Алфимова М.В.

Научный центр психического здоровья РАМН

Голимбет В.Е.

Научный центр психического здоровья РАМН, Москва

Коровайцева Г.И.

Научный центр психического здоровья РАМН, Москва

Аксенова Е.В.

Центр семейной медицины "Здравица", Новосибирск

Лежейко Т.В.

Научный центр психического здоровья РАМН, Москва

Абрамова Л.И.

Научный центр психического здоровья РАМН, Москва

Колесина Н.Ю.

Научный центр психического здоровья РАМН, Москва

Ануа И.М.

Городская клиническая психиатрическая больница №1 им. Н.А. Алексеева, Москва

Савельева Т.М.

Городская клиническая психиатрическая больница №1 им. Н.А. Алексеева, Москва

Ассоциация генов СОМТ и DRD2 со способностью больных шизофренией к пониманию психического состояния других людей

Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2013;113(8): 50-56

Просмотров : 24

Загрузок :

Как цитировать

Алфимова М. В., Голимбет В. Е., Коровайцева Г. И., Аксенова Е. В., Лежейко Т. В., Абрамова Л. И., Колесина Н. Ю., Ануа И. М., Савельева Т. М. Ассоциация генов СОМТ и DRD2 со способностью больных шизофренией к пониманию психического состояния других людей. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2013;113(8):50-56.

Авторы:

Алфимова М.В.

Научный центр психического здоровья РАМН

Все авторы (9)

Социальные когниции представляют собой совокупность психических процессов, связанных с обработкой информации о социально значимых стимулах. Их нарушения входят в перечень основных компонентов когнитивного дефицита при шизофрении и рассматриваются как потенциальная мишень медикаментозного воздействия, нацеленного на улучшение прогноза болезни и качества жизни пациентов [33]. Поэтому выяснение биологической природы социальных когниций представляет существенный интерес.

Одним из компонентов социальных когниций является способность понимать психическое состояние - намерения, чувства - других людей, получившая название «построение моделей психического» (theory of mind, TOM) [3, 21].

Исследованию ТОМ при шизофрении посвящено значительное количество работ, свидетельствующих, что больные шизофренией характеризуются его выраженным нарушением. Это нарушение обнаруживается как при первом эпизоде, так и у хронических больных, а также в определенной степени у родственников пациентов, что позволяет рассматривать его как устойчивую черту, связанную с этиологией и патогенезом заболевания [9, 10, 40].

Нейронная сеть, обеспечивающая ТОМ, относительно хорошо изучена. Показано, что ее основными компонентами являются регионы медиальной префронтальной коры и задневисочные зоны, включая височно-теменную область [29]. Предполагают, что у больных шизофренией нарушения ТОМ связаны с нейроанатомической и функциональной недостаточностью этих отделов мозга [16, 24, 41]. Вместе с тем не известно, какие нейротрансмиттерные системы вносят наибольший вклад в обеспечение ТОМ и отвечают за снижение данной способности у больных. Одним из кандидатов на эту роль является дофаминовая мезокортикальная система, регулирующая состояние префронтальной коры. Такая регуляция в существенной степени зависит от активности фермента катехол-О-метилтрансферазы (COMT), участвующей в катаболизме дофамина в межклеточном пространстве, в связи с недостатком в префронтальной коре переносчика дофамина.

В свою очередь активность COMT находится под влиянием ряда факторов, включая генетический полиморфизм фермента.

Ген, кодирующий СОМТ, расположен на хромосомном участке 22q11.1-q11.2. Однонуклеотидная замена G472A в экзоне 4 гена, результатом которой является замещение аминокислоты валин на метионин (полиморфизм Va158Met, rs4680), ведет к вариациям активности фермента за счет изменения его термостабильности. Аллель Met связан с низкой активностью, что предположительно сопровождается повышением уровня дофамина в префронтальной коре, а аллель Val - с высокой [43]. Исследования свидетельствуют, что аллель Met обеспечивает преимущество при решении нейрокогнитивных задач, вовлекающих лобную кору, включая задачи на рабочую память и устойчивость внимания, и связан с более высоким IQ [7, 43, 48]. В то же время имеются данные о преимуществе носителей аллеля Val в решении имеющих эмоциональный компонент задач [48] и его ассоциации с эмоцио­нальным дефицитом и нарушением эмпатии при шизофрении [35, 44, 46]. Связь маркера Va158Met с ТОМ пока мало изучена, и полученные результаты противоречивы. Ассоциация аллеля Met c нарушением ТОМ выявлена у больных с синдромом ДиДжорджи, но не обнаружена у здоровых детей и больных шизофренией [8, 25, 44].

