Мазо Г.Э.

Санкт-Петербургский научно-исследовательский психоневрологический институт им. В.М. Бехтерева; Санкт-Петербургский государственный университет, Санкт-Петербург

Дубинина Е.Е.

Научно-исследовательский психоневрологический институт им. В.М. Бехтерева, отделение реабилитации неврологических больных, Санкт-Петербург

Крижановский А.С.

Санкт-Петербургский научно-исследовательский психоневрологический институт им. В.М. Бехтерева, Санкт-Петербург

Воспаление и депрессия: роль окислительного стресса, гормональных и клеточных факторов

Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2014;114(1): 80-84

Просмотров : 27

Загрузок :

Как цитировать

Мазо Г. Э., Дубинина Е. Е., Крижановский А. С. Воспаление и депрессия: роль окислительного стресса, гормональных и клеточных факторов. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2014;114(1):80-84.

Авторы:

Мазо Г.Э.

Санкт-Петербургский научно-исследовательский психоневрологический институт им. В.М. Бехтерева; Санкт-Петербургский государственный университет, Санкт-Петербург

Все авторы (3)

Депрессивное расстройство - одно из самых труднокурабельных состояний в психиатрии. До настоящего времени теория моноаминового дефицита представляется основной патогенетической гипотезой развития депрессии и базисом для разработки препаратов с тимоаналептической активностью. Однако она не способна в полной мере объяснить действие таких препаратов. Более того, антидепрессанты не всегда оказываются эффективными, а по данным некоторых исследователей [24], они по эффективности не превосходят плацебо. Cochrane Collabo­ration, рассматривая все опубликованные и неопуб­лико­ванные данные по результатам клинических исследований, подготовленных для FDA, выявили, что положительные результаты среди всех испытаний препаратов были зафиксированы только в 51% случаев (хотя по опуб­ликованным данным этот показатель равен 94%) [51, 68]. Однако недостаточная эффективность препаратов может быть обусловлена патоморфозом и самих депрессивных расстройств, их гетерогенностью, атипичностью симптоматики, а также присоединением психических расстройств других регистров.

Рассматривая терапевтический эффект антидепрессантов, следует учитывать, что он является результатом реакций, которые развиваются внутри нейрона более медленно по отношению к начальным биохимическим изменениям [21]. Развитие биохимических взаимодействий на уровне нейрона происходит непосредственно после приема препарата, а редукция депрессивной симптоматики - процесс, значительно отсроченный по времени. Это делает необходимым рассмотрение и других (помимо моноамино-рецепторных процессов) клеточных механизмов развития депрессии, возможно, связанных с изменениями гормонального фона, проявлением воспалительных реакций и состоянием окислительного стресса (ОС).

Метаболический фон любой клетки напрямую зависит от характера информации, поступающей из окружающей внешней и внутренней среды организма. Носителями этой информации являются первичные посредники - гормоны, цитокины, нейротрансмиттеры. Процесс передачи сигнала через клеточную мембрану приводит к активации функциональной активности клеток, опосредованной включением функции вторичных посредников - внутриклеточных веществ, концентрация которых находится под контролем первичных посредников. Одним из представителей вторичных посредников являются активные формы кислорода (АФК) и продукты их метаболизма, в частности продукты перекисного окисления липидов, с которыми связано развитие окислительного стресса. АФК объединяют в большую группу реакционноспособных соединений кислорода, к которым относят супероксидный анион-радикал (О2), перекись водорода (Н2О2), гидроксильный радикал (ОН), гипохлорид (НОС1), оксид азота (NO), пероксинитрит (ОNОО) и др. АФК участвуют в регуляции программированной гибели клеток (апоптоз), индуцируют или подавляют экспрессию многих генов, осуществляют регулирующую роль в процессах роста клеток и их дифференцировки, клеточной адгезии, свертывания крови [2, 66]. В организме функционируют две взаимосвязанные системы - прооксидантная (ПОС) и антиоксидантная (АОС). С ПОС связывают процессы образования реакционно-способных радикальных продуктов и окислительное разрушение биохимических соединений (белки, липиды, нуклеиновые кислоты, углеводы) за счет этих соединений. АОС включает ферменты-антиоксиданты и компоненты неферментативной защиты, которые поддерживают концентрацию генерируемых АФК на уровне, обеспечивающем нормальное функционирование клеток. Сбалансированное соотношение между этими двумя системами и самими компонентами антиоксидантной защиты необходимо для нормального течения метаболических процессов в тканях. Любая стрессорная реакция организма сопровождается нарушением баланса в этих двух системах, что сопряжено с развитием в организме ОС.

Исследования последних лет показали, что депрессии сопутствует состояние хронического ОС, сопряженного с иммунным ответом организма, воспалением в пределах и вне ЦНС, нейродегенерацией и снижением нейрогенеза [28, 44]. В течение последних 20 лет особенно большое внимание уделяется процессам воспаления, развитие которого тесно связано с ОС. Применительно к патогенезу депрессии процессы развития воспаления рассматриваются с учетом следующих изменений: 1) развитие ОС, с которым связана деструкция липидов, ДНК, белков, углеводов, истощение антиоксидантной ферментативной и неферментативной защиты, в том числе снижение в крови концентрации цинка, коэнзима Q10, витаминов С и Е, восстановленного глутатиона [18, 29, 42, 67]; 2) нарушение метаболизма триптофана (TRYCAT) [3, 45]; 3) снижение содержания &ohgr;3-полиненасыщенных жирных кислот (&ohgr;3-ПНЖК) [61]; 4) возникновение прогрессивных структурных изменений в головном мозге [7], приводящих к когнитивным нарушениям и сопряженных с появлением признаков нейродегенерации, апоптоза и снижения нейрогенеза [22, 28, 43, 46, 61, 67, 71].

В 1993 г. был опубликован первый обзор по теме воспалительных процессов в нервной системе[1] при депрессии [35]. В дальнейшем возникло направление, связанное с изучением такого воспаления при психических расстройствах. В связи с этим следует отметить, что у пациентов с депрессией выявляются высокие уровни воспалительных биомаркеров [42]. К этому можно добавить, что распространенность депрессии выше у пациентов, получающих гемодиализ, интерферон-α, иммунотерапию и у женщин в послеродовом периоде [44].

В настоящем обзоре представлены современные представления о роли воспаления и ОС в нервной системе при депрессии.

Первоначально «воспалительная», или «цитокиновая», теория депрессии была основана на выводах о повышении уровня провоспалительных цитокинов, продуцируемых моноцитарными макрофагами (интерлейкин-1β, -6, фактор некроза опухоли-α) и Т-лимфоцитами (интер­ферон-γ, интерлейкин-2). Было обнаружено [56], что цитокины связаны с различными патофизиологическими сдвигами, которые характеризуют депрессию. Они включают нейромедиаторный обмен, нейроэндокринные функции, синаптическую пластичность и собственно клинические проявления заболевания.

В экспериментальных работах, проведенных на животных, оценивались поведенческие реакции, предположительно обусловленные воспалением в нервной системе, которые включали анорексию, нарушения сна, снижение двигательной активности, ангедонию и когнитивные расстройства. Сходные симптомы наблюдаются при различных заболеваниях у человека, которые связаны с влиянием как непосредственно инфекционных агентов, так и цитокинов [26, 29].

Провоспалительные цитокины влияют на нейромедиаторный обмен и снижают концентрации триптофана и серотонина [3, 29, 61]. При хроническом воспалении может снижаться интенсивность биосинтеза катехоламинов, что приводит к изменению нейротрансмиссии у больных с депрессией [46]. Некоторые исследователи [41] считают, что развитие депрессии в большей степени связано не с нарушенным метаболизмом серотонина, а ОС и эксайтотоксичностью - процессом, ведущим к повреждению и гибели нервных клеток.

Развитие депрессии на фоне ОС сопряжено с интенсивной генерацией АФК и снижением активности отдельных ферментативных и неферментативных компонентов АОС. В крови больных депрессией выявлен низкий уровень цинка, кофермента Q10, глутатиона, аскорбиновой кислоты, витамина Е, альбумина, триптофана, тирозина, &ohgr;3-ПНЖК [29]. Все отмеченные изменения вносят вклад в снижение общей антиоксидантной активности и коррелируют с тяжестью депрессии [9, 37-39].

Нарушение сбалансированности компонентов антиоксидантной активности приводит к изменению и отдельных метаболических процессов, и функционального состояния клеток [25, 48]. Так, коэнзим Q10 является не только антиоксидантом, но и проявляет противовоспалительное действие, влияя на синтез цитокинов. Снижение уровня коэнзима Q10 может быть ассоциировано с нейрокогнитивными расстройствами, наблюдаемыми при депрессии. Специфические антиоксиданты (коэнзим Q10, липоевая кислота, глутатионпероксидаза) защищают митохондрии и ДНК от окислительного повреждения [25, 29, 32]. При депрессии в результате снижения их уровня наблюдается нарушение митохондриальной функции. Это приводит к дефициту АТФ, необходимому для функционирования синапсов и нейронов. Речь идет о своего рода «клеточной энергетической депрессии», которая сопровождается активацией апоптоза за счет интенсивного поступления цитохрома-с из митохондрий [59].

Упоминавшееся выше снижение содержания &ohgr;3-ПНЖК при депрессии связано со снижением концентрации цинка, который является важным кофактором фермента, участвующего в их синтезе [29, 38]. Напомним, что цинк ингибирует секрецию кортизола [12]. Синаптический цинк функционирует как натуральный аллостерический модулятор 5-HT1A рецепторов и может оказывать влияние на активность гиппокампа и метаболизм серотонина [6]. В свете этих данных представляют интерес наблюдения, свидетельствующие о том, что прием &ohgr;3-ПНЖК значительно снижает проявления депрессии у пациентов с большой депрессией, а также у женщин пожилого возраста с депрессивными расстройствами [30, 57].

Таким образом, для депрессии характерны интенсивная генерация АФК и сниженный уровень АОС, что приводит к окислению биомолекул клеток. Усиливается интенсивность перекисного окисления липидов, о чем свидетельствует повышение в сыворотке крови больных депрессией продуктов окисления липидов, что также коррелирует со степенью ее тяжести.

Считают [19, 58], что одним из механизмов, с которыми может быть связано развитие депрессии, являются нейродегенерация и снижение нейрогенеза, в частности, в гиппокампе. По мнению М. Maes [40], клеточно-опосредованная иммунная активация и процесс воспаления приводят к нейродегенерации при депрессии. В связи с этим рассматривается роль повышения уровня кортикостероидов при депрессии, сопровождающегося увеличением продукции провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-1β и ИЛ-6 [36] (соответственно, проявление нейродегенерации и снижение нейрогенеза в гиппокампе объясняют гиперсекрецией глюкокортикоидов [58]), но при этом принимается во внимание, что провоспалительные цитокины ИЛ-1β, ФНО-α и в меньшей степени ИЛ-6, а также процесс ОС могут непосредственно вызывать нейродегенерацию и снижение нейрогенеза [40].

Однако депрессия характеризуется структурными изменениями не только в гиппокампе, но и в префронтальной коре, миндалине, передней части поясной извилины и базальных ганглиях [14]. Что касается гиппокампа, то речь идет об уменьшении его объема, что может быть вызвано гибелью его нейронов, структурной патологией нейронов и глиальных клеток [13, 63] и снижением нейрогенеза, обусловленных низким уровнем нейротрофинов, в частности нейротрофического фактора мозга [5, 60, 65].

Таким образом, по современным данным, в основе прогрессивных структурных изменений ряда областей головного мозга при депрессии, предположительно, лежат процессы, связанные с воспалением, нейродегенерацией и ОС [4, 28, 32, 46, 61].

При рассмотрении перечисленных выше процессов нельзя не принимать во внимание и отмечающиеся при депрессии гормональные нарушения, в частности изменения функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. В развитии таких нарушений ключевую роль могут играть свободнорадикальные процессы [1]. Нарушение структуры клеточных мембран и изменение функциональной активности рецепторного аппарата за счет свободнорадикальных продуктов в первую очередь связано с окислительной деструкцией белков и липидов. Повышенный уровень кортизола в плазме крови больных с депрессией может быть обусловлен либо окислительной деструкцией белков рецепторного аппарата клеток, либо нарушением превращения его в неактивный кортизон за счет снижения активности цитохромом Р450, 11-b-гидро­ксилазы при состояниях ОС [50]. Не исключено, что у больных депрессией окислительной деструкции подвергаются нуклеиновые кислоты, кодирующие рецепторные белки. Было установлено, что введение крысам антидепрессантов приводит к повышению содержания м-РНК белков рецепторного аппарата кортикостероидов и увеличению их рецепторносвязывающей способности [11]. Сказанное привело к выводу, что изменение гормонального статуса при депрессии тесно связано с ОС и процессами нейровоспаления [28, 62].

Однако в настоящее время остается нерешенным вопрос - что является пусковым механизмом депрессии. Нельзя исключить, что таким механизмом может выступать ОС как компонент общей стрессорной реакции организма. На его фоне развивается воспалительная и иммунная дисрегуляция, что может влиять на метаболизм нейротрансмиттеров, нейроэндокринную функцию, синаптическую пластичность и изменение цикличности (функции нейронов).

Если воспалительные процессы в нервной системе рассматривать как один из механизмов развития депрессии, можно было бы ожидать, что лечение антидепрессантами должно оказывать и противовоспалительный эффект. Такой эффект был отмечен при исследовании стимулятора обратного захвата серотонина - тианептина, ингибитора обратного захвата норадреналина и дофамина - бупропиона, а также обратимого ингибитора МАО-А - моклобемида [33, 44]. При использовании экспериментальных моделей депрессии на животных было установлено, что антидепрессанты увеличивают уровень антиоксидантов, стабилизируют окислительное и вызванное стрессом повреждение клеток [44] и подавляют выработку ИЛ-1β, ФНО-α [16, 28]; они уменьшают также воспалительные изменения, вызванные действием цитокинов и редуцируют индуцированные цитокинами симптомы депрессии [69]. Трициклические антидепрессанты и

СИОЗС подавляют продукцию ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α [28]. Антидепрессанты также уменьшают активацию микроглии и метаболизм окиси азота в мозге [27, 33]. Кроме того, в ряде работ было отмечено, что при депрессии противовоспалительное действие, помимо антидепрессантов, оказывают также литий [53], вальпроаты [70], &ohgr;3-ПНЖК [33], атипичные антипсихотические средства [8, 23], электросудорожная терапия [20], физические упражнения [55]. Важно, что разработка новых антидепрессантов будет осуществляться с учетом выраженности их противовоспалительного действия [47].

К сказанному выше можно добавить, что антагонисты цитокинов могут вызывать побочные эффекты и блокировать только один цитокин [34]. Была установлена [52] эффективность в отношении симптомов депрессии ингибитора ЦОГ-2 - целекоксиба, но при этом отмечалось [41] развитие побочных эффектов, в частности со стороны сердечно-сосудистой системы. Нестероидные противовоспалительные препараты вызывают преимущественно желудочно-кишечные побочные эффекты, увеличивая проницаемость кишечника, что может приводить к периферическому воспалению из-за бактериальной транслокации [10]. В связи с этим применение &ohgr;3-ПНЖК может быть одним из наиболее перспективных вариантов лечения, который является безопасным и хорошо переносимым, тем более что в соответствии с эпидемиологическими исследованиями при депрессии были обнаружены низкие уровни &ohgr;3-ПНЖК в периферических тканях, крови [31] и в ткани головного мозга [49]. Однако клинические исследования эффективности &ohgr;3-ПНЖК при депрессии дали противоречивые результаты. Их применение рекомендовано пока женщинам в период беременности [15, 17, 64], детям, подросткам [54] и лицам пожилого возраста с сопутствующей соматической патологией и непереносимостью традиционной фармакотерапии.

Подводя итог изложенным в настоящем обзоре данным, можно утверждать, что воспалительная теория открывает новые перспективы для дальнейшего изучения патогенеза депрессии. С ее разработкой может быть связано создание новых подходов к лечению депрессивных состояний. Она может стать также важным звеном, связывающим психиатрию и соматическую медицину.

[1] В этом случае иногда с необходимыми оговорками используется термин «нейровоспаление» [28, 33, 44].

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail