Теория и практика терапии обострения шизофрении (ретроспективное исследование)

Проблема поиска надежных критериев выбора терапевтической стратегии лечения состояний обострения при шизофрении остается актуальной. Имеется существенное расхождение между данными фундаментальных наук и практикой, что проявляется в создании нерациональных с точки зрения нейрофизиологических и нейрохимических представлений о заболевании, но эффективных с точки зрения практикующего психиатра общепринятых схем и принципов назначения терапии. Например, сочетание типичных и атипичных антипсихотических средств (АП) не оправдано с точки зрения известных нейрохимических механизмов, однако в ряде случаев в клинической практике оно достигает лечебной цели.

Несмотря на то что во многих странах существуют четкие рекомендации по назначению АП [1-3], в реальной клинической практике врачи зачастую опираются в большей степени на собственный опыт и традиции своего лечебного учреждения. Попытки стандартизировать назначение антипсихотической терапии, основываясь на полученных с учетом принципов доказательной медицины данных, не смогли сгладить различия в терапевтических подходах не только между различными национальными школами, но и внутри отдельно взятой клиники между различными отделениями [4].

В подавляющем большинстве руководств не рекомендуется назначать несколько АП в одной терапевтической схеме без крайней необходимости (если нет стойкой терапевтической резистентности). Однако при рассмотрении назначений, сделанных группе больных шизофренией в целом, оказалось, что монотерапия в большинстве стран назначается существенно реже, чем можно было бы ожидать. Наиболее часто монотерапию АП получают пациенты в Китае - до 73,7% больных [5], причем 56,3% из них - атипичный АП. Обращает на себя внимание и то, что в этой стране 39% пациентов, страдающих шизофренией, получают клозапин. Данная картина сходна с подходами к назначению терапии в США (68% - монотерапия АП, 54% - атипичные АП, 31% - типичные АП) [6], за исключением использования клозапина: его получают только 6% пациентов [7].

В различных странах Европы также есть свои особенности антипсихотического лечения шизофрении. Например, в Германии 43,9% пациентов получают монотерапию атипичным АП, наиболее часто назначаются оланзапин (26,6%), клозапин (21,3%) и рисперидон (19%) [8]. В Италии большая часть (59%) пациентов получают терапию атипичными АП [9]. В Великобритании уже в 2007 г. 50% больных, страдающих шизофренией, получали лечение АП второго поколения [10]. Важно отметить, что в известном исследовании CATIE [11] не было выявлено значительных различий между эффективностью типичных и атипичных АП. Это исследование не оказало существенного влияния на выбор препаратов врачами в описанных нами исследованиях, так как пациентам продолжают назначать в основном атипичные АП. Только в Финляндии чаще, чем в других странах, используется типичный нейролептик - перфеназин (показал высокую эффективность и безопасность в исследовании CATIE). Однако он стоит только на 4-м месте по частоте использования после атипичных АП - оланзапина, клозапина и рисперидона [12].

В России ситуация от описанной выше значительно отличается. Только ⅓ пациентов получают монотерапию АП, 37% - два АП и 26% - три АП и более. При этом 85% принимают типичные АП [13].

Цель настоящего исследования - изучение специфики психофармакотерапии обострения шизофрении в условиях стационара с акцентом на особенности назначения АП.

Сведения о назначении лекарств были получены из архивных историй болезни отделений терапии острых психических состояний двух психиатрических больниц Москвы.

В исследования включались данные пациентов, поступивших с 2000 по 2010 г. в стационар в связи с обострением шизофрении (любая форма, кроме вялотекущей). Отбор историй болезни производился случайным образом, относительно широкий временной интервал был выбран для уменьшения влияния на полученные данные колебаний назначений психофармакотерапии в связи с какими-либо локальными временными особенностями (перебои в поставках препаратов и др.).

В исследования не включались данные пациентов, у которых отмечалась наркотическая или алкогольная зависимость, клинически значимая соматическая или неврологическая патология.

Собиралась следующая информация: возраст, пол, диагноз, длительность заболевания (шизофрения), число приступов психоза в анамнезе, ведущая симптоматика данного обострения, антипсихотическая терапия в 1-ю неделю госпитализации, дозы используемых препаратов, наличие сопутствующей терапии, количество и причины изменений антипсихотической терапии за 2 мес, рекомендованная поддерживающая терапия при выписке. Полученная информации была формализована и внесена в специально разработанную карту пациента.

Всего было обработано 108 историй болезни пациентов (53% мужчин и 47% женщин, в возрасте от 18 до 64 лет; средний - 36±12 лет). Средняя длительность заболевания составила 7±7 лет, средняя длительность госпитализации 77±45 дней.

По количеству приступов пациенты были разделены на три группы - первый приступ, до трех приступов включительно, четыре приступа и более.

Описанные в истории болезни причины госпитализации были разделены на три категории: 1) острая психотическая симптоматика (остро возникшие галлюцинации, бред, психические автоматизмы, кататония, аффективно-бредовые расстройства); 2) обострение хронической психотической симптоматики (усиление выраженности хронически персистирующих бреда, галлюцинаций, психических автоматизмов, кататонии); 3) нарушения поведения (вычурные поступки, агрессивность, возбуждение).

Об антипсихотической терапии на 1-й неделе госпитализации собиралась следующая информация: основной и дополнительный(ные) АП с указанием пути введения и дозы. Основным АП обозначался препарат с максимальной дозой относительно других АП в хлорпромазиновом эквиваленте (ХЭ). Для дополнительных АП отмечалось использование субтерапевтической дозы - не оказывающей антипсихотического эффекта, а использующейся с целью седации, коррекции инсомнии и др.

Кроме того, собиралась информация об использовании антидепрессантов, холинолитиков, нормотимиков, транквилизаторов, ноотропов (без указания доз и путей введения).

Описание изменений терапии включало в себя число больных, у которых терапия а) не менялась, б) менялась 1 раз, в) 2 раза, г) 3 раза и более. Под изменением терапии понимались смена основного или дополнительного АП и добавление дополнительного. Изменение дозы АП не считалось изменением терапии. Описывались сроки изменения терапии (дни от начала лечения), пути введения и дозы препаратов, применявшихся для этого.

Причины изменения терапии подразделяли на неопределенные, недостаточный эффект, побочные явления, отсутствие в аптеке, другие.

При обработке информации рассчитывали ХЭ [14, 15] на 1-й неделе лечения и рекомендованной поддерживающей терапии при выписке. Расчет ХЭ проводили по S. Woods и соавт. [14].

По количеству приступов пациенты подразделились следующим образом: первый приступ - 13%, до трех приступов включительно - 19%, четыре приступа и более - 68%.

Наиболее частой (88% случаев) причиной госпитализации была острая психотическая симптоматика, в 10% - нарушения поведения и в 2% - обострение хронической психотической симптоматики.

В 1-ю неделю госпитализации 71% пациентов получали комбинацию АП (51% - два АП, 20% - три АП и более). На 1-й неделе лечения 77% пациентов в качестве основного АП получали типичные АП, в том числе 33% - галоперидол (см. рисунок).

Средний ХЭ на 1-й неделе лечения составил 828±572 мг (максимально 2400 мг, минимально 100 мг).

У женщин средний ХЭ на 1-й неделе лечения был ниже, чем у мужчин - 666±484 и 966±616 мг соответственно (р=0,006). Статистически значимых различий ХЭ на 1-й неделе между пациентами с первым и повторными приступами обнаружено не было, возможно, в связи со значительной разницей в количестве пациентов в этих группах (15 случаев в группе больных с первым эпизодом и 93 - с повторными).

Терапия в течение 2 мес изменялась 1 раз и более в 57,4% случаев (1 раз менялась в 37%, 2 раза - в 16,7%, 3 раза и более - в 3,7%). Средняя длительность первого курса терапии составила 19,9 дня (стандартное отклонение 14,5 дня), в случае изменения терапии в связи с недостаточным эффектом - 20,6 дня (стандартное отклонение 15 дней).

Структура изменения терапии выглядела следующим образом: в 41% случаев происходила смена АП (основной в 82%, дополнительный в 18%), в 31% - был добавлен дополнительный АП, в 28% - происходило как изменение АП, так и добавление дополнительного АП.

В 59,7% случаев причиной смены терапии был недостаточный эффект, в 16% - побочные эффекты, в 3% - отсутствие препарата в аптеке. В 18% случаев в записях истории болезни причина смены терапии четко описана не была.

Средний ХЭ при выписке составил 683,8±681,9 мг при стандартном отклонении (минимально 100 мг, максимально 2970 мг). Статистически значимых различий в зависимости от пола и количества приступов в анамнезе на этом этапе терапии обнаружено не было.

Помимо основного лечения, в качестве сопутствующей терапии использовали холинолитические препараты (83,3%), транквилизаторы (53,7%), антидепрессанты (28,7%), нормотимики (27,7%), ноотропные препараты (8,3%).

Результаты исследования показывают значительное отличие отечественной клинической практики как от рекомендаций, основанных на данных научных исследований, так и от схем терапии, использующихся в других странах.

Обращает на себя внимание назначение комбинаций АП с самого начала терапии, и, как результат этого, высокая нейролептическая нагрузка (ХЭ: 828±572 мг при рекомендованном уровне 300-1000 мг в случае обострения [16]). Видимо, следствием этого является частое (83% наблюдений) использование корректоров побочных явлений (в большинстве случаев тригексифенидил), которые, вероятно, назначаются в ряде случаев профилактически, вне зависимости от особенностей действия АП.

В целом можно указать на массивные терапевтические схемы, в которых, помимо сочетания АП, широко назначаются и другие психотропные препараты (транквилизаторы, антидепрессанты, нормотимики).

Причина более широкого использования типичных АП в сравнении с атипичными, вероятно, в большей степени финансовая, хотя судить об этом с уверенностью сложно. В любом случае следует особо отметить факт значительного отличия по этому параметру от схем терапии в других странах.

Изменение первоначальной схемы лечения потребовалось в 57%, при том что большинство пациентов в обследуемой группе были неоднократно госпитализированы в психиатрическую больницу и у врачей имелись анамнестические сведения о предыдущих ответах на терапию различными АП. Данная ситуация, на наш взгляд, отражает сложности подбора антипсихотической терапии при крайней ограниченности объективных критериев. Смена терапии при неэффективности первой назначенной пациенту лекарственной схемы в среднем происходила в рекомендованный период времени (около 3 нед), но в некоторых случаях в связи с неэффективностью - в 1-ю неделю. В 18% случаев причина изменения терапии из записей в истории болезни была неясна.

Заметной особенностью в представленной выборке стало также частое использование клозапина в качестве дополнительной терапии в субтерапевтических дозах (50-150 мг), по-видимому, с целью седации и коррекции инсомнии, в то время как согласно международным рекомендациям клозапин является препаратом выбора для лечения резистентной шизофрении. В других ситуациях его назначение несет слишком высокий риск для пациента в связи с возможностью возникновения побочных явлений (артериальная гипотензия, тахикардия, нарушения обмена и агранулоцитоз).

Стоит отметить сходство результатов, полученных нами на ограниченной выборке больных, с результатами описанного выше исследования Е.Б. Любова и соавт. [13], проводившегося на основании всероссийских статистических данных. Так, соотношение частоты монотерапии комбинации двух и трех АП в нашем исследовании составило соответственно 29:51:20%, в исследовании упоминавшихся авторов - 33:37:26%; преимущественное использование типичных АП также оказалось сравнимым (77 и 85% соответственно).

С полученными результатами в некоторой степени коррелируют и результаты опроса врачей о предпочтениях при выборе стратегии АП терапии [17]. Так, в отношении больных с психомоторным возбуждением и агрессивностью 50% опрошенных высказались в пользу традиционных нейролептиков. Неблагоприятно текущие формы шизофрении с преобладанием кататонической или гебе­френной симптоматики предпочитают лечить традиционными нейролептиками 43%. Кроме того, 21% врачей считают, что при неэффективности первого курса терапии АП следует добавить второй АП к текущему курсу терапии.

Столь явное отличие как предпочтений врачей, так и реальной клинической практики от рекомендаций, основанных на принципах доказательной медицины, безусловно, имеет свои причины, которые могут не попадать в поле зрения специалистов, проводящих научные исследования (можно предположить, например, что на врачах лежит избыточная бюрократическая нагрузка, не позволяющая им достаточно дифференцированно относиться к каждому пациенту).

Тем не менее текущая ситуация не является оптимальной с точки зрения рациональной терапии больных, страдающих шизофренией. Мы предполагаем два основных пути решения данной проблемы, способных хотя бы отчасти помочь врачам в назначении АП.

Первый из этих путей - создание и, что не менее важно, внедрение в практику четких алгоритмов (рекомендации) по лечению шизофрении, где были бы ясно прописаны инструкции, какое лечение следует предпочесть в том или ином случае. В качестве примера клинической значимости подобных инструкций можно привести ситуацию с резистентностью, которую в России фактически не диагностируют из-за отсутствия общепринятых критериев.

В результате у врачей нет определенных схем по преодолению резистентности.

Кроме того, определенным шагом вперед в отношении подобных рекомендаций может быть использование не только научных, но и натуралистических исследований при их составлении, что поможет учесть неочевидные факторы, влияющие на назначение терапии (упомянутая выше избыточная нагрузка на врачей и др.).

Следует сказать, что шаги в области стандартизации терапии предпринимаются - на момент написания данной статьи активно идет разработка рекомендаций Российского общества психиатров по лечению шизофрении и других психиатрических заболеваний.

В качестве аргумента в пользу внедрения рекомендаций по лечению, основанных на научных данных, можно привести проводившееся в Германии исследование [18]. В рамках этой работы пациенты были разделены на две группы: в первой группе из 77 больных проводили обычную для данного стационара антипсихотическую терапию, во второй - 74 пациентам назначали лечение в соответствии с национальными рекомендациями. Были получены впечатляющие результаты: антипсихотическую монотерапию в первой группе получали 39,5% пациентов, во второй - 67,6%; в первой группе частота неврологических побочных эффектов составила 26,3%, во второй - 7,0%. При этом редукция PANSS была значимо больше также во второй группе пациентов.

Второй путь - это поиск объективных критериев подбора лекарственных препаратов. Одним из перспективных методов может стать изучение фармакокинетики лекарственных препаратов и фармакогенетических особенностей пациентов (изучение особенностей системы цитохромов P450) [19].

Результаты проведенного исследования указывают на необходимость поиска более надежных и биологически обоснованных критериев выбора лекарственной стратегии в каждом конкретном случае. Не только новые лекарственные средства, но и широкое внедрение в практику разработанных на основании научных данных и натуралистических исследований принципов терапии существующими препаратами, использование данных фармакогеномных исследований, результаты фармакокинетических исследований могут открыть новые возможности для оптимизации терапии больных шизофренией.