Остается открытым вопрос, являются ли нарушения ТОМ самостоятельным проявлением болезни или производным от когнитивных или негативных симптомов [9, 15, 37]. В частности, принципиальную роль в возникновении нарушений социальных когниций может играть мотивационный дефицит, проявляющийся социальной ангедонией (неспособность переживать удовольствие от общения), и составляющий важную часть негативной симп­томатики. Можно предположить, что на ТОМ, по крайней мере при шизофрении, оказывает влияние и мезолимбическая дофаминовая система, призванная обеспечивать вознаграждающий эффект социальных взаимодействий [49]. Мезолимбическая система образована проекциями дофаминовых нейронов вентральной покрышки в ряд структур лимбической системы, среди которых в качестве основного компонента, опосредующего оценку мотивационной и эмоциональной значимости стимулов, рассматривают прилежащее ядро, находящееся в вентральном стриатуме. Важным фактором функционирования мезолимбической системы являются дофаминовые рецепторы типа 2 (DRD2), которые преимущественно экспрессируются в стриатуме. Для шизофрении характерна гиперфункция этих рецепторов, включая увеличение плотности, что связывают с возникновением позитивных симптомов болезни [26]. Однако исследования на трансгенных животных с повышенной экспрессией DRD2 в стриатуме показали, что их поведение характеризуется снижением мотивации и редукцией социальных взаимодействий, следовательно, рецепторы DRD2 могут быть важным фактором развития социальной ангедонии [34, 47].

У человека ген, кодирующий DRD2, расположен на участке 11q22.3-23.1 и содержит ряд полиморфных маркеров. Один из них, TAQ1 A (rs1800497), находящийся в 3'-некодирующей области гена, имеет функциональные последствия в виде различной экспрессии рецептора. Минорный аллель (Т, или А1) характеризуется меньшей экспрессией по сравнению с аллелем (С, или А2) и ведет к снижению плотности рецепторов в стриатуме [42]. Данный полиморфизм изучался, в основном, в связи с аддиктивными расстройствами [12, 31]. Его роль в развитии и проявлениях шизофрении менее исследована. Однако показано, что в российской популяции данный маркер входит в состав гаплотипа, влияющего на риск развития шизофрении [30]. Нами не обнаружено сведений об изучении вклада данного полиморфизма в вариативность социальных когниций в норме или при шизофрении.

Цель настоящего исследования - выяснение роли дофаминовой трансмиссии в вариативности нарушений ТОМ при шизофрении на основе поиска ассоциаций генов DRD2 и COMT с ТОМ у больных шизофренией и здоровых. В задачи исследования входила также оценка влияния нейрокогнитивных и негативных симптомов шизофрении на связь между генами дофаминовой трансмиссии и ТОМ.

Материал и методы

Выборку составили 209 больных, 159 женщин и 50 мужчин, средний возраст которых был 30,6±10,6 года. Диагнозы пациентов в соответствии с рубриками отдельных форм шизофрении по МКБ-10 распределялись следующим образом: F20 - 174 человека, F21 - 8, F23 - 2, F25 - 25. Средняя длительность болезни составляла 6,4±7,1 года; средний уровень выраженности симптомов по шкале позитивных и негативных симптомов (PANSS) в период обследования - 24 балла для позитивных симптомов, 19 - негативных, 32 - общих психопатологических.

В контрольную группу были включены 172 здоровых, 99 женщин и 73 мужчины, средний возраст которых был 29,4±10,7 года.

Все обследуемые были этнически русскими жителями Москвы и Московской области. В исследовании участвовали больные, находившиеся на стационарном лечении, состояние которых допускало проведение нейропсихологического обследования.

Критериями исключения являлись неврологические и тяжелые соматические заболевания, а также образование менее 9 классов. В контрольную группу не включали лиц, имеющих отягощенную наследственность по психическим заболеваниям.

Все испытуемые были информированы о целях и процедуре исследования и дали письменное согласие на участие в нем. Проведение исследования было одобрено Этическим комитетом Научного центра психического здоровья РАМН.

Психологические исследования: испытуемые выполняли вербальные задачи на оценку ТОМ в рамках более широкого экспериментально-психологического обследования. Использовали два типа задач ТОМ: задачи с ложными представлениями второго порядка (second-order false belief task, FB2) и на оценку способности выявлять оплошность (faux pas, FP). В FB2-задачах испытуемый должен ответить, каковы мысли одного из персонажей рассказа о мыслях другого по поводу нахождения некоего предмета. FP-задачи тестируют способность осознавать, что персонаж рассказа допустил оплошность в ситуации общения, т.е. сказал что-то, что не следовало. Для правильного ответа испытуемому необходимо понять, что человек, сказавший «лишнее», не знал, что этого говорить нельзя, и что второй персонаж задет этими словами, т.е. испытуемый должен понять, каковы намерения и чувства персонажей. В данном исследовании использовали по три FB2- и FP-задачи. После прочтения каждой задачи испытуемому задавали соответствующие вопросы на проверку ТОМ. В FB2-задачах, кроме того, задавали дополнительные вопросы на проверку усвоения рассказа. Более подробно методика была описана ранее [1].

В качестве показателя нейрокогнитивного функционирования использовали количество верных операций в 1 мин при серийном отсчитывании от 200 по 2 и 5. Эта проба характеризуется высокой нагрузкой на концентрацию внимания и манипулирование информацией в рабочей памяти.

Генотипирование: выделение ДНК проводили из образцов крови или смывов из ротовой полости фенол-хлороформным методом. Методика определения генотипов с помощью маркера Taq1A DRD2 подробно описана в работе [30], маркера Val158Met COMT - в работе [2]. Генотипы по маркеру Val158Met COMT были получены для 201 больного и 153 здоровых, по маркеру Taq1A DRD2 - для 208 и 169 соответственно.

Статистический анализ: все испытуемые были разделены на лиц с сохранной и нарушенной способностью решать задачи ТОМ. К первым относили тех, кто делал не более одной ошибки в каждой серии задач. Сохранную способность кодировали как 0, нарушенную - 1. Соответственно группы были обозначены как FB2-0 и FB2-1 и как FP-0 и FР-1. Для сравнения групп по демографическим и клиническим показателям использовали критерий t и χ2. Предварительно показатели были проверены на нормальность распределения. Существенное отклонение от нормального распределения было найдено только для оценки общих психопатологических симптомов. Для приближения к нормальному распределению показатель был преобразован с помощью функции log10(x). Связь между генетическими маркерами и способностью решать каждый из видов задач изучали с помощью логистической регрессии. Значимые эффекты далее анализировали с применением критерия χ2.

Результаты

Анализ демографических и поведенческих признаков

Группы больных и здоровых не различались по возрасту. Женщин среди больных было значимо больше, чем среди здоровых (χ2=14,80, p<0,001). При этом больные женщины отличались от больных мужчин бо'льшим возрастом к периоду манифестации заболевания (t=3,51, p<0,001), бо'льшей длительностью болезни (t=2,74, p=0,007), бо'льшей выраженностью позитивных (t=4,76, p<0,001) и меньшей - общих психопатологических симп­томов (t=2,70, p=0,008).

Группы больных и контроля значимо различались по доле лиц с нарушенной способностью решать задачи ТОМ. Так, в FB2-задачах более одного неверного ответа дали 29% больных и только 17% здоровых (χ2=8,25, p=0,004). Также среди больных было больше лиц, давших более одного неверного ответа в FP-задачах: 17% против 8% в контроле (χ2=7,72, p=0,005). При этом больные мужчины выполняли FP-задачи значимо хуже, чем женщины - 33% против 12% (χ2=11,56, p=0,007). Следует отметить, что все испытуемые, в том числе и те, кто считал, что оплошности не было, продемонстрировали способность идентифицировать намерения и чувства персонажей, правильно отвечая на дополнительные вопросы в FP-задачах.

В контроле способность решать FB2-задачи была связана с нейрокогнитивным показателем: у группы FB2-1 его среднее значение было ниже, чем у FB2-0 (t=2,75, p=0,007). Это различие оставалось значимым в подгруппе здоровых женщин (t=2,54, p=0,013), но не достигало порога достоверности у здоровых мужчин, что, возможно, объясняется численностью выборок. Аналогичная связь была выявлена в группе больных мужчин (t=2,07, p=0,044), но отсутствовала у больных женщин. В целом значения нейрокогнитивного показателя у пациентов были ниже, чем в контроле (t=10,59, p=0,000).

Больные группы FB2-1 отличались от группы FB2-0 бо'льшей выраженностью общих психопатологических симптомов (t=3,80, p=0,006). Дальнейшее сравнение больных этих групп показало, что связь между ТОМ и выраженностью общих психопатологических симптомов имела место только у женщин (t=3,61, p=0,0004).

Не было обнаружено связи FP с нейрокогнитивным показателем и клиническими симптомами.

Ассоциация COMT и DRD2 с ТОМ

Распределение генотипов соответствовало равновесию Харди-Вайнберга в обеих группах для обоих маркеров. У больных по сравнению с контролем была значимо снижена частота генотипа СС гена DRD2 (табл. 1).

Для поиска ассоциаций использовали логистическую регрессию с группой, полом, возрастом и генотипом, а также эффектами взаимодействия «группа-пол», «пол-генотип», «группа-генотип», «группа-пол-генотип» в качестве независимых переменных. При этом гетеро- и гомозиготных носителей минорных аллелей объединяли: сравнивали носителей генотипа ValVal COMT и аллеля Met (ValMet+MetMet), а также генотипа CC DRD2 и аллеля Т (CT+TT). Зависимой переменной в логистической модели служила характеристика испытуемого как имеющего или не имеющего нарушения способности понимать ложные представления или оплошности. Таким образом, тестировали четыре регрессионные модели (для двух генотипов и двух типов задач ТОМ). Значимых главных эффектов за исключением эффекта группы не было обнаружено ни в одной из них. Среди эффектов взаимодействия значимым оказался эффект «группа-пол-генотип COMT» на способность решать FB2-задачи (Wald=5,57, p=0,010).

Дальнейший анализ этой ассоциации показал, что зависимость между генотипом COMT и полом, с одной стороны, и способностью решать FB2-задачи - с другой, имела место только в группе больных (Wald=5,99, p=0,014). Ассоциация генотипа с ТОМ практически достигала порога статистической значимости среди больных женщин (табл. 2).

Женщины с аллелем Met характеризовались большей частотой нарушения способности решать FB2-задачи (OR=2,52, 95%, CI 0,96-6,58, p=0,059). У больных мужчин имела место противоположная тенденция (OR=0,30, 95%, CI 0,07-1,20, р=0,089).

Ассоциация COMT и DRD2 с нейрокогнитивным признаком и симптомами

Анализ влияния генотипов на нейрокогнитивный признак проводили с помощью ANCOVA с учетом группы, пола, возраста, генотипа и эффектов взаимодействия категориальных признаков в качестве независимых переменных. Не было выявлено значимых эффектов, связанных с генотипом. Аналогичный анализ влияния генотипов на выраженность различных групп симптомов проводили с помощью ANOVA. Он выявил значимые ассоциации между геном DRD2 и позитивными симптомами. Имели место эффекты генотипа как главный (F=4,22, p=0,041), так и его взаимодействия с полом (F=5,96, p=0,016). Post-hoc анализ показал, что мужчины-носители аллеля Т отличались от прочих групп наименьшей выраженностью позитивных симптомов (сравнение средних с поправкой Бонферрони, р от 0,065 до 0,000). Кроме того, был обнаружен главный эффект генотипа по маркеру Val158Met COMT на негативные симптомы (F=6,31, p=0,013) с повышением их выраженности у носителей аллеля Met. Связи генотипов с общими психопатологическими симптомами выявлено не было.

Влияние нейрокогниций и симптомов на ассоциацию между COMT и ТОМ

Учитывая описанные выше данные о связи способности решать FB2-задачи с нейрокогнитивным признаком у больных мужчин и общими психопатологическими симптомами у больных женщин, провели оценку влияния этих показателей на выявленные ассоциации между геном COMT и FB2. В группе больных женщин с помощью логистической регрессии проанализировали изменение значимости влияния генотипа на FB2 при добавлении в модель оценки общих психопатологических симптомов. Оказалось, что при учете симптомов эффект генотипа на FB2 исчезал (снижение с p=0,059 до p=0,132). В группе больных мужчин оценивали влияние генотипа на FB2 и его изменение при введении в модель нейрокогнитивного показателя. При его учете значимость эффекта генотипа повышалась (с p=0,089 до p=0,066).

Обсуждение

С целью выяснения роли дофаминовой трансмиссии в нарушениях ТОМ при шизофрении мы провели поиск ассоциаций между данным компонентом социальных когниций и генами, кодирующими рецептор DRD2 и фермент COMT, у больных и здоровых. Рецепторы DRD2 можно рассматривать как важный фактор функционирования мезолимбической системы, а COMT - мезокортикальной дофаминовой. Основным результатом работы является выявление ассоциации между геном COMT и успешностью решения FB2-задач при шизофрении. При этом характер ассоциации оказался связан с половым диморфизмом. У больных женщин нарушения были обнаружены при наличии генотипа, кодирующего низкоактивную форму фермента и ведущего к повышению уровней дофамина в лобной коре (носительство аллеля Met).

У страдающих шизофренией мужчин, напротив, тенденция к более выраженным нарушениям ТОМ была связана с генотипом, ведущим к высокой активности фермента и к низким уровням дофамина. Известно, что пол является важным фактором, модулирующим эффекты COMT и его генетического полиморфизма на мозговые функции [22, 48]. Так, мужчины характеризуются более высокой активностью фермента по сравнению с женщинами. У нокаутных по гену COMT самцов и самок мышей отмечен ряд поведенческих и нейрохимических различий. Характер ассоциаций генетических маркеров в локусе COMT с психиатрическими фенотипами, в том числе шизофренией [45], также обнаруживает половую специфичность. Описанные половые различия объясняют угнетающим эффектом эстрогенов на COMT [22, 48]. На этом основании можно предположить, что у женщин с аллелем Met, страдающих шизофренией, имеет место выраженное снижение активности фермента, что ведет к повышению уровня дофамина в лобной коре выше оптимального. У пациентов-мужчин с генотипом ValVal, напротив, может иметь место тенденция к недостатку префронтального уровня дофамина. В обоих случаях ТОМ может страдать. Такое предположение согласуется с мнением, что и гипер-, и гиподофаминергия, обусловленные генетическим полиморфизмом СОМТ, являются фактором риска развития симп­томов шизофрении [14]. A. Bassett и соавт. [8] выявили ассоциацию между носительством аллеля Met и дефицитом ТОМ у больных с синдромом ДиДжорджи. Данный синдром вызывается отсутствием участка хромосомы 22, содержащего ген СОМТ. Генотип каждого больного содержит только одну копию гена СОМТ, что ведет к недостаточной ферментативной активности, усугубляющейся носительством аллеля Met. Таким образом, выявленную в работе [8] ассоциацию также можно объяснить префронтальной гипердофаминергией. Однако связь между недостаточной активностью фермента и нарушением ТОМ у женщин может быть и следствием вовлеченности СОМТ в детоксикацию катехол-эстрогенов. В этом случае снижение ТОМ может быть результатом токсических эффектов данных соединений [48].

Какими психологическими механизмами опосредована связь между СОМТ и ТОМ при шизофрении? Мы выявили у больных женщин влияние на ТОМ общих психопатологических симптомов. В определенной степени это согласуется с результатами метаанализа, в котором показано, что решение задач с ложными представлениями второго порядка при шизофрении в существенной степени зависит от выраженности симптомов или остроты состояния [9]. В нашей работе учет выраженности общих психопатологических симптомов привел к исчезновению ассоциации между генотипом по СОМТ и ТОМ, но сами эти симптомы не были ассоциированы с генетическим маркером. Такие результаты могут указывать на связь между общими психопатологическими симптомами с неким латентным фактором, опосредующим влияние СОМТ на понимание FB2. По нашему мнению, в рассматриваемом случае таким латентным фактором является повышенная уязвимость носителей аллеля Met к стрессу, об­условленному остротой состояния больных. Связь аллеля Met с повышенной реакцией на стресс и более сильным негативным влиянием стресса на когниции, особенно у женщин, показана рядом авторов [5, 11, 18, 23, 50]. Такая связь может объясняться, в частности, повышением внеклеточных уровней катехоламинов в медиальной префронтальной коре при остром стрессе [19] и отрицательным влиянием вызванной стрессом префронтальной гипердофаминергии на когнитивные функции, которое, в частности, заключается в переходе к более простым, автоматизированным реакциям [6].

У больных мужчин, а также в контроле нами обнаружена корреляция ТОМ с нейрокогнитивным признаком, отражающим состояние рабочей памяти и внимания, что согласуется с данными других авторов [15, 28]. Однако, согласно нашим результатам, нарушения нейрокогниций не являются механизмом, опосредующим ассоциацию между полиморфизмом СОМТ и ТОМ, а представляют собой самостоятельный фактор, затрудняющий решение задач ТОМ и, возможно, маскирующий эту ассоциацию у мужчин, больных шизофренией. Что касается больных женщин, то можно предположить, что у них влияние общих психопатологических симптомов на ТОМ оказывается настолько сильным, что нивелирует его связь с нейрокогнициями.

Нами выявлена ассоциация между аллелем Met гена СОМТ и более значительной выраженностью негативных симптомов. Ранее было показано, что с усилением негативных симптомов при шизофрении, а также повышением выраженности негативной шизотипии у здоровых и социальной ангедонии у родственников больных коррелирует аллель Val [17, 39, 46], хотя имеется и ряд отрицательных результатов [32, 45]. Таким образом, наши данные противоречат как опубликованным ранее работам, так и общим представлениям о роли префронтальной гиподофаминергии в развитии негативных симптомов. Поэтому полученные результаты требуют подтверждения и объяснения в последующих исследованиях. Кроме того, в нашей работе негативные симптомы не показали связи с ТОМ. Ассоциация симптомов и ТОМ с геном СОМТ в отсутствие корреляции этих поведенческих доменов между собой может указывать на вовлечение разных нейронных систем в формирование нарушений социальных когниций и негативных симптомов при шизофрении, хотя обе сети могут включать в качестве одного из узлов префронтальную кору. Следует отметить, что данные о корреляциях ТОМ с негативными симптомами весьма противоречивы. Ряд авторов указывают на существование такой связи [13, 15, 20]. При этом модели путей свидетельствуют, что негативные симптомы являются посредником между различными составляющими социальных когниций и функциональным исходом, а не каузальным фактором для нарушений нейро- и социальных когниций [15, 20]. В других работах показано, что негативные симптомы либо не связаны с ТОМ, либо имеет место диссоциация в виде отсутствия их корреляций с решением FB2-задач и наличием корреляций со способностью понимать намерения и чувства персонажей [4, 27, 28, 37].

Различия в результатах для FB2- и FP-задач, продемонстрированные в нашем исследовании, представляются закономерными, поскольку многочисленные данные указывают на разные нейробиологические и психологические механизмы, лежащие в основе понимания чужих чувств/намерений/восприятий и мыслей [4, 36, 38]. Так, S. Shamay-Tsoory и соавт. [38] отмечают, что FB2-задачи требуют когнитивного понимания разницы между знаниями персонажей рассказа, а FP-задачи требуют эмпатической оценки состояния персонажа. Эти различия между когнитивным и аффективным компонентами ТОМ наряду с половыми, возможно, объясняют противоречивость результатов исследования ассоциаций СОМТ со способностью к построению моделей психического и должны быть приняты во внимание в последующих работах.

Мы не обнаружили ассоциаций гена DRD2 с ТОМ. Кроме того, он оказался ассоциирован не с негативными, а с позитивными симптомами. Это противоречит гипотезе о влиянии при шизофрении мезолимбической дофаминовой системы на способность к построению моделей психического, опосредствованном снижением мотивации и редукцией социальных взаимодействий.

В целом результаты указывают на ухудшение решения задач ТОМ на ложные представления второго порядка у женщин, страдающих шизофренией и являющихся носителями аллеля Met гена СОМТ. В совокупности полученные данные позволяют предположить, что выявленная ассоциация опосредована, по крайней мере отчасти, повышенной реакцией обладательниц аллеля Met на стресс, вызванный остротой состояния, и ее последствиями для когнитивного функционирования.

Работа выполнена при поддержке грантом 12-06-00040-a Российского фонда фундаментальных исследований.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail