоговое (диффузное распространение медиаторов через контакты между астроцитами или через межклеточные пространства) кодирование сигнала.

Этим представлениям полностью соответствует цитоархитектоническая организация астроцитов, которые являются самыми многочисленными клетками мозга (их число во много раз превосходит число нейронов). Каждый астроцит занимает домен сферической формы, в центре которого находится тело клетки, а периферия занята радиально расходящимися отростками [15]. Домены соприкасаются своими периферическими границами или в незначительной степени перекрываются. Таким образом, все вещество мозга оказывается пронизанным астроцитами и их отростками. Кроме того, отростки астроцитов соединены в единую сеть контактами типа gap junction. Осуществление двусторонних связей между активностью нейронов и астроцитов возможно благодаря особой форме возбудимости астроцитов — их способности генерировать так называемые кальциевые волны. Нейротрансмиттеры (прежде всего глутамат и пурины), высвобождающиеся в процессе активности нейронов, могут вызывать резкое повышение концентрации ионов кальция в цитоплазме астроцитов за счет их мобилизации из эндоплазматического ретикулума [16]. Кальциевые волны распространяются на соседние астроциты благодаря связывающим их контактам указанного выше типа. Повышение концентрации ионов кальция в астроцитах стимулирует в свою очередь высвобождение из них активных веществ — так называемых глиотрансмиттеров — таких как глутамат, D-серин и другие эндогенные лиганды рецепторов глутамата, способные воздействовать на возбудимость нейронов и синаптическую передачу [14, 17].

Следует подчеркнуть, что только астроциты (в отличие от нейронов) способны синтезировать глутамат de novo [18]. Единственным предшественником глутамата, способным в достаточных количествах проникать через гематоэнцефалический барьер, непроницаемый собственно для глутамата, является глюкоза. Поступление глюкозы в мозг происходит через окружающие капилляры концевые ножки (терминальные разветвления отростков) астроцитов. В отличие от нейронов, астроциты экспрессируют митохондриальный фермент пируваткарбоксилазу. При метаболизме глюкозы в цитозоле образуется пируват, который благодаря указанному ферменту вовлекается в астроцитах в цикл Кребса, и глутамат синтезируется как побочный продукт цикла [18]. Таким образом, и энергетическое, и метаболическое обеспечение синаптической активности нейронов самым существенным образом зависит от астроцитов.

Что касается собственно регуляции синаптической активности астроцитами, она также обеспечена морфологически, поскольку отростки астроцитов окутывают большинство синапсов [19]. Имеются данные, что площадь контакта астроцитарных отростков с синапсами зависит от функциональной активности соответствующих нейронов [14, 15, 19]. При этом астроциты экспрессируют практически все молекулы, необходимые для нейромедиации, включая ферменты глутамат-глутаминового цикла, рецепторы глутамата ионо- и метаботропного типа, а также многочисленные транспортеры глутамата и ионные каналы [14, 20, 21].

Сказанное выше позволило ряду исследователей [14, 15, 17, 21] прийти к заключению, что астроциты являются активными участниками глутаматергической нейромедиации, и ввести для глутаматергических синапсов термин «трехчленный синапс» (tripartite synapse).

Основные феномены, лежащие в основе активной регуляции астроцитами синаптической передачи и пластичности, включают их способность регулировать высвобождение синаптического глутамата; осуществлять обратный захват синаптического глутамата, ограничивая его постсинаптическое действие; превращать захваченный глутамат в глутамин, использующийся затем в нейронах для синтеза глутамата (рециклинг); контролировать уровни ряда эндогенных агонистов и антагонистов NMDA-рецепторов глутамата [14, 20, 21].

Таким образом, современная концепция физиологии синаптической передачи в мозге рассматривает астроциты в качестве полноправных участников глутаматергической нейромедиации, а соответствующие синапсы — как трехчленные образования, в которых астроциты обмениваются информацией с другими элементами синапса [14, 15, 17, 20, 21].

Важнейшие проявления дисфункции астроцитов при шизофрении связаны с нарушением обратного захвата синаптического глутамата в мозге, а также изменениями содержания и обмена в мозге эндогенных агонистов и антагонистов NMDA-рецепторов глутамата.

Обратный захват глутамата, выделяющегося из пресинапса при нейромедиации, осуществляется в мозге системой астроцитарных транспортеров глутамата (excitatory amino-acid transporters — EAAT) [22]. Транспортеры EAAT1 и EAAT2 локализуются на плазматических мембранах астроцитов и обеспечивают большую (80%) часть обратного захвата глутамата в мозге [23]. Захваченный глутамат превращается в астроцитах в глутамин с помощью астроцитарного фермента глутаминсинтетазы, не экспрессирующегося в нейронах, затем снова поступает в нейроны и используется для синтеза глутамата с помощью нейронального фермента глутаминазы, т. е. имеет место рециклинг синаптического глутамата, необходимый для процесса нейромедиации. В экспериментах in vitro и in vivo было установлено, что клиринг избыточного глутамата из внеклеточных пространств лежит в основе нейропротекторных свойств астроглии в условиях, когда концентрация глутамата достигает токсического уровня, способного вызвать повреждение нейронов [24].

В последнее десятилетие при изучении аутопсийного мозга больных шизофренией в различных областях коры (преимущественно в префронтальной и передней лимбической) и в таламусе были выявлены [25—28] нарушения экспрессии и/или активности астроцитарных глутаминсинтетазы и переносчиков глутамата. Однако при изучении экспрессии мРНК для EAAT2 в префронтальной коре при шизофрении были получены достаточно противоречивые данные: как повышение экспрессии указанного транспортера [29, 30], так и его снижение [31], а также отсутствие достоверных изменений [32]. Однако большинство авторов полагают, что изменения собственно активности астроцитарных переносчиков могут быть связаны с посттранскрипционным уровнем регуляции. Следует учитывать также возможное влияние нейролептической терапии, так как исследования, выполненные на культуре астроцитов, показали [33], что клозапин способен подавлять экспрессию астроцитарного транспортера глутамата (GLT-1), а также захват глутамата этими клетками.

Отмеченная противоречивость результатов может объясняться региональной специфичностью изменений, и гетерогенностью популяции астроцитов. В одной из недавних работ P. Katsel и соавт. [34] при использовании метода гибридизации in situ показали, что снижение экспрессии астроцитарной глутаминсинтетазы, астроцитарных транспортеров глутамата (EAAT2), а также других маркеров астроцитов (диодиназа II, агаропонин-4, тромбоспондин-4) выражено только в глубоких слоях передней лимбической коры (слои IV—VI) и не изменяется в ее поверхностных слоях (I—III) и прилежащем белом веществе. Авторы считают эти данные важным свидетельством того, что нарушения рециклинга глутамата в поясной извилине связаны с локализацией глутаматергических проекций из таламуса в ее нижних слоях [35]. Поскольку экспрессия ряда других астроцитарных маркеров (глиальный фибриллярный кислый белок, виментин) не изменялась, по этим данным, речь, возможно, идет об уменьшении численности дискретной субпопуляции астроцитов, что требует иммуногистохимического анализа. Некоторые исследователи [36] в настоящее время все чаще поднимают вопрос о том, что традиционные морфологические представления о протоплазматических и фиброзных астроцитах не отражают действительной гетерогенности популяции этих клеток, связанной с экспрессией различных функционально значимых молекул, задействованных, в частности в нейромедиации.

Астроциты играют важную роль в обмене кинурениновой кислоты — одного из эндогенных антагонистов NMDA-рецепторов. Они являются по сути лимитирующим звеном, определяющим уровень этого продукта метаболизма триптофана в мозге. На первом этапе метаболизма триптофана происходит его превращение в L-кинуренин (предшественник кинурениновой кислоты), которое регулируется в мозге двумя ферментами: индоламиндиоксигеназой (ИДО), локализующейся в микроглии и астроцитах, а также триптофан-2,3-диоксигеназой (ТДО), экспрессирующейся исключительно астроцитами [37]. В отличие от микроглии, которая может осуществлять полный цикл обмена триптофана, астроциты не обладают необходимым для этого набором ферментов. В астроцитах конечным продуктом обмена триптофана является кинурениновая кислота, образующаяся при трансаминировании L-кинуренина астроцитарным ферментом кинуренинаминотрансферазой [37]. Синтезированная в астроцитах кинурениновая кислота быстро выделяется во внеклеточное пространство, где не подвергается ни энзиматической деградации, ни обратному захвату, а медленно элиминируется с помощью неспецифических транспортеров [38]. Эти необычные особенности обмена кинурениновой кислоты приводят к тому, что астроциты, контролирующие ее внеклеточную концентрацию, могут существенно влиять на процессы нейромедиации, прежде всего опосредованной NMDA-рецепторами. Помимо NMDA-рецепторов, кинурениновая кислота также является антагонистом α7-никотиновых рецепторов ацетилхолина. Известно, что и те, и другие рецепторы критичны для физиологических процессов, связанных с синаптической пластичностью и лежащих в основе памяти, обучения [39, 40]. В экспериментальных исследованиях показано, что стимуляция синтеза кинурениновой кислоты в коре у животных вызывает ряд нарушений когнитивных функций [41], большинство из которых наблюдается и при шизофрении.

С другой стороны, у пациентов, страдающих шизофренией, выявлено значимое повышение концентрации кинурениновой кислоты в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) [42, 43]. При исследовании аутопсийного мозга больных шизофренией двум группам авторов [44, 45] удалось показать повышение уровня кинурениновой кислоты в префронтальной коре. При этом такое возрастание не было связано с антипсихотическим лечением. Последнее согласуется с данными, полученными в экспериментах на животных: уровень кинурениновой кислоты существенно снижался в мозге крыс при длительном воздействии как типичных, так и атипичных нейролептиков [46].

Данные о нарушениях обмена кинурениновой кислоты в мозге больных шизофренией представляют особый интерес, если учитывать, что эти нарушения могут служить своего рода связующим звеном между нарушениями иммунитета и глутаматергической нейромедиациии. Дело в том, что ряду исследователей удалось показать, что шизофрения гетерогенна по особенностям Т-клеточного иммунитета: одни группы пациентов могут характеризоваться активацией Тh-1-, другие — Тh-2-клеток [47]. В случае сдвига иммунного ответа в сторону преобладания активации Тh-2-клеток происходит подавление активности фермента ИДО, поскольку цитокины типа 2 являются ее ингибиторами. В таком случае триптофан преимущественно метаболизируется астроцитарным ферментом ТДО и полный цикл его метаболизма становится невозможным. Соответственно кинуренин в астроцитах превращается в кинурениновую кислоту и аккумулируется в ЦНС [48]. Возрастание экспрессии ТДО (в отличие от ИДО) в аутопсийном мозге больных шизофренией показано в некоторых работах [49, 50]. Более того, удалось показать связь между гиперпродукцией цитокинов Th-2-типа (фактор некроза опухоли альфа, интерлейкин-6) и снижением концентрации триптофана и кинуренина в крови пациентов [51]. Содержание этих метаболитов коррелировало отрицательно с выраженностью позитивной симптоматики и нормализовалось после 6-недельного курса нейролептической терапии. Если учесть, что при иммунной стимуляции именно астроциты в отличие микроглии продуцируют цитокины Th-2-типа, эти данные свидетельствуют, что дисбаланс иммунной системы при шизофрении может быть связан с нарушениями глутаматергической нейромедиации.

При шизофрении были выявлены также нарушения обмена таких эндогенных коагонистов NMDA-рецепторов глутамата, как глицин и D-серин, которые в значительной мере связаны с дисфункцией астроцитов.

Уникальной особенностью NMDA-рецепторов является то, что для их активации необходимо одновременное присоединение двух лигандов к двум различным сайтам рецептора: глутамат присоединяется к NR2-субъединице, а коагонисты глицин или D-серин — к NR1-субъединице NMDA-рецепторов.

D-серин является мощным эндогенным коагонистом NMDA-рецепторов. Долгое время считалось, что исключительно астроциты экспрессируют фермент серинрацемазу, осуществляющий превращение L-серина в D-серин [52], хотя появились данные, что фермент присутствует и в нейронах [53]. Снижение уровня D-серина обнаружено в сыворотке крови и ЦСЖ больных шизофренией [54—56], хотя некоторым исследователям [57] не удалось подтвердить эти данные. T. Ohnuma и соавт. [58] также не выявили различий по содержанию глицина и D-серина в плазме крови психически здоровых людей и больных шизофренией, не получавших нейролептической терапии. Однако, по их данным, уровень D-серина достоверно повышался после приема курса антипсихотических препаратов. Показано, что клозапин (но не галоперидол) усиливает выделение D-серина астроцитами как в мозге крыс, так и клеточной культуре [59]. Кроме того, типичные и атипичные нейролептики способны также подавлять активность глиальных транспортеров глицина in vitro, что приводит к увеличению перисинаптической концентрации этой аминокислоты [60].

При изучении аутопсийного мозга больных шизофренией I. Bendikov и соавт. [54] обнаружили в гиппокампе снижение концентрации D-серина, а также содержания белка фермента серинрацемазы и повышение — D-аминооксидазы (фермент, расщепляющий D-серин). Однако, по данным A. Steffek и соавт. [61], уровень экспрессии серинрацемазы в гиппокампе при шизофрении оказался повышен, заставив этих авторов предположить, что изменения, возможно, происходят на посттранскрипционном уровне. По данным одного из иммуноцитохимических исследований [62], в префронтальной коре при шизофрении снижено содержание серинрацемазы, однако уровень мРНК для этого фермента не изменен. Важно, что авторы этой работы не обнаружили изменений уровня фермента после введения галоперидола крысам [62].

Другая возможность влияния D-серина на эффективность межнейрональных связей в мозге связана с тем, что он необходим для поддержания структуры дендритного дерева нейронов. Согласно данным экспериментальных исследований, для мышей, не способных экспрессировать серинрацемазу, характерна гипотрофия дендритного дерева корковых нейронов [63]. Редукция дендритного дерева нейронов коры и гиппокампа описывалась рядом авторов и при шизофрении. Более того, эти изменения считаются одной из основных причин прижизненного уменьшения объема этих областей мозга у пациентов [64].

Астроциты также играют важную роль в обмене дипептида N-ацетил-аспартат-глутамат (NААG), который выделяется нейронами при их возбуждении и является эндогенным антагонистом NMDA-рецепторов. NААG — также агонист метаботрофных рецепторов глутамата mGLUR3-типа и в этом качестве подавляет высвобождение глутамата на пресинаптическом уровне [65]. Фермент глутаматкарбоксипептидаза II, осуществляющий расщепление NААG на глутамат и N-ацетил-аспартат (NАА), экспрессируется почти исключительно астроцитами, в том числе в мозге человека, и региональное распределение активности фермента соответствует региональным концентрациям NААG [66, 67]. Было установлено [65, 68], что на цитоплазматических мембранах астроцитов также присутствуют mGLUR3-рецепторы глутамата, которые при взаимодействии с NААG инициируют массивное поступление в астроциты ионов Са²⁺. Так называемые «кальциевые волны» распространяются по сети астроцитов, перенося возбуждение на соседние астроциты, синапсы и микрососуды. Считают, что последнее тесно связано с феноменом изменения регионального кровотока в мозге в соответствии с уровнем функциональной активности нейронов (neurovascular coupling) [69].

J. Coyle [70] одним из первых предположил, что снижение экспрессии и/или количества глутаматкарбоксипептидазы II может приводить к повышению уровня NААG в мозге и соответственно подавлению активности NMDA-рецепторов глутамата. Впервые выраженное снижение активности астроцитарной глутаматкарбоксипептидазы II при шизофрении удалось показать G. Tsai и соавт. [71] в лобной коре, гиппокампе и парагиппокамповой извилине. Позднее было установлено [72], что длительное введение галоперидола и клозапина способно повышать активность глутаматкарбоксипептидазы II в префронтальной коре головного мозга крыс. С использованием метода гибридизации in situ удалось установить [73], что экспрессия мРНК для этого фермента достоверно снижена при шизофрении в поле СА1 гиппокампа и это снижение не зависит от нейролептической терапии. Аналогичное снижение было выявлено D. Trachev и соавт. [74] также в префронтальной коре мозга при шизофрении. Эти результаты нашли подтверждение и в работе T. Guilarte и соавт. [75], которые глутаматкарбоксипептидазу II в мозге больных шизофренией оценивали методом количественной авторадиографии с использованием специфического радиолиганда [125I]DCIT и обнаружили снижение уровня фермента в префронтальной и энторинальной коре, а также большинстве областей гиппокампа.

Известно, что возможность прижизненного исследования содержания в мозге дипептида N-ацетил-аспартат (NАА) (продукт катаболизма NААG) дает магнитно-резонансная спектроскопия. При шизофрении выявлено существенное снижение содержания NАА в гиппокампе [76, 77], передней лимбической коре [78], префронтальной коре и таламусе [78—80], в том числе и у пациентов, не получавших нейролептических средств [7]. При этом степень таких изменений в гиппокампе положительно коррелирует с тяжестью позитивной симптоматики (бред, галлюцинации и т. п.) [77], а также выраженностью нарушений памяти и внимания [8]. Считают [76], что снижение содержания NАА при шизофрении является скорее результатом нарушения обмена NAAG, чем уменьшения числа нейронов.

Появление приведенных выше данных о нарушениях метаболизма эндогенных агонистов и антагонистов рецепторов глутамата при шизофрении стимулировало поиски новых подходов в фармакотерапии этого заболевания.

Поскольку гипофункцией NMDA-рецепторов можно объяснить многие расстройства при шизофрении, то, естественно, появились активные попытки использовать стимуляторы этих рецепторов в фармакотерапии этого заболевания, особенно в направлении поиска средств, эффективных в отношении негативных симптомов и когнитивных расстройств [81]. Эти исследования натолкнулись на большие трудности, обусловленные тем, что прямая активация NMDA-рецепторов сопряжена с осложнениями, связанными с нейротоксическими эффектами глутамата, вплоть до развития судорожной активности и гибели нейронов [82]. Дело в том, что чрезмерно выраженная гипофункция NMDA-рецепторов, вызываемая, например, их антагонистами, может приводить к увеличению высвобождения глутамата за счет чувствительности к ним NMDA-рецепторов на рекуррентных парвальбумин-позитивных ГАМКергических нейронах, что приводит к растормаживанию пирамидных глутаматергических нейронов [83]. С учетом этих данных и множественности механизмов регуляции активности этих рецепторов сформировалось мнение о необходимости использования эндогенных агонистов NMDA-рецепторов, способных увеличить чувствительность рецепторов к глутамату без их чрезмерной активации.

В опубликованных обзорах [84, 85] была проанализирована эффективность применения «глицинергических» агентов в комплексе с традиционным нейролептическим лечением. Считают, что особенно оправданно использование D-серина, который обладает высоким сродством к глициновому сайту NMDA-рецепторов и легко проникает через гематоэнцефалический барьер. По данным некоторых исследователей [86, 87], добавление D-серина к обычной нейролептической терапии существенно повышает ее эффективность, особенно в отношении негативных симптомов.

Что касается возможности использования глицина, то в этом отношении имеется ряд ограничений, определяемых особенностями его фармакокинетики и плохим проникновением через гематоэнцефалический барьер, а это требует применения очень больших доз. Как альтернатива прямому воздействию глицина развернулись поиски ингибиторов транспортера глицина (GlyT1). Этот транспортер экспрессируется преимущественно в астроцитах и осуществляет обратный захват глицина, ограничивая тем самым его действие на рецептор [88, 89]. Соответственно ингибиторы GlyT1 способны увеличивать синаптическую концентрацию глицина. Одним из таких ингибиторов является саркозин, а также его синтетические аналоги. Эти вещества оказались довольно эффективными как в модельных экспериментах на животных, так и при клинических испытаниях: при добавлении саркозина к типичным и антипичным нейролептикам у пациентов наблюдали [90, 91] существенное улучшение в отношении позитивной, негативной психопатологической симптоматики и состояния больных в целом. По некоторым данным [92], саркозин более эффективен, чем D-серин в фазе обострения психоза; было отмечено, что он улучшает реакцию больных на терапию, хотя саркозин и его аналоги не лишены побочных эффектов в виде экстрапирамидных расстройств. Были проведены также [93] клинические испытания ингибитора GlyT1 нового поколения — RG1678, которые установили его эффективность в отношении негативной симптоматики при шизофении, при отсутствии выраженных побочных эффектов у пациентов.

Большинство авторов считают, что рассматриваемое направление в области терапии шизофрении является весьма перспективным, но нуждается в проведении дополнительных исследований как в оношении перечисленных выше средств, так и новых ингибиторов [94].

В литературе представлены также попытки потенцировать действие NAAG на mGluR3-рецепторы глутамата. В этом случае принимается во внимание, что NAAG, будучи агонистом этих рецепторов, подавляет высвобождение синаптического глутамата, предотвращая его чрезмерную концентрацию во внеклеточном пространстве [65]. R. Olszewski и соавт. [95] предположили, что ингибиторы астроцитарного фермента глутаматкарбоксипептидаза II, осуществляющего деградацию NAAG, способны потенциировать его воздействие на mGluR3. В последующем на известных фармакологических моделях шизофрении с использованием антагонистов NMDA-рецепторов (фенциклидин, дизоцилпин) была установлена эффективность антагонистов глутамакарбоксипептидазы II в отношении гиперактивности, стереотипий и поведенческих аналогов негативных симптомов шизофрении [96, 97].

Выше уже говорилось, что на астроцитах имеются mGluR3-рецепторы, стимуляция которых NAAG инициирует упоминавшиеся Са²⁺-волны в сети астроцитов, которые ответственны за клеточные взаимодействия в системах астроцит—астроцит и астроцит—сосуд [65, 69]. M. Baslow [68] выдвинул гипотезу, что mGluR3-рецептор и глутаматкарбоксипептидаза II существуют как структурная единица на поверхности астроцитов и, учитывая их физиологическую роль, могут рассматриваться как перспективная мишень для фармакотерапевтических воздействий. Наблюдения на культивируемых астроцитах показали, что стимуляция mGluR3-астроцитарных рецепторов NAAG сопряжена также с синтезом в них трансформирующего фактора роста β, обладающего нейропротекторными свойствами [98, 99].

Еще одним возможным путем преодоления гипофункции NMDA-рецепторов при шизофрении является снижение уровня кинурениновой кислоты (напомним, что она является эндогенным антагонистом NMDA-рецепторов в мозге). Этот подход находится в самом начале экспериментальной разработки, но рассматривается некоторыми исследователями [100] как весьма перспективный для комплексной фармакотерапии шизофрении. В этом случае такие кинуренинергические соединения не обязательно должны проникать в мозг, поскольку достаточно эффективным может быть снижение уровня периферического циркулирующего L-кинуренина, что может обусловить снижение поступления в мозг предшественника и образования кинурениновой кислоты. Другой путь связан с использованием ингибиторов ферментов (ТДО и ИДО), превращающих кинуренин в кинурениновую кислоту. Следует заметить, что соответствующие препараты в настоящее время имеются. Они были разработаны для лечения многих заболеваний (рак, астма, инфекционные и другие болезни), т. е. они вполне доступны для использования и в психиатрии [101, 102].

Таким образом, дисфункция астроцитов является существенным звеном в нарушениях глутаматергической нейромедиации при шизофрении, а астроцитарные ферменты и их субстраты, модуляторы рецепторов и транспортеры глутамата могут быть эффективной мишенью для комплексных фармакотерапевтических воздействий при этом заболевании.