Ишемический инсульт (ИИ) является ведущей причиной летальности и инвалидизации, что делает его не только клинической, но и социальной проблемой и требует разработки максимально эффективных методов лечения, основанных на всестороннем изучении аспектов патогенеза. В России рост заболеваемости инсультом за последние 10 лет превысил 34% [1], что в 7 раз выше, чем во Франции, а постинсультная инвалидизация достигает 82%, в то время как в Европе она не превышает 45% [2-4]. В нашей стране реализована программа лечения больных с острым инсультом, созданы и оснащены региональные сосудистые центры и первичные сосудистые отделения [5, 6].

Эффективным направлением лечения больных ИИ является комплексная цитопротективная терапия, которая включает поддержание оптимальной оксигенации крови (Sat=97-98%), обеспечение адекватной системной гемодинамики, способной удовлетворить потребности мозговой ткани в перфузии, активацию нейропластичности, коррекцию расстройств гемостаза, нейротрансмиттерного и энергетического дисбаланса [7]. Коррекция энергетического дисбаланса является неотъемлемым компонентом терапии ИИ, так как процессы гибели нервной ткани, протекающие по механизмам некроза или апоптоза, напрямую обусловлены расстройствами синтеза и утилизации внутриклеточной энергии [8]. Окислительный стресс, запускающий апоптоз и некроз, является следствием дефицита кислорода и глюкозы [9]. В этой ситуации образуются активные перекисные, алкоксильные и алкильные свободные радикалы и активные формы кислорода, которые действуют как окислители, способные повреждать клетки, и, прежде всего, липидные фракции их мембран. Без адекватной коррекции это повреждение может носить прогрессирующий характер [10], что подтверждают данные исследований течения свободнорадикальных процессов (СРП) у пациентов с критическими состояниями разного генеза, в том числе с ИИ [11-19]. Арсенал фармакологических средств, которые позиционируются сегодня как энергокорректоры и антиоксиданты, довольно широк. Одним из них является аскорбиновая кислота (АК) [20, 21]. Будучи субстратом окисления и стабильным донором электронов, АК при взаимодействии со свободными радикалами может действовать как антиоксидант. Кроме того, L-АК как кофактор ряда метаболических реакций играет важную роль в регуляции активности противовоспалительной системы, свертываемости крови, синтеза гормонов и катехоламинов, нормализации проницаемости капилляров и процессов репарации, что объясняет ее назначение при инсульте. Однако пока не проводилось исследований, которые бы подтвердили клиническую эффективность биохимических эффектов АК при церебральном инсульте.

Эффективность оригинального отечественного антиоксидантного энергокорректора цитофлавина, помимо многочисленных клинико-лабораторных, изучена в многоцентровых двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях [22-25]. Цитофлавин представляет собой комплекс янтарной кислоты, никотинамида, рибофлавина и инозина (рибоксин). За счет комплексного действия своих компонентов, являющихся коферментами анаэробного и аэробного гликолиза, препарат повышает синтез АТФ, предотвращая прогрессирование метаболического и окислительного дисбаланса, вызванных ишемией. Положительное влияние цитофлавина на течение окислительного стресса у больных ИИ подтверждено регрессом дисбаланса СРП [9], при этом у 94% пациентов после окончания курса введения препарата выявлена вторая волна активации СРП [11-15], что свидетельствует о возможной целесообразности проведения более длительных инфузионных курсов энергокорригирующей терапии.

Цель настоящего исследования - определение оптимальной длительности разных видов энергокорригирующей терапии (цитофлавин, АК) у больных ИИ.

На базах региональных сосудистых центров Краснодара, Твери и Москвы было проведено мультицентровое рандомизированное сравнительное проспективное клинико-инструментальное исследование, в которое были включены 185 больных, 94 (50,8%) мужчины и 91 (49,2%) женщина, в возрасте 40-75 лет (средний - 65,8±8,2 года; Ме=68 лет) с ИИ, верифицированным методами нейровизуализации. Наиболее часто ИИ локализовался в бассейне левой средней мозговой артерии (102 человека; 55,1%). В 100 (54,1%) случаях ИИ носил атеротромботический характер, в 30 (16,2%) - кардиоэмболический, в 12 (6,5%) - гемодинамический, в 43 (23,2%) - смешанный характер. У 30 (16,2%) пациентов ИИ был повторным. Объем очага ИИ при первичном обследовании в среднем составил 36,9±49,8 см³ (Ме 16,7 см³).

Согласно критериям включения, все больные были госпитализированы в период от 6 до 24 ч от момента дебюта ИИ. Критериями исключения являлись: лакунарный инсульт; острое внутричерепное кровоизлияние; тяжелые неврологические заболевания (эпилепсия, деменция, рассеянный склероз, черепно-мозговая травма тяжелой степени, опухоли центральной нервной системы); наличие злокачественного новообразования в пределах последних 2 лет; декомпенсация сердечной, легочной, почечной, печеночной недостаточности; наличие ВИЧ-инфекции, сифилиса, вирусных гепатитов, туберкулеза; алкоголизм, наркомания; назначение нейрометаболических препаратов в течение последнего месяца; реакция гиперчувствительности на исследуемый препарат или его составляющие; отсутствие подписанного информированного согласия. Все больные получали стандартную терапию, соответствующую медико-экономическим стандартам.

После скринингового обследования и включения пациентов в исследование они были рандомизированы методом конвертов на три группы; 1-ю (группу сравнения) составили 64 пациента, получавших на фоне стандартной терапии 20 мл 5% раствора АК в сутки. Во 2-ю группу вошли 72 больных, получавших цитофлавин по 10 мл внутривенно капельно 2 раза в день в разведении до 400 мл 0,9% раствором натрия хлорида в течение 10 дней; 3-ю группу составили 49 пациентов, которым цитофлавин вводился в течение 20 дней, при этом в период с 11-го по 20-й день доза препарата составляла 10 мл в сутки. Группы были сопоставимы по полу, возрасту, размеру и локализации очага ИИ, факторам риска и сосудистой коморбидности, а также по тяжести инсульта при госпитализации (табл. 1).

Оценка состояния пациентов проводилась в 1-е, 10-е, 20-е сутки и включала: клинический и неврологический осмотр, КТ/МРТ, общий и биохимический анализы крови, коагулограмму, набор шкал для оценки психологического статуса, социальной адаптации и мобильности пациентов (шкала NIHSS, функциональный индекс Бартел, модифицированная шкала Рэнкина, индекс мобильности Ривермид, шкала MMSE).

Статистическая обработка данных была проведена с использованием программы SPSS 15.0 с применением стандартных параметрических и непараметрических критериев оценки статистической значимости. Различия считались достоверными при p<0,05. Результаты представлены в виде медианы Ме и 25% и 75% квартилей - Ме; (Q1/Q2).

Госпитальная летальность составила 5,9% (11 человек), что связано с невключением в исследование больных с тяжелой коморбидной патологией или в терминальном состоянии. В группе сравнения она составила 10,9% (7 человек), что в 3,9 раза больше, чем во 2-й группе, и в 2,7 раза больше, чем в 3-й группе (табл. 2).

Отмечено положительное влияние цитофлавина на клиническую и морфологическую картину ИИ. К 20-м суткам объем очага ИИ в группе сравнения не изменился и в среднем составил 17,9 см³ (8,6/66,5 см³), в то время как во 2-й группе он значимо регрессировал в среднем на 25,2%, составив 11,3 см³ (4,3/36,0 см³; p<0,05), а в 3-й группе регресс был еще более выраженный - 29,0% от первоначального объема очага, и к 20-м суткам в данной группе он составил в среднем 12,4 см³ (7,0/23,1 см³; p<0,05) (рис. 1).

Несмотря на отсутствие достоверных отличий между 2-й и 3-й группами, была зарегистрирована тенденция к более выраженной динамике при длительном назначении цитофлавина. Так, относительно фонового морфологического исследования к 20-му дню объем очага ИИ регрессировал у 29,8% пациентов группы сравнения, у 78,6% больных 2-й группы и 85,1% пациентов 3-й группы (p<0,05). У остальных больных (70,2; 21,4, 14,9% соответственно) размер очага увеличился или не изменился.

Положительная динамика объема очага ИИ коррелировала с положительной динамикой неврологического статуса. Так, к 20-м суткам исследования регресс неврологической симптоматики по NIHSS составил в среднем 4 балла в группе сравнения, 7 баллов во 2-й и 8 баллов - в 3-й группах, что демонстрирует достоверное позитивное влияние цитофлавина (p<0,05). Аналогичные позитивные изменения были зарегистрированы по индексу Бартел, шкале Ривермид и модифицированной шкале Рэнкина (табл. 2).

К 20-м суткам значения индекса Рэнкина 0-1 балл были зарегистрированы у 14,3% больных группы сравнения, у 20,4% - 2-й и 21,3% - 3-й группы, при этом полная невозможность обслуживать себя (5 баллов) имела место у 8,9% больных группы сравнения, 2,9% 2-й группы и у 1 больного 3-й группы (p<0,05). К моменту выписки удовлетворительный функциональный исход в соответствии с индексом Бартел (75-100 баллов) был зарегистрирован у 20,3% пациентов группы сравнения, 45,7% - 2-й группы (p<0,05) и 47,3% - 3-й группы (p<0,05). Назначение цитофлавина позитивно повлияло на когнитивный статус пациентов. К 20-м суткам исследования не наблюдалось нарушений (28-30 баллов по шкале MMSE) у 12,2% больных группы сравнения, 14,3% - 2-й и 20,9% - 3-й группы. Деменция тяжелой и средней степени (≥19 баллов) была у 46,3% больных группы сравнения, 39,6% больных 2-й и 27,9% - 3-й группы (p<0,05).

Полученные результаты свидетельствуют, что результаты терапии в группах пациентов, получавших цитофлавин, достоверно превосходят результаты при назначении АК. В проведенном исследовании удлинение курса парентерального применения цитофлавина до 20 суток не привело к достоверной динамике результатов у всех больных. Однако у больных, госпитализированных в тяжелом состоянии (14 баллов и более по NIHSS), отмечались достоверные отличия по степени регресса неврологического дефицита (табл. 3).

В среднем восстановление неврологических функций при исходно тяжелом ИИ у больных 2-й группы составило 28,1%, а в 3-й группе - 34,9% (p>0,05), при этом к 20-му дню объем очага ИИ составил 22,2 см³ во 2-й и 14,3 см³ в 3-й группе (p<0,05). В группе сравнения у больных с тяжелым ИИ объем очага незначительно увеличился и был в 1,86 и 2,88 раза больше, чем во 2-й и 3-й группах (p<0,05). Степень регресса церебральной неврологической симптоматики (по NIHSS) при инсульте средней тяжести была сопоставима во 2-й и 3-й группах (21,4 и 24,9%), что оказалось лучше, чем в группе сравнения.

Более длительная терапия цитофлавином способствовала достоверно лучшей динамике неврологического и функционального статусов, оцениваемых по NIHSS и индексу Бартел (рис. 2, 3).

Важно отметить, что нежелательных явлений при назначении цитофлавина выявлено не было. Терапия хорошо переносилась пациентами и при субъективном анализе эффективности врачи оценили ее как «хорошую» в 2,7% случаев при применении АК и в 26,7% при лечении цитофлавином, оценку «отлично» поставили в 5,4 и 12,7% случаев соответственно. Удовлетворительную эффективность врачи отметили у 67,6% пациентов при терапии АК и 58,2% при терапии цитофлавином; неудовлетворительной эффективность была признана в 24,3 и 2,5% случаев соответственно (p<0,05).

Проведенное исследование показало, что клинико-морфологические результаты дополнительного назначения антиоксиданта и энергокорректора цитофлавина в рамках стандартной терапии инсульта достоверно превосходят результаты при назначении АК. Это объясняется разными механизмами воздействия на окислительный стресс. АК связывает свободные радикалы, цитофлавин же уменьшает их число за счет включения свободных радикалов в процессы аэробного гликолиза. Таким образом удается достичь тройного эффекта: уменьшить количество свободных радикалов, получить большее количество АТФ даже в условиях недостаточности субстратов и пред­отвратить прогрессирование окислительного стресса на ранних стадиях ишемического каскада.

Назначение цитофлавина в суточной дозе 20 мл в течение 10 дней сопровождалось достоверным регрессом объема очага ИИ на 25,2%. Применение цитофлавина в течение 10 дней в дозе 20 и 10 мл в сутки в 11-20-й дни исследования сопровождалось достоверным регрессом объема очага ИИ на 29,0%. Относительно исходного нейровизуализационного исследования к 20-му дню объем очага ИИ уменьшился у 29,8% пациентов 1-й группы, 78,6% больных 2-й и 85,1% - 3-й группы.

У больных с исходно тяжелым ИИ (более 14 баллов по NIHSS) при применении цитофлавина на 20-й день наблюдалось достоверное улучшение клинических и структурных показателей. При более длительной терапии цитофлавином - на протяжении 20 дней регресс очага ИИ у больных с тяжелым инсультом составил 29,4%, а при 10- дневном курсе - 16,7%; к 20-му дню объем очага ИИ по данным нейровизуализации составил 7,1 и 11,1 мм³ соответственно.

Полученные результаты свидетельствуют о необходимости персонализированного лечения с отбором пациентов для назначения более длительных курсов комплексной энергокорригирующей терапии.