Известно, что депрессия не только снижает качество жизни больных, но может также быть причиной стойкой инвалидности и преждевременной смерти [1, 2]. Хотя терапевтические преимущества медикаментозного лечения по сравнению с психотерапией в случаях легкой и среднетяжелой депрессии до настоящего времени остаются спорными [3, 4], эффективность применения медикаментозного и психотерапевтического воздействия является очевидной. Преимущества комбинированной терапии заключаются в снижении суицидального риска, повышении уровня работоспособности, уменьшении вторичной алкоголизации и злоупотребления психоактивными веществами, снижении риска сердечно-сосудистых заболеваний, а при регулярном и надлежащем соблюдении врачебных рекомендаций возможна дестигматизация больных [5, 6].

Длительная терапия антидепрессантами часто является необходимой для лечения лиц с тяжелой депрессией, что делает актуальным вопрос разработки препаратов с улучшенным профилем безопасности. Антидепрессанты нового поколения имеют клинически значимые отличия в эффективности и переносимости по сравнению с препаратами традиционного ряда [7], действие большинства из них также опосредуется через серотониновые, норадреналиновые и дофаминовые рецепторы. В последнее время в связи с появлением антидепрессантов типа вальдоксана внимание было вновь привлечено к потенциальным клиническим преимуществам, которые могут быть получены при модуляции циркадианной системы [8, 9].

Циркадианная система играет ведущую роль в регуляции цикла «сон-бодрствование» и субъективном ощущении здоровья и благополучия. Помимо этого, она координирует ключевые физиологические компоненты, в том числе терморегуляцию, обмен веществ, деятельность эндокринной, иммунной, сердечно-сосудистой систем [10]. Хотя циркадианные ритмы нарушаются при многих заболеваниях - как соматических, так и психических, при депрессии они имеют особое значение, особенно при тяжелой депрессии, атипичной депрессии и сезонных аффективных расстройствах [8]. Циркадианные колебания сопряжены с фазами биполярного аффективного расстройства [11]. Это делает необходимым рассмотреть эти взаимоотношения более подробно.

Между циркадианными нарушениями и некоторыми наиболее характерными клиническими проявлениями депрессии, такими как трудности засыпания, беспокойный сон, ранние пробуждения, дневная усталость, а также субъективным ощущением отсутствия утренней энергии, настроения и активности отмечена тесная связь. Характер нарушений циркадианного ритма значительно варьирует. У некоторых пациентов отмечается сдвиг фазы на более раннее время (быстрое засыпание, раннее пробуждение и активизация секреторных ритмов мелатонина, кортизола и норадреналина в ранние утренние часы), в то время как у других, напротив, наблюдается задержка фазы (поздние засыпания и пробуждения). Кроме того, при депрессии отмечается также снижение амплитуды суточных колебаний биологических функций, таких как температура тела или содержание кортизола в крови [12]. В условиях десинхронизации могут возникать фазные несовпадения циркадных изменений температуры тела, концентрации мелатонина и кортизола в крови и ритма «сон-бодрствование» как по отношению друг к другу, так и к внешней среде [7]. Подобная синхронизация связей между сном, настроением, когнитивным функционированием и другими физиологическими циклами приводит к полифазности сна, чрезмерной сонливости или усталости во время бодрствования и подавленному настроению.

Большинство пациентов с депрессией страдают от трудностей засыпания и частых пробуждений в течение ночи, сонливости и слабости в дневное время и по вечерам. При проведении полисомнографии в этих случаях у пациентов с депрессией регистрируются изменения в структуре сна: уменьшение времени медленного сна, периодов быстроволнового (REM) сна, а также продолжительности сна до первой REM-фазы и увеличение количества 1-х и 2-х стадий сна. В то время как медленноволновая фаза сна (1-я, 2-я фазы сна и собственно медленноволновой сон) в основном сопряжены с гомеостатической системой организма, фаза быстрого сна модулируется циркадианной системой. Целью лечения антидепрессантами является не только восстановление ритма «сон-бодрствование», но и ресинхронизация всех циркадианных биологических ритмов и их связи с внешней средой.

В последние годы активно высказывается мнение [13] о том, что циркадианная дисфункция является основным фактором риска развития не только депрессии, но и целого ряда психических и неврологических расстройств, в том числе нейродегенеративных заболеваний. Согласно этой точки зрения, нарушение циркадианных ритмов оказывает существенное влияние на фенотип. Это проявляется подавленным настроением, дневной усталостью, снижением концентрации внимания, болями в суставах и мышцах, а также потерей ощущения нормального суточного колебания функций, в том числе уровня энергетического потенциала. Предполагают, что первичные циркадианные расстройства и первичные расстройства функции центральной нервной системы имеют некоторые общие генетические факторы риска, определяющие реакции на внешние воздействия. Среди последних патологическое значение имеют условия длительного нарушения сна, злоупотребление алкоголем или другими психоактивными веществами, переезды со сменой часовых поясов и медицинские обстоятельства (например, острые инфекционные заболевания).

Поведенческие и фармакологические вмешательства, направленные на восстановление нормального циркадианного ритма, приводят к значительному улучшению неврологических и психических функций, в первую очередь - к улучшению настроения, когнитивного функционирования и восстановлению активности в течение дня [14].

На протяжении более чем 50 лет медикаментозное лечение депрессии было нацелено на восстановление деятельности моноаминовой системы. Трициклические антидепрессанты оказывают положительное влияние на засыпание и продолжительность сна (главным образом через гистаминергическую систему), параллельно они подав­ляют фазу быстрого сна, при этом подавление REM-фазы сна ранее считалось одним из основных элементов антидепрессивной активности. Появившиеся позднее и получившие широкое распространение селективные ингибиторы обратного захвата серотонина изменяют как фазу медленного, так и быстроволнового сна, не приводя к восстановлению нормальных циркадианных ритмов [15]. В этих случаях получила распространение практика дополнительного назначения препаратов седативного действия, а в случаях тяжелой депрессии - и антипсихотических препаратов второго поколения с седативным и нормотимическим эффектом (оланзапин, кветиапин). Используются и снотворные средства, которые ускоряют наступление сна, уменьшают частоту пробуждений в течение ночи, но при этом они не приводят к уменьшению выраженности депрессии. Все перечисленные седативные средства оказывают весьма ограниченное влияние на хронобиологические ритмы организма, а длительное их применение влечет за собой высокий риск развития толерантности и зависимости [16].

В связи со сказанным выше становится понятным, почему в последние годы восстановление нормальной хронобиологии организма считается важным для повышения эффективности антидепрессивной терапии. По мнению некоторых авторов [17], невозможность восстановления нормального циркадианного ритма является предиктором риска персистенции симптомов депрессивного расстройства и возникновения раннего рецидива.

Нормализация циркадианных ритмов при лечении депрессии имеет существенное значение не только для восстановления нормальных суточных колебаний в цикле «сон-бодрствование», но и для восстановления и синхронизации ключевых нейрогуморальных (колебания содержания в крови биологически активных веществ), физиологических (температура тела) и когнитивных (внимание) функций организма. При этом целью восстановления циркадианных ритмов является и возобновление нормальной способности циркадианной системы реагировать на внешние раздражители. Для достижения этой цели могут быть использованы несколько стратегий, в том числе воздействие яркого или голубого света, назначение мелатонина и реструктуризация режима «сон-бодрствование». В одном из исследований [17] сообщалось о положительных эффектах сочетанного фармакологического лечения с дополнительными методами на основе восстановления циркадианных ритмов (депривация сна, воздействие ярким светом и смещение фазы сна на более раннее время) у пациентов с биполярным аффективным расстройством.

За последние годы было разработано несколько аналогов мелатонина, обладающих хронобиотическим эффектом. Кстати, некоторые из препаратов, которые традиционно используются для коррекции расстройств настроения, также оказывают влияние на ключевые регуляторные аспекты циркадианной системы. В этом отношении следует напомнить, что такой стабилизатор настроения, как литий, приводит к задержке фазы сна и может увеличивать циркадианный период. Предполагают [18], что хронобиотические эффекты лития связаны с его действием на систему киназы гликогенсинтазы 3β (GSK-3β), являющейся регулятором эндогенных циркадианных часов.

В этом случае речь идет о тех видах поведенческой терапии, которые связаны с воздействием на циркадианные ритмы, в первую очередь на ритм сна и бодрствования. Основной целью такого рода вмешательств являются, как правило, фазы сна и, в меньшей степени, повышение дневной активности или уменьшение сонливости в течение дня. Основным из этих методов является полная или частичная депривация сна во второй половине ночи, которая оказывает краткосрочное антидепрессивное действие. Однако после повторных воздействий этот эффект не только нивелируется, но он может даже усугублять диссомнические расстройства [14].

При хронической же депривации сна (менее 6 ч в сутки на протяжении 7-14 дней) нейрокогнитивный дефицит может усугубляться. Но негативные последствия депривации сна на нейрокогнитивное функционирование купируются после его нормализации. В других исследованиях [19] сходные эффекты были получены при меньшей продолжительности депривации сна, и эти эффекты были подтверждены исследованием физиологических функций.

К другим методам поведенческой терапии может быть отнесена светотерапия, которая используется, главным образом, при сезонном аффективном расстройстве. Эффективность светотерапии, предположительно, обусловлена подавлением дневной секреции мелатонина в результате долговременных фазовых сдвигов и восстановления соответствующей связи с внешней средой. Хотя большинство исследований, касающихся светотерапии, было проведено с участием пациентов с сезонным аффективным расстройством, в нескольких исследованиях на небольших выборках была установлена эффективность этого метода в лечении других вариантов депрессии. В результатах исследований последних лет сообщается о наибольшей чувствительности циркадианной системы к синему световому диапазону с длиной волны 460 нм, что позволяет снизить интенсивность света, необходимого для достижения фазовых сдвигов.

В предыдущих разделах обзора неоднократно упоминалось о том, что одним из важных показателей циркадианных ритмов является содержание мелатонина в крови. Поэтому основную часть статьи мы посвящаем именно этому соединению и его роли в антидепрессивной терапии.

Мелатонин, как известно, вырабатывается в шишковидной железе. У здоровых лиц максимально высокие показатели секреции мелатонина наблюдаются в ночные часы, тогда как в дневное время регистрируются лишь незначительные концентрации циркулирующего мелатонина. Высокая плазменная концентрация мелатонина в ночные часы связана с улучшением засыпания, снижением температуры тела и мозговой активности [20, 21]. Мелатонин играет важную роль в синхронизации циркадианной системы путем связывания с рецепторами супрахиазматического ядра и другими клетками и системами организма. Взаимодействуя с рецепторами супрахиазматического ядра, мелатонин оказывает два эффекта: торможение нейрональной активности в указанном ядре и фазная регуляция циркадианных ритмов.

Мелатонин обладает высоким сродством к двум типам мелатониновых рецепторов (МТ1 и МТ2), которые расположены во всех областях мозга, в том числе в супрахиазматическом ядре гипоталамуса, черной субстанции, гиппокампе, мозжечке, вентральной области покрышки и прилегающем ядре. Эти области мозга участвуют в регуляции различных гомеостатических функций организма, включая цикл «сон-бодрствование» и процессы терморегуляции. Точная роль этих двух типов рецепторов, связанных с G-белками, до настоящего времени недостаточно ясна, однако не подлежит сомнению тот факт, что для реализации эффектов мелатонина имеет значение экспрессия рецепторов обоих типов. Изменения в плотности и соотношении в мозге MT1- к МТ2-рецепторам были зарегистрированы при таком нейродегенеративном заболевании, как болезнь Альцгеймера. Аналогичные изменения отмечались и после длительного приема антидепрессантов. Следует отметить, что установлен и третий тип мелатониновых рецепторов (MT3), однако мелатонин обладает гораздо более низким сродством к рецепторам данного типа, и их роль в процессах регуляции циркадианной активности остается недостаточно изученной.

Согласно данным проведенных исследований, мелатонин обладает хронобиотической активностью и может изменять циркадианные ритмы (как самостоятельно, так и в сочетании со светотерапией). Помимо хронобиотического эффекта, мелатонин также улучшает засыпание, снижает латентность сна, температуру тела, внимание и когнитивное функционирование. Хотя эти результаты являются желательными в ночные часы, они могут рассмат­риваться как неблагоприятные эффекты при приеме мелатонина в дневное время [21]. Тем не менее различные формы мелатонина (как с немедленным высвобождением, так и пролонгированного действия) находятся в свободной продаже на мировом рынке.

Некоторое антидепрессивное действие экзогенного мелатонина было установлено в исследованиях на животных: было показано, что ежедневный прием мелатонина уменьшает негативные последствия хронического стресса у мышей.

Что касается применения мелатонина у людей, то, несмотря на способность мелатонина регулировать цикл «сон-бодрствование» и увеличивать продолжительность сна у пациентов с большим депрессивным расстройством, собственно антидепрессивное действие его является весьма умеренным. Лишь назначение мелатонина в сочетании с антидепрессантами позволяет повысить эффективность его лечения [17, 22]. Особенно большие надежды в связи с этим связывают с созданием препаратов, аффинных к мелатониновым рецепторам.

Специфические фармакологические аналоги мелатонина разрабатываются и оцениваются специалистами в процессе проведения фармакологических и клинических исследований. Такие аналоги мелатонина отличаются по своей химической структуре и степени аффинитета к MT1- и MT2-рецепторам. Рассмотрим некоторые их них.

Циркадин. Этот аналог мелатонина действует аналогично эндогенному мелатонину, связываясь с МТ1- и МТ2-рецепторами. Он сокращает время засыпания, улучшает качество сна и увеличивает утреннюю активность у людей в возрасте старше 55 лет, страдающих бессонницей [23, 24].

Рамелтеон. Рамелтеон обладает высоким сродством к MT1- и MT2-рецепторам и низким аффинитетом к МТ3-рецепторным структурам. При бессоннице у пациентов среднего и пожилого возраста рамелтеон оказывает умеренное влияние на латентность и общую продолжительность сна. Увеличение общего времени сна, вызываемое применением рамелтеона, связано с сокращением времени, необходимого для засыпания. В США рамелтеон одобрен организацией по контролю за лекарственными средствами (FDA) для лечения бессонницы, особенно у лиц с нарушением засыпания.

Тасимелтон. Этот аналог мелатонина обладает высоким сродством к MT1- и MT2-рецепторам. В исследованиях на животных он продемонстрировал фазовые сдвиги, сходные с таковыми у мелатонина. При его применении уменьшается время засыпания и улучшается качество сна. Кроме того, после лечения тасимелтоном отмечено заметное (на 5 ч назад в световом цикле) дозозависимое смещение фазы сна [25].

PD-6735. Это соединение является селективным агонистом МТ1- и МТ2-рецепторов. У больных с хронической первичной бессонницей отмечается дозозависимый эффект снижения латентности сна. Препарат обладает выраженными снотворными и хронобиотическими свойствами. Его применение приводит к нормализации температуры тела и концентрации кортизола, калия, натрия и хлоридов в плазме крови [26].

Агомелатин является селективным агонистом мелатониновых МТ1- и MT2-рецепторов и антагонистом серотониновых 5-HT 2B- и 5-HT 2C-рецепторов. Результатом антагонизма агомелатина с 5-НТ 2С-рецепторами является увеличение концентрации дофамина и норадреналина в префронтальной коре [27]. Он отличается высокой скоростью всасывания: максимальная концентрация в крови достигается через 45-90 мин после однократного приема 25-50 мг препарата. При пероральном приеме вальдоксана метаболизируется в печени. Циркулирующий в крови агомелатин главным образом связывается с белками плазмы и почти полностью метаболизируется (до 80% дозы выводится с мочой в виде метаболитов). Средний период полувыведения препарата составляет 140 мин. Индивидуальная биодоступность вальдоксана значительно варьирует [28]. На биодоступность агомелатина влияют такие факторы, как пол, использование пероральных контрацептивов и курение.

Помимо хронобиотического эффекта, агомелатин обладает клинически значимым антидепрессивным и анксиолитическим действием. Эти эффекты предположительно вызваны синергией между мелатонинергическими (воздействие на рецепторы MT1 и МТ2) и моноаминергическими (воздействие на рецепторы 5-НТ 2С) эффектами. Антидепрессивная эффективность агомелатина может быть обусловлена также увеличением продукции мозгового нейротрофического фактора [29].

Назначение агомелатина молодым, здоровым мужчинам за 5 ч до сна приводит к более раннему циркадианному изменению концентрации мелатонина, температуры тела и урежению сердечного ритма [30]. Было также отмечено увеличение продолжительности ночного сна и смещение REM-фазы на более раннее время без какого-либо влияния на другие показатели сна. Аналогичный эффект смещения фазы сна также был зарегистрирован в более позднем исследовании с участием здоровых лиц пожилого возраста, когда под влиянием агомелатина при отсутствии изменений показателей сна наблюдалась нормализация температуры тела и концентрации кортизола в плазме крови [31].

Опубликованы результаты многочисленных рандомизированных контролируемых исследований, посвященных изучению эффективности и безопасности применения агомелатина. Стандартная терапевтическая доза препарата в этих исследованиях составляла 25-50 мг в сутки. В качестве препаратов сравнения были использованы такие антидепрессанты, как флуоксетин, пароксетин, сертралин и венлафаксин. В одном из таких исследований [32] было установлено, что различия в выраженности терапевтического ответа (т.е. снижение на 50% баллов по шкале депрессии Гамильтона) между агомелатином (вальдоксаном) и плацебо были зарегистрированы у 14,8% участников исследования. Вальдоксан показал сходную эффективность с венлафаксином (75-150 мг в сутки), бо`льшую эффективность, чем флуоксетин (20-40 мг в сутки) и сертралин (50-100 мг в сутки). При использовании вальдоксана по сравнению с венлафаксином были отмечены более четкое улучшение качества сна и уменьшение вероятности пробуждения после засыпания, а также почти полное исчезновение бессонницы.

В клиническом исследовании профилактики рецидивов депрессии [33] конечный уровень рецидивов в группе пациентов, получавших агомелатин, на 24-й неделе составил 20,6% по сравнению с 41,4% в группе получавших плацебо; на 10-м месяце при применении агомелатина этот показатель составлял 23,9% по сравнению с 50,0% в группе плацебо. Важно, что в отличие от пароксетина вальдоксан не вызывал развития синдрома отмены.

Поскольку вальдоксан не повышает уровень серотонина, он не вызывает побочных эффектов, характерных для других антидепрессантов (нарушение функции желудочно-кишечного тракта, головные боли, сексуальная дисфункция, психомоторное возбуждение, увеличение массы тела), а также таких неблагоприятных явлений, как серотониновый синдром и синдром отмены. Наиболее часто регистрируемыми побочными эффектами при применении вальдоксана являются тошнота, головокружение и головная боль, однако аналогичные проявления отмечались и в группе пациентов, получавших плацебо [34].

Таким образом, из всех существующих на настоящий момент антидепрессантов только агомелатин (вальдоксан), благодаря синергизму действия на мелатонинергические МТ-1- и МТ-2- и серотонинергические 5НТ2С-рецепторы, обладает мощной антидепрессивной активностью и восстанавливает синхронизацию циркадианных ритмов. Учитывая его благоприятные терапевтические эффекты и профиль безопасности, этот препарат может быть рекомендован для восстановления нарушенных циркадианных ритмов у пациентов с депрессией. Не исключено, что этот препарат может занять существенное место в терапии тяжелых депрессий и других аффективных нарушений